糖皮质激素的药理学基础优质课件

1、糖皮质激素的药理学基础糖皮质激素的药理学基础糖皮质激素在呼吸系统治疗中的应用经验已超过50年21958年地塞米松11967年二丙酸倍氯米松(BDP)1974年布地奈德（BUD）1976曲安奈德（TAA） 1984年氟尼缩松（FNS） 1993年丙酸氟替卡松2(FP) 2005年糠酸莫米松 2012年环索奈德32012年糠酸氟替卡松3Bunim JJ, et al. Studies on Dexamethasone. A new synthetic steroid, in rheumatoid arthritis-a preliminary report周新.长期吸入丙酸氟替卡松对支气管哮喘患者

2、肾上腺皮质功能的影响中国呼吸与危重监护杂志.2013;2(1);25-26.国家食品药品监督管理总局. 糖皮质激素在呼吸系统治疗中的应用经验已超过50年21958年安全性/耐受性/最小化未来风险疗效/当前控制局部抗炎作用全身不良反应 受体亲和性生物利用度 分布容积 半衰期 药理学特性全身反应小：口服生物利用度低系统清除率高/半衰期短组织分布容积小理想的 ICS应该达到疗效和安全性的最佳平衡 药理学特性效力强： 受体亲和力高 透过粘液层快延长肺部反应时间： 肺沉积率高 滞留时间长 H.Derendorf,et al, Eur Respir J.2006;281042-1050.安全性/耐受性/疗

3、效/局部抗炎作用全身不良反应 受体亲和性 FOHOC = OSCH2FOCOC2H5CH3F丙酸氟替卡松(FP)布地奈德(BUD)糠酸莫米他松(MF)CLOHOC = OclOCH3COCLOHOC = OCH2OCOC2H5OCOC2H5CH3H二丙酸倍氯米松(BDP)OHOC = OCH2OCOC2H5OCOC2H5CH3几种吸入性糖皮质激素的化学结构C21位游离羟基OHOC = OCH2OHOOHCHC3H7FOHOC = OSCH2FOCOC2H5CH3F丙酸氟替卡吸入与周身糖皮质激素的相关参数比较*以地塞米松的强度为1药物水溶性(mg/ml)脂溶性log P糖皮质激素受体亲和力皮肤变

4、白作用起效时间分布容积清除率周身用氢化可的松强的松龙地塞米松290200100111*0.130.11-局部用BDP17-BMP21-BMP布地奈德氟替卡松莫米松0.110/140.144.00.413.50.0099.41818600400/98012001200三天内/3小时12小时7小时20424/183318332150120/80-8465-6953.5吸入与周身糖皮质激素的相关参数比较*以地塞米松的强度为1药物布地奈德Pedersen S et al.Allergy 1997;52:1-34;Teng XW et al.Int J Pharm 2003;259:1

5、29-141.两种雾化ICS的化学结构比较二丙酸倍氯米松16 和17位加入亲脂基团1 16位与17位的双羟基转化为缩醛、缩酮结构后，则其抗炎作用加强，局部作用加强，脂溶性加强。22R构型的活性约为其差向异构体22S构型的2倍。21位加入羟基基团 独特的酯化作用和亲水性CLOHOC = OCH2OCOC2H5OCOC2H5CH3OHOC = OCH2OCOC2H5OCOC2H5CH3HOHOC = OCH2OHOOHCHC3H716 和17位加入亲脂基团2-17位丙酸，21位也是丙酸，一定要脱21位丙酸，如果脱17位，就不能起到局部作用。- 9位加CL，加入卤素可能导致药物在全身分布如脂肪组织中

6、增加甚至透过血脑屏障。BUDBDP地塞米松布地奈德Pedersen S et al.Allergy 1布地奈德的药理学特征显示了其具有适度的水溶性和脂溶性,可在气道中快速溶解于粘液1. Edsbcker S. Basic Clin Pharmacol Toxicol. 2006;98(6):523-36.2. Miller-Larsson et al, Clin Ther. 2003; 25 Suppl C:C28-41.3. H.Derendorf,et al, Eur Respir J.2006;281042-1050.水溶性1(ug/ml)脂溶性 2(log P) 溶解时间1相对受体亲和

7、力3二丙酸倍氯米松0.134.405hr53布地奈德163.246min935 丙酸氟替卡松 0.144.208hr1800布地奈德的药理学特征显示了其具有适度的水溶性和脂溶性,可在皮肤变白实验皮肤变白实验常用吸入糖皮质激素药理学特征1,2药物清除率(L/h）1表观分布容积（ L）1半衰期（h）1相对受体亲和力1口服生物利用度（%）1蛋白结合率（%）1局部相对变白效能2BDP230200.15315870.6BMP1204242.7134526NANABUD841832.893511881FP6931814.4180019011.H. Derendorf et al. Eur Respir J

8、 2006; 28: 104210502.Pedersen S, et al.A comparison of the efficacy and safety of inhaled corticosteroids in asthma. Allergy, 1997, 52 (Suppl 39): 1-34.BDP：二丙酸倍氯米松；BMP：17-丙酸倍氯米松（二丙酸倍氯米松活性代谢产物）；BUD：布地奈德；FP：氟替卡松常用吸入糖皮质激素药理学特征1,2药物清除率(L/h）1表观二丙酸倍氯米松及其活性代谢产物二丙酸倍氯米松及其活性代谢产物二丙酸倍氯米松的活化与个体差异二丙酸倍氯米松的活化与个体差异I

9、CS对气道血流量的影响Mendes ES, et al. Comparative bronchial vasoconstrictive efficacy of inhaled glucocorticosteroids.Eur Respir J. 2003;21(6):989-93.* P18hT1/2=2.8h气道012204060801000保留酯化反应抑制酯化反应2布地奈德酯化的意义细胞滞留时间延长与 Rat1细胞孵育6h+清洗5次: BUD残留80-90%; FP残留10-20%继续无药培养18小时: BUD浓度是FP 50倍 气道选择性提高: 在血液及骨骼肌中无明显酯化反应产生Am J

10、 Respir Cell Mol Biol 1998; 19:477-484. 布地奈德酯化的意义细胞滞留时间延长Am J Respir C 水 溶 性 清除率 表观分布 血浆 生物利用度药物 (mg/ml) (L/h) 容积(L) 半衰期*(h) 口服 吸入BDP/BMP 0.1NN0.1/6.530 BUD14841832.81128氟替卡松 0.046981814.4116药动学参数的比较*静注后 (Derendorf H et al. 1998) 水 溶 性 清除率 BUD020406080 10020040080016002000FP BDP吸入激素的剂量 (ug)Lipworth

11、B et al, Am J Respir Crit Care Med 1998;19:625-4622 个剂量依赖实验分析结果肾上腺皮质功能的抑制百分比 不同吸入激素血浆皮质醇抑制程度的荟萃分析 BUD020406080 100200400800160布地奈德治疗COPD患者未增加发生肺炎不良事件的风险（Lancet）AE = adverse eventSin DD et al. Lancet 2009; 374:712719. 3.002481012随访时间 (月)发生肺炎AE患者比例 (KaplanMeier 曲线)1.02.02.5对照布地奈德布地奈德186019452

12、0313105329335433801有风险人数对照17241810190324872617287732416布地奈德治疗COPD患者未增加发生肺炎不良事件的风险（Lan肺炎AEs：沙美特罗/氟替卡松 50/250g bid较沙美特罗增加肺炎发生率 (FDA 分析)0481216202428323640444852788750739712683696641668601655591629574614561598541583525561511549497527483238234SAL/FLUSalm至事件时间 (周)沙美特罗/氟替卡松50/250 g沙美特罗50 g 有风险人数发生首次肺炎事件概率

13、 (%)1098765432107918.1% vs 4.3%SNDA for ADVAIR 250/50 October 2007: /drugsatfda_docs/summary_review/2008/021077se2-029_SUMR.pdf 肺炎AEs：沙美特罗/氟替卡松 50/250g bid较沙动物研究显示，氟替卡松减少细胞因子表达及减弱肺对肺炎克雷伯菌的清除1.Patterson CM et al. Respir Res. 2012 May 31;13:40.2.李桂华.克雷伯杆菌肺炎的诊断.中外健康文摘.2011;8(23):119-120黑线代表对应组的均值*和赋形剂组

14、相比，P0.05肺泡巨噬细胞细胞因子表达全肺匀浆细胞因子水平肺炎克雷伯杆菌为革兰阴性杆菌，常寄殖于人体上呼吸道和肠道，是重要的条件致病菌和院内感染常见的病原体之一。本病多发生在有慢性酒精中毒、营养不良、衰弱的老年人2。动物研究显示，氟替卡松减少细胞因子表达及减弱肺对肺炎克雷伯非结核分枝杆菌是条件致病菌的一种非结核分枝杆菌( non-tuberculous mycobacterum，NTM) 是指结核分枝杆菌复合群和麻风分枝杆菌以外的其他分枝杆菌，目前已知的有150 余种，为条件致病菌，其中某些菌是引起肺部、局部淋巴结和皮肤感染的重要病原菌。李定越.非结核分枝杆菌耐药情况分析.四川医学.2012

15、.33(10):1835-1837非结核分枝杆菌是条件致病菌的一种非结核分枝杆菌( non-t29哮喘患者，使用布地奈德和氟替卡松引起NTM发生率低于倍氯米松校正后的比值比*校正因素有合并症、酗酒史、NTM诊断前口服激素和其它免疫制剂使用、婚姻状况和居住状况Andrejak C et al. Thorax 2013;68:256-262.布地奈德引起非结核分支杆菌（NTM）发生率较倍氯米松更低一项来自丹麦医疗保健系统的数据调查，共纳入在1997年至2008年间的确诊为非结核分支杆菌（NTM）332例成人患者，评估慢性呼吸道疾病和吸入型糖皮质激素（ICS）的应用对NTM患病风险的影响。P2829

16、哮喘患者，使用布地奈德和氟替卡松引起NTM发生率低于倍氯布地奈德在骨代谢方面是安全的Tattersfield et al. 2001布地奈德BDP(二丙酸倍氯米松)非激素治疗时间（月）中位骨密度改变(%)0 6 12 2420-2布地奈德在骨代谢方面是安全的Tattersfield et 长期应用布地奈德吸入治疗对身高的影响 可达到正常成年平均身高1,3 非进展性，不累积3 影响主要集中在治疗初始期（第一年），后期生长快速赶上2,41.Silverstein MD, et al. J Allergy Clin Immunol. 1997;99(4):466-74.2.Agertoft L,et

17、 al.N Engl J Med. 2000 Oct 12;343(15):1064-9.3.Kelly HW, et al. N Engl J Med. 2012;367(10):904-12. 4.Turpeinen M, et al. Arch Dis Child. 2008;93(8):654-9. 1.2cm一项双盲、安慰剂对照CAMP研究，纳入1041例在5-13岁的轻中度哮喘儿童，随机分成三组布地奈德组（200g bid 吸入），奈多罗米组（8mg bid 吸入）和安慰剂组，疗程为4-6年。观察药物对儿童身高的影响3。P26长期应用布地奈德吸入治疗对身高的影响1.Silverst

18、ei二丙酸倍氯米松平均每年降低身高1.54cmSharek PJ1, Bergman DA. Cochrane Database Syst Rev. 2000;(2):CD001282.一项纳入3项RCT研究的meta分析，结果显示，吸入二丙酸倍氯米松200mcg，每日两次，用于治疗轻中度哮喘患儿，平均每年降低身高1.54cm(95% CI -1.15, -1.94)。二丙酸倍氯米松平均每年降低身高1.54cmSharek PJ布地奈德雾化液二丙酸倍氯米松雾化液不同糖皮质激素雾化液有效雾粒输出比例对比（不同雾化装置中）Vaghi A, Berg E, et al. In vitro compa

19、rison of nebulised budesonide (Pulmicort Respules) and beclomethasone dipropionate (Clenil per Aerosol). Pulm Pharmacol Ther. 2005;18(2):151-3. 平均高出2-3倍一项体外研究，比较雾化吸入布地奈德混悬液（0.5mg/ml）与二丙酸倍氯米松混悬液（0.4mg/ml）在三种不同的喷射雾装置中的有效雾粒输出情况。Cirrus装置（输出较小的雾粒2-3m）；Pair LC Plus装置（输出中等大小的雾粒4-5m）；Omron（输出大颗粒雾粒6-8m），两种混悬

20、液雾化吸入量均为2ml，维持5min。观察不同雾化吸入液在不同装置中的雾粒输出情况。OmronOmron布地奈德雾化液二丙酸倍氯米松雾化液不同糖皮质激素雾化液Vag药物颗粒电镜扫描图二丙酸倍氯米松布地奈德Vaghi A, Berg E, et al. In vitro comparison of nebulised budesonide (Pulmicort Respules) and beclomethasone dipropionate (Clenil per Aerosol). Pulm Pharmacol Ther. 2005;18(2):151-3. 药物颗粒电镜扫描图二丙酸倍氯米松布地奈德Vaghi A, B说明书：雾化吸入的局部不良反应1.普米克令舒说明书2.申昆玲 等.糖皮质激素雾化吸入疗法在儿科应用的专家共识（2014年修订版2.宝丽亚说明书雾化吸入布地奈德混悬液不良反应很少，个别患儿可出现口腔霉菌感染（患者报告的念珠菌病发生率约3-4%），通过吸药后漱口或暂时停药1-2天和局部抗霉菌治疗即可缓解，声音嘶哑在停药后可自行消失1,2。丙酸倍氯米松口腔和咽喉部位的念珠菌病