第二章-药品非临床研究质量管理规范GLP课件

1、第二章 药品非临床研究质量管理规范GLP第二章 药品非临床研究质量管理规范GLP第二章 药品非临床研究质量管理规范GLP第二章 药品非临床研究质量管理规范GLP第二章 药品非临床研提 纲一、的基本概念及国内外的发展历史和现状二、药品药物非临床研究三、药品的组织机构及人员系统四、药品要求的基础条件五、药品的管理系统六、药品研究重要环节的质量管理七、药品的认证和监督检查八、的若干要点详述2提 纲一、的基本概念及国内外的发展历史和现状2第一节的基本概念及国内外的发展历史和现状3第一节的基本概念及国内外的发展历史和现状3一、的基本概念（ )，即良好实验室操作规范），广义上是指严格实验室管理（包括实验室

2、建设、设备和人员条件、各种管理制度和操作规程，以及实验室及其出证资格的认可等）的一整套规章制度。包括对实验设计、操作、记录、报告、监督等整个环节和实验室的规范要求。4一、的基本概念（ )，即良好实验室操作规范），广义上是指的发展最早起源于药品研究。及（药品临床试验规范）和（药品良好生产规范）相对应，药品是指药品非临床（或临床前）研究的质量管理规范。药品的非临床（临床前）研究主要是指在实验室进行的安全性毒理学评价和药理学、药效学评价（包括药代动力学和毒代动力学研究），故此即指从事药品非临床研究的实验室管理规范。5的发展最早起源于药品研究。及（药品临床试验规范）和（药品良好的发展其后，的概念逐渐扩

3、展到其它有毒有害物质（如农药、环境和食品污染物、工业毒物、射线等）的实验室安全性评价，以及各类健康相关产品（食品和保健食品、化妆品、涉水产品、消毒产品等）的实验室评价（包括安全性和功效学评价）、甚至还包括了对临床实验室大部分检验工作的管理。6的发展其后，的概念逐渐扩展到其它有毒有害物质（如农药、环境和的概念因此，可以说目前的范围已经覆盖了及人类健康有关的所有实验室研究工作，并有进一步向及整个环境和生物圈有关的实验室研究工作扩展的趋势。7的概念因此，可以说目前的范围已经覆盖了及人类健康有关的所有实二、国内外的发展历史和现状发达国家在二十世纪六、七十年代即开始正式发展和实施。如美国在1979年即制

4、定并发布了第一部药品。日本于1982年由厚生省药物局发布第一部药品，经修订后于1997年3月26日以厚生省令正式颁布。8二、国内外的发展历史和现状发达国家在二十世纪六、七十年代即开的发展历史和现状目前已实施制度的有美、日、英、德、荷兰、瑞典和瑞士等国家。其中英、德等国只制定了一部通用型（即适用于药品、农药和毒物等）的，而美、日等国则根据其有关法律制定了不同的。9的发展历史和现状目前已实施制度的有美、日、英、德、荷兰、瑞典的发展历史和现状美国由和制定了两部主要的。日本已制定和发布了6种，分别适用于药品（厚生省）、动物用药品、饲料添加物和农药（农林水产省）、以及化学物质（两种，即按化审法由厚生省和

5、通产省制定一部，按安卫法由劳动省制定一部）。10的发展历史和现状美国由和制定了两部主要的。10的发展历史和现状我国于二十世纪八十年代末和九十年代初相继开展了药品和其他相关产品、毒物的研究和实施工作。1993年12月以国家科委主任令形式发布药品非临床研究管理规定（试行），经几年试用和修订后于1999年10月由第14号令发布药品非临床研究质量管理规范（试行），并已开展对全国实验室的认证工作。2003年8月6日又一次修订，正式颁部药品非临床研究质量管理规范，2003年9月1日施行，截止2009年底已有36家机构通过认证。认证情况（见P45，表2-2）。11的发展历史和现状我国于二十世纪八十年代末和九

6、十年代初相继开展的发展历史和现状卫生部十分重视健康相关产品检验和化学物毒性评价的管理工作。1999年3月发布了卫生部健康相关产品检验机构工作制度和卫生部健康相关产品检验机构认定及管理办法；2000年1 月发布卫生部健康相关产品检验机构认定及管理规范。12的发展历史和现状卫生部十分重视健康相关产品检验和化学物毒性评的发展历史和现状2000年11月卫生部发布化学品毒性鉴定管理规范（包括化学品毒性鉴定实验室条件及工作准则，即）；2001年6月发布化学品毒性鉴定机构资质认证工作程序和化学品毒性鉴定机构资质认证标准。 13的发展历史和现状2000年11月卫生部发布化学品毒性鉴定管第二节 药品及药物非临床

7、研究一、药品和药物研究的关系 按照我国的规范的规定，适用于为申请药品注册而进行的非临床（临床前）安全性研究。是保障用药安全至关重要的第一关，也是近十年国际新药非临床安全评价的共识和资料互认的要求。只有按照规范进行的药品安全性评价的资料才会被互认。14第二节 药品及药物非临床研究一、药品和药物研究的关系14第二节 药品及药物非临床研究二、药品非临床研究开展的项目1、单次给药毒性试验6、局部毒性试验2、反复给药毒性试验7、免疫原性试验3、生殖毒性试验8、安全性药理试验4、遗传毒性试验9、依赖性试验5、致癌试验10、毒代动力学试验15第二节 药品及药物非临床研究二、药品非临床研究开展的项目1药品及药

8、物非临床研究三、影响药物非临床安全质量的主要因素 的基本精神就是尽可能避免和降低试验中的各种误差。误差来源：（一）系统误差 应避免（二）偶然误差（随机误差） 尽量减少（三）过失误差（人为失误） 应杜绝16药品及药物非临床研究三、影响药物非临床安全质量的主要因素16药品及药物非临床研究四、药品对药物非临床安全性研究的质量保证作用1、规定研究人员及其他有关人员的资格和职责，规范并标准化安全性评价试验的操作和行为。2、保证研究机构具备稳定和适当基本设施。3、保证试验系统和材料的可靠性。4、通过实施来规范各种试验和操作。5、建立完善的试验资料记录和保管制度。6、建立质量保证体系（）（包括人员、机构、软

9、件、硬件）17药品及药物非临床研究四、药品对药物非临床安全性研究的质量保证药品及药物非临床研究五、我国实施药品的意义1、有利于唤起全社会对创新药物安全性的警觉和监督。2、有利于消除新药研究的潜在隐患，保证药品安全有效。3、有利于消除系统误差、减小随机误差、杜绝人为差错，保障试验结果的正确和可靠。4、有利于加快我国的新药研究的科学化、标准化、国际化进程，消除贸易壁垒。18药品及药物非临床研究五、我国实施药品的意义18的基本内容 一般而言，通常包括以下几个主要部分：1. 对组织机构和人员的要求2. 对实验设施、仪器设备和实验材料的要求3. 标准操作规程（）4. 对研究工作实施过程的要求5. 对档案

10、及其管理工作的要求6. 实验室资格认证及监督检查19的基本内容 一般而言，通常包括以下几个主要部分研究工作的实施 的主要内容组织机构工作人员软件系统 非临床研究质量管理对动物饲养管理的要求硬件系统20研究工作的主要内容组织机构软件系统 非临床研究对动物饲20第三节 药品的组织机构及人员系统21第三节 药品的组织机构及人员系统21 药品非临床研究机构应建立完善的组织管理体系，并配备机构负责人、质量保证部门负责人和相应的工作人员, 按照相应的职责进行管理。一、组织机构22 药品非临床研究机构应建立完善的组织管理组织机构和工作人员二、药品对人员的要求（一）研究机构负责人1、具备医学、药学或其他相关专

11、业本科以上学历。2、具有相应的业务素质和工作能力。（二）专题负责人1、具有全面负责该项研究工作运行的能力。2、具有对研究程序作技术评估和判断的能力。3、具有对研究过程中出现的异常情况及试验方案中未提及的情况给出专业性建议的能力。4、专题负责人是唯一的。23组织机构和工作人员二、药品对人员的要求23组织机构和工作人员（三）质量保证部门负责人1、具有审核试验方案、试验记录和总结报告的能力。2、具有对试验过程、试验条件进行监督、检查的能力。（四）实验工作人员1、具备严谨的科学作风和良好的职业道德以及相应的学历, 经过专业培训, 具备完成所承担的研究工作需要的知识结构、工作经验和业务能力。2、熟悉本规

12、范的基本内容, 严格履行各自职责, 熟练掌握并严格执行及所承担工作有关的标准操作规程。24组织机构和工作人员（三）质量保证部门负责人24组织机构和工作人员 3、研究人员应及时、准确和清楚地进行实验观察、记录, 对实验中发生的可能影响实验结果的任何情况, 应及时向专题负责人书面报告。4、 研究人员应根据工作岗位的需要着装,遵守个人卫生和健康预防规定, 确保供试品、对照品和实验系统不受污染。5、研究人员应定期进行体检, 患有影响研究结果可靠性的疾病者, 不得参加研究工作。25组织机构和工作人员 3、研究人员应及时、准确和清楚地进行实验组织机构和工作人员三、药品要求的责任体系（一）非临床研究机构负责

13、人（）的责任1、试验开始前（1）任命专题负责人和设立质量保证部门。（2）从管理者的角度审查试验方案，是否按要求明确记载试验的各项内容，批准为这次试验修改补充的标准操作规程（）。（3）人员的业务分工、培训教育、健康安全管理。26组织机构和工作人员三、药品要求的责任体系26组织机构和工作人员2、试验进行中（1）对整个试验负起监督责任、保证试验不出大的差错和偏离最初制定的方案。（2）对质量保证部门报告的偏离规范的任何偏差，机构负责人都应该让专题负责人及时了解，督促其采取纠正行动。3、试验完成后（1）审查批准总结报告。27组织机构和工作人员2、试验进行中27组织机构和工作人员（二）专题负责人（）的责任

14、 见P56表2-6（三）质量保证部门负责人（）的职责1、监督质量保证部门（）的正常运转。2、审批有关的文件、报告。（四）质量保证部门（）的职责1、对研究工作进行监督。详见工作流程图（下页）28组织机构和工作人员（二）专题负责人（）的责任28组织机构和工作人员试验方案试验过程总结报告草案交总结报告标本、原始数据的保管专题负责人拟定，审核，机构负责人批准对主要操作环节进行监督、核查对报告内容和原始数据的一致性进行审核定期检查、核对工作的流程29组织机构和工作人员试验方案试验过程总结报告草案交总结报告标本组织机构和工作人员2、对委托实验室工作质量评价的监督3、及时报告审查或稽查结果4、保存有关文件。

15、计划、方案、总结、副本5、接待药品监督部门的检查6、参及人员培训质量保证部门（）的职责30组织机构和工作人员2、对委托实验室工作质量评价的监督质量保证组织机构和工作人员（五）试验工作人员的职责1、在专题负责人（）的指导下，遵照试验方案的要求，按照标准操作规程（）进行工作，尽最大可能防止误差的产生。2、对试验进行详细的观察和记录，将试验中发生的可能影响试验结果的任何情况及时向专题负责人报告。3、饲养、管理试验动物。31组织机构和工作人员（五）试验工作人员的职责31第四节 药品要求的基础条件 除了人员以外，软、硬件设施是建设的两大核心。硬件是前提和基础，是研究资源标准化的保证。各国条款中都明确了不

16、同功能的实验室安全性研究的实验设施和仪器设备等。 32第四节 药品要求的基础条件 除了人员以外，软第四节 药品要求的基础条件一、环境条件 我国的药品对动物饲养和实验设施的外周环境做了规定，要求远离居民区、有害品污染区、高噪声厂区和商业区，周围得不种植有花的植物。设计要合理，布局要适当，不同种属、级别的要有不同的饲养设施，并符合实验动物设施环境的国家标准，而且要通过省级实验动物管理委员会的验收。特别强调实验实施的专用性、独立性，能很明显将及非实验分开。33第四节 药品要求的基础条件一、环境条件33第四节 药品要求的基础条件 药品的各种毒性反应信息，都要取自于实验动物。因此，不同的动物实验室有不同

17、的洁净要求：1、屏障系统（万级）：适用于（ ，无特定病原体）级动物试验。符合 14925-2001要求2、亚屏障系统（十万级）：适用于清洁级动物试验。3、开放系统：适用于普通级动物试验。34第四节 药品要求的基础条件 药品的各种毒性反第四节 药品要求的基础条件二、动物室和配套实施 在实验室的所有实施中，以各种实验动物的饲养室及其配套设施最重要，这是药品非临床安全性研究的“心脏”部位。布局合理的实验动物房，配置适当的动物饲养设施，是减少实验动物受到非药物因素的影响，防止干扰实验结果的关键条件。35第四节 药品要求的基础条件二、动物室和配套实施35第四节 药品要求的基础条件（一）不同种属动物或不同

18、实验系统的饲养和管理1、维持动物实验室环境稳定的大型设备 中央空调、通风净化系统等2、监控设施 温湿度、压力监控和记录仪等（压力差：清洁走廊 饲养间 污染走廊 外部）3、饲养动物的设备 笼架、笼子等4、供电系统 双回路、自发电系统等5、仪器 高压灭菌器、电子秤、温湿度计等36第四节 药品要求的基础条件（一）不同种属动物或不同实验系统的第四节 药品要求的基础条件（二）动物的检疫、隔离和清洗消毒设施1、检疫、隔离设施 配备检疫、隔离室2、清洗消毒设施 清洗、灭菌设备3、物料的存放保管设施 饲料、垫料、供试品、对照品37第四节 药品要求的基础条件（二）动物的检疫、隔离和清洗消毒设第四节 药品要求的基

19、础条件（三）收集和处置试验废弃物设施 垫料、尸体、粪便、污物等都要处置。 无论是级动物饲养还是普通级动物饲养，都要配备污物存放间及收集储存设备。38第四节 药品要求的基础条件（三）收集和处置试验废弃物设施38第五节 药品的管理系统 软件的设计及管理同硬件设施同等重要。软件系统是研究单位观点的载体，是硬件应用的保障，先进的硬件设施必须有良好的管理、正确的操作和维护，才能获得真正可靠地科学数据，达到的要求。因此，药品非临床研究机构必须建立健全软件（管理）系统。39第五节 药品的管理系统 软件的设计及管理同第五节 药品的管理系统一、建立完善的组织管理体系 建立完善的组织管理体系是确保药品非临床研究质

20、量的基础。管理体系包括：配备研究机构负责人、质量保证部门负责人、相应的质量保证部门工作人员、相应的研究人员等。（详见P62图2-8）40第五节 药品的管理系统一、建立完善的组织管理体系40第五节 药品的管理系统二、安全性研究的试验方案 试验方案是对将要进行的试验研究做出的总体规划，它设定了研究所要达到的目的和实施的方法、手段、研究应具备的条件以及研究实施的日程安排等。41第五节 药品的管理系统二、安全性研究的试验方案41第五节 药品的管理系统（一）试验方案及安全性评价研究 为了尽量减少一些影响因素，防止假阳性、假阴性结果的出现，也为了便于追因检查，药品强调研究程序的规范化。制定切实可行的试验方

21、案，就是为了使安全性评价研究规范化。 在药品流程中最重要的程序是试验方案和标准操作规程（）。42第五节 药品的管理系统（一）试验方案及安全性评价研究42第五节 药品的管理系统（二）试验方案的审查 试验方案既要符合法规要求又要兼顾生物学实验研究的特点，质量保证部门在审查时，要处理好不同实验共性和特性部分，确保试验方案的规范性、科学性和可行性。审查时要注意以下三方面：1、试验方案对规范的依从性2、方案信息的全面性和准确性3、方案的科学性43第五节 药品的管理系统（二）试验方案的审查43第五节 药品的管理系统三、安全性研究的标准操作规程（） 药品非临床安全性试验，从接受试验委托到送出试验总结报告、归

22、档的全过程，是一条组织严密、指挥通畅、协调有序的“工作链”，穿起整个链条的是标准操作规程（ ）。44第五节 药品的管理系统三、安全性研究的标准操作规程（）44第五节 药品的管理系统（一）的特点、的广泛性 制定的业务面非常广泛，覆盖了整个安全性试验的各个不同业务领域和岗位，各种业务和管理工作，都必须制定相应的。因此，的制定、管理和实施是实验室软件建设的主要内容，是评价一个实验室成熟性的重要方面，也是监督检查的重要依据。45第五节 药品的管理系统（一）的特点45第五节 药品的管理系统2、可操作性 是规范工作人员具体操作行为的文字记述，文体应该简单易懂，具体细致，怎么写就能够怎么做，使经过培训的工作

23、人员能够正确理解，易于操作。46第五节 药品的管理系统2、可操作性46第五节 药品的管理系统3、的科学性 必须是科学合理的，检测各种技术指标的方法要经过科学验证。实验室内布局及操作流程应能避免人员、动物及实验用品进入清洁区产生交叉污染。47第五节 药品的管理系统3、的科学性47第五节 药品的管理系统4、在执行上具有强制性 是本研究机构的各部门活动的基本书面文件，一切活动必须不折不扣地按此运转，对所有及不一致的书面或口头指令，各部门所有人员有权拒绝执行。否则。必须报告部门和研究机构负责人，及时修订原有。48第五节 药品的管理系统4、在执行上具有强制性48第五节 药品的管理系统5、具有相对保密性

24、每个研究机构在遵守原则上是一致的，但在具体操作方面各有自己的习惯和标准，故是研究机构经验的总结，具有私有性，应适当保密，任何人不得随意泄露其内容。如交流，应由研究机构负责人批准，在不泄露关键技术的前提下，小范围进行。否则给予处罚。49第五节 药品的管理系统5、具有相对保密性49第五节 药品的管理系统6、是检查和审计的依据 是本研究机构接受上级检查或认证以及自我审计的基本依据。 实施时，应根据实际情况设计、制定和必要记录。50第五节 药品的管理系统6、是检查和审计的依据50第五节 药品的管理系统（二）的作用1、能统一实验标准，使各项工作规范化，增加工作的可比性。2、能明确各不同部门及不同层次人员

25、的职责，有效避免错乱。3、能保证实验条件符合标准。4、能指导实验过程，确保实验结果的准确性、科学性和可靠性。5、是重要的培训内容，帮助实验人员迅速掌握实验操作要点，达到的要求。51第五节 药品的管理系统（二）的作用51第五节 药品的管理系统（三）的格式及内容1、基本格式要求（1）有题目名称、编号、正文、参考文献、修订号码、制定者、审定者、批准者、批准日期、执行日期、页码和总页码。（2）文件的名称、目的、范围、职责和执行日期应有清楚的陈述（3）内容应准确，不能模棱两可，可量化的必须量化，以保证其可操作性（4）应该条理清楚，文字简洁明了，通俗易懂，便于使用52第五节 药品的管理系统（三）的格式及内

26、容52第五节 药品的管理系统2、的内容（1）供试品和对照品的接收、标识、保存、处理、配制、领用及取样分析。（2）动物房及实验室的准备及环境因素的调控。（3）实验设施及仪器设备的维护、保养、校正、使用和管理。（4）计算机系统的操作和管理。53第五节 药品的管理系统2、的内容53第五节 药品的管理系统（5）实验动物的运输、检疫、编号、分配、搬运及饲养管理。（6）实验动物的观察记录及实验操作。（7）各种实验和分析样品采集、各种指标的检查和测定等操作技术。（8）濒死或已死亡动物的检查处理。（9）动物的尸检以及组织病理学检查。（10）标本的采集、编号；指标的检验。54第五节 药品的管理系统（5）实验动物

27、的运输、检疫、编号、分第五节 药品的管理系统（11）各种实验数据的统计处理及计算。（12）实验操作人员的防护和保护措施；废弃物处理和防止污染环境的措施；实验室工作人员的健康检查制度等。（13）工作人员的培训制度。（14）质量保证部门工作制度及措施。（15）的编辑和管理。（16）除上述各类工作外，研究机构或实验室认为有必要制定的其它工作也应制定相应的。55第五节 药品的管理系统（11）各种实验数据的统计处理及计算第五节 药品的管理系统 需在实践中不断加以完善和修订。必须注意的是，应有良好的可操作性，而不能将其视为一种形式。一套合格的，可操作性强的，必须经过实践修订再实践再修订的长期反复过程才能逐

28、渐形成。 另外还应强调，的编写、修订和管理过程本身也应有相应的来加以规范。（四）的使用要求56第五节 药品的管理系统 需在实践中不断加第五节 药品的管理系统必须经质量保证部门签字确认并经机构负责人批准方为有效。失效的应留一份存档，其余应及时销毁。的制定、修改、生效日期及分发、销毁情况应记入档案并妥善保存。 57第五节 药品的管理系统必须经质量保证部门签字确认并经机构负第五节 药品的管理系统的存放应以方便使用为原则。研究或检验过程中任何偏离或违反的操作，不论问题大小，都应及时向项目负责人报告或经项目负责人批准，并在原始资料中加以清楚的记录。 原则上不能复印。的重大改动，应经质量保证部门确认，并经

29、研究机构或实验室负责人书面批准。 58第五节 药品的管理系统的存放应以方便使用为原则。58第五节 药品的管理系统（五）的制定程序起草由专题负责人或有经验的相关工作人员起草征求其他操作人员的意见。起草人应有相应的经历和熟悉该的内容。修改由专业负责人或专题负责人从技术上检查已撰写的是否符合的要求，对不符合规范的进行修改，修改后定稿。审查由负责审查是否达到要求的形式、内容。及现行是否相符的可行性文字精练易懂，不能有两种以上解释不能及机构内已生效的文件相悖。批准机构负责人或授权人批准59第五节 药品的管理系统（五）的制定程序起草由专题负责人或有第五节 药品的管理系统四、研究报告、记录和证明材料（一）研

30、究报告 药品非临床研究工作的全过程包括计划、实施、报告和归档四个阶段，每个阶段都应有相应的记录和证明材料。研究报告是判断所申报的药品安全性的重要文件。 研究工作结束后, 专题负责人应及时写出研究报告，签名盖章后交质量保证部门负责人审查和签署意见, 机构负责人批准。60第五节 药品的管理系统四、研究报告、记录和证明材料60第五节 药品的管理系统1、研究报告应内容：（1）研究专题的名称或代号及研究目的。（2）检验机构和委托单位的名称和地址。（3）研究起止日期。（4）受试物和对照品的名称、缩写名、代号、 批号、稳定性、含量、浓度、纯度、组分及其它特性。（5）实验动物的种、系、数量、年龄、性别、体重范

31、围、来源、动物合格证号及发证单位、接收日期和饲养条件。（6）受试物和对照品的给药途径、剂量、方法、频率和给药期限。61第五节 药品的管理系统1、研究报告应内容：61第五节 药品的管理系统（7）受试物和对照品的剂量设计依据。（8）影响研究可靠性和造成研究工作偏离实验方案的异常情况。（9）各种指标检测的频率和方法。（10）专题负责人和所有参加工作的人员姓名和承担的工作。（11）分析数据所用的统计方法。62第五节 药品的管理系统（7）受试物和对照品的剂量设计依据。第五节 药品的管理系统（12）实验结果和结论。（13）原始资料和标本的贮存处。 研究报告经机构负责人签字后，需要修改或补充时, 有关人员应

32、详细说明修改或补充的内容、理由和日期, 经专题负责人认可，并经质量保证部门负责人审查和机构负责人批准。63第五节 药品的管理系统（12）实验结果和结论。63第五节 药品的管理系统2、撰写研究报告的要求（1）尽量列出各种可能影响研究质量、完整性的情况和偶发事件，以提高研究的透明度。（2）专题负责人通过签署研究报告，承担研究各种遵从性的最终责任。64第五节 药品的管理系统2、撰写研究报告的要求64第五节 药品的管理系统（二）记录、证明材料 药品强调过程的有序、可重复性，要求所有工作要经得起时间考验，必须看得见、摸得着、找得到，记录和证明材料能真实地反映的执行情况，从而为保证药品认证检查、质量审计提

33、供必要支持，可以说是一个可靠的追溯系统。因此，记录、证明材料应及时归档，妥善保管至规定年限。65第五节 药品的管理系统（二）记录、证明材料65第五节 药品的管理系统五、试验全过程的监督检查 有了良好的实验设施和仪器设备，还必须有一套严格的管理体制，有了严格的设计方案和合理的，还必须在工作中不折不扣的执行，这样才能保证研究工作正常、顺利、按时高质量的完成。试验全过程的监督检查工作，详见P67图2-9（研究工作具体实施运作示意图）66第五节 药品的管理系统五、试验全过程的监督检查66第五节 药品的管理系统（一）监督检查的必要性 有了试验方案和，并不等于就有高质量的试验结果。因此，各国的条款中都明确

34、规定，药品安全性实验室必须建立，对安全性试验的全过程进行审查和检查，确保试验设施、设备、人员、各种试验操作和业务管理符合的规定。67第五节 药品的管理系统（一）监督检查的必要性67第五节 药品的管理系统（二）监督检查的实施1、对试验操作的现场检查 现场检查主要是检查实验过程是否严格按照实验方案和操作，数据的记录是否规范、完整，以及动物饲养设施、资料保管设施、仪器、供试品的保管设施等，并及时向机构负责人提交检查报告。2、对原始数据、档案的审查 方案、计划、原始数据、记录资料、研究报告等都要经检查68第五节 药品的管理系统（二）监督检查的实施68第六节 药品研究重要环节的质量管理安全性试验基础条件

35、试验运行硬件设施软件设施供试品和对照品管理实验动物管理实验数据管理档案管理管理69第六节 药品研究重要环节的质量管理基础条件试验运行硬件设施软第六节 药品研究重要环节的质量管理一、实验动物的质量管理 试验动物本身的质量是否及试验方案一致，是判断符合性的标准之一。对动物的要求：1、符合试验目的、符合标准、符合有关规定；2、在检查监督下，验收、检疫、驯化、隔离等认可；3、具备相应的饲养条件，包括试验分区、消毒、饲料、废弃物、饮水、垫料等至始至终符合要求。70第六节 药品研究重要环节的质量管理一、实验动物的质量管理70第六节 药品研究重要环节的质量管理（一）实验动物饲养及配套设施质量管理 实验动物是

36、“活仪器”、“活试剂”，动物的生存质量直接影响实验工作质量。 在所要求的硬件设施中，以实验动物的饲养及其配套设施最为重要。这一方面是由于受试物各种生理、药理和毒性作用的评价主要是根据动物试验的资料，另一方面则因为实验动物有较大的个体差异并处于不断变化的状态，饲养环境条件稍有变化即可导致实验结果的偏差。71第六节 药品研究重要环节的质量管理（一）实验动物饲养及配套设第六节 药品研究重要环节的质量管理1、动物饲养环境的质量管理 除了饲养空间、笼架、笼具、照明符合要求外，还应特别注意以下几点：（1）垫料：应对垫料进行质量控制，尤其是重金属，垫料不能影响实验结果。（2）饲料和饮用水：要定期进行检测，确

37、保其符合营养标准。检测结果要保存。（3）温湿度：要符合实验方案的要求，做好记录。否则要及时报告，采取必要措施。72第六节 药品研究重要环节的质量管理1、动物饲养环境的质量管理第六节 药品研究重要环节的质量管理2、动物尸体及废弃物的处理 药品很重视动物尸体及废弃物的处理，动物尸体及废弃物的处理必须符合环保要求。焚烧炉火化。3、相关标准操作规程（）的制定和配备 动物实验室的包括综合管理和各种实验动物的饲养管理。应覆盖设施、仪器设备、各种物品的管理以及动物实验的登记、采购、验收、饲养管理、清洗消毒、尸体和废弃物的处理整个过程。每个工作场所都应配备相应的。73第六节 药品研究重要环节的质量管理2、动物

38、尸体及废弃物的处理第六节 药品研究重要环节的质量管理4、动物实验的管理（1）动物实验登记 制定实验方案后，要到动物实验室登记，详细填写研究专题的名称、专题的代号、所需动物的种类、品种、品系、级别、年龄（体重）、性别、数量、实验起止日期等，并说明供试品是否有毒、有害、有感染性或放射性、实验的特殊条件和要求。74第六节 药品研究重要环节的质量管理4、动物实验的管理74第六节 药品研究重要环节的质量管理（2）动物的采购 动物实验室根据的要求，从有动物生产许可证的单位采购实验动物。并要求其提供许可证和检测报告。 规定，安全性评价试验所用的大、小鼠应符合级（万级）；豚鼠应符合清洁级（十万级）；兔、犬应符

39、合普通级。75第六节 药品研究重要环节的质量管理（2）动物的采购75第六节 药品研究重要环节的质量管理（3）验收和留验观察 动物达到实验室后，经核对、外包装消毒，通过动物专用传递窗送到动物饲养室留验观察。通过观察无异常的动物方可进行动物实验。否则，有异常或有传染病的应立即销毁并进行消毒。留验观察期如下： 小鼠急性毒性试验3天；大鼠长期毒性试验7天；兔局部刺激试验3天；犬长期毒性试验14天；留验观察期要有详细记录并存档。76第六节 药品研究重要环节的质量管理（3）验收和留验观察76第六节 药品研究重要环节的质量管理（4）饲养管理 饲养管理包括人员进出登记，笼具、无菌衣的清洗消毒，饲养室内温湿度、

40、压差的记录，动物的观察、给药给水和换笼，饲养区域的清洁卫生和消毒，以及试验结束后的清场消毒。 一间级饲养室最好做一个试验；试验动物要有明显的识别标志；不同试验的供试品、注射器、灌胃针等器械应严格分开。（动物饲养实验流程，详见P70图2-10）77第六节 药品研究重要环节的质量管理（4）饲养管理77第六节 药品研究重要环节的质量管理5、原始资料的归档保存（1）需要保存的各种证明材料 动物实验设施的使用许可证、检测报告；实验动物及饲料垫料供应商的生产许可证；微生物质量检查报告单、饲料营养成分和污染物检测报告单；每批动物购置发票复印件、动物质量合格证；饮用水水质分析报告；尸体处理协议书等。78第六节

41、 药品研究重要环节的质量管理5、原始资料的归档保存78第六节 药品研究重要环节的质量管理（2）需要保存的原始记录材料 动物实验设施巡视日记；空调通风净化系统保养维修记录；温湿度监控记录；过滤袋（器）更换记录；仪器设备使用、报修、保养记录；饲料、垫料进出记录；动物实验登记表；动物订购单；接收动物记录；人员进出登记；动物留验观察记录；动物异常记录；动物饲养设施设备异常记录；逃脱动物处理报告；供试动物处置治疗记录；饲料饮水分析记录；委托实验检查记录等。 实验原始记录，要保存到药品上市后5年以上才能酌情处理。79第六节 药品研究重要环节的质量管理（2）需要保存的原始记录材第六节 药品研究重要环节的质量

42、管理（二）实验动物管理应遵循的主要法规法规名称颁布部门颁布时间中华人民共和国实验动物管理条例国家科委1988医学实验动物管理实施细则卫生部1989国家医药管理局实验动物管理办法原国家医药管理局1991实验动物国家标准包括： 14922-94实验动物：微生物学和寄生虫学监测等级（啮齿类和兔类） 14923-94实验动物全价营养饲料 14925-94实验动物环境及设施国家技术监督局1994实验动物质量管理办法国家科委国家技术监督局199780第六节 药品研究重要环节的质量管理（二）实验动物管理应遵循的第六节 药品研究重要环节的质量管理（三）认证 实验室应获得国际实验动物评估和认可管理委员会（ ）认

43、证。这是双边互认的重要砝码。（动物保护、动物福利） 2005年12月7日江苏省医药农药兽药安全性评价及研究中心和美国跨世纪公司合作建设的“美国跨世纪公司南京实验室”通过了认证。81第六节 药品研究重要环节的质量管理（三）认证81第六节 药品研究重要环节的质量管理二、各类设施、仪器设备的质量管理 实验室仪器设备正常运行，是保证新药毒理研究数据真实、可靠的先决条件。因此，各国均有关于仪器设备的规定要求。（一）仪器设备的质量管理 要注意以下几方面：1、采购时应由和机构负责人牵头组织仪器管理人员、操作者等审核队伍。2、相应的仪器要有专人保管，明确职责。3、仪器设备要贴有计量检验合格及否的标签。82第六

44、节 药品研究重要环节的质量管理二、各类设施、仪器设备的质第六节 药品研究重要环节的质量管理4、应制定仪器设备保养、校正及使用方法的标准操作规程（）。5、对仪器设备的使用、检查、测试、校正及故障维修，应详细记录日期，有关情况及操作人员姓名。6、注意同一仪器设备的使用引发的交叉污染。83第六节 药品研究重要环节的质量管理4、应制定仪器设备保养、校第六节 药品研究重要环节的质量管理（二）制定相关仪器设备1、仪器设备的书面应详细说明仪器设备的常规检查、清洗、保养、测试、校正及标准化使用方法。2、详细说明设备出现故障时应采取的措施，指明操作过程负责人。3、保留设备检查、保养、测试、校正及标准化过程的书面

45、记录。4、做到一切行为有标准、一切操作有记录、一切过程都可监控、一切差错可追溯。84第六节 药品研究重要环节的质量管理（二）制定相关仪器设备84第六节 药品研究重要环节的质量管理（三）仪器验证1、安装验证（） 新仪器安装和仪器搬迁要进行安装验证。2、操作验证（） 在操作时进行运行效果、极限范围的测试。3、性能验证（） 对仪器的准确度、稳定性、灵敏度等进行验证。85第六节 药品研究重要环节的质量管理（三）仪器验证85第六节 药品研究重要环节的质量管理三、供试品、对照品的质量管理 供试品管理是否规范、保存条件是否可控、变化情况是否可追溯，都会影响安全性评价的结果质量。因此，要求对供试品进行严格管理

46、。（一）供试品的管理原则1、总量控制 使用量、留样量、返还量及废弃量应等于委托方提供的供试品总量。86第六节 药品研究重要环节的质量管理三、供试品、对照品的质量管第六节 药品研究重要环节的质量管理2、条件可控 供试品离开委托方直到安全性评价试验结束，其保存条件应符合委托方提出的供试品保存条件要求。3、过程可控 供试品的保存、分发及各个使用阶段的数量、状态、使用目的、时间、地点、人员、剩余量的处理、保存条件等内容，要有完整地原始记录，并符合规范要求。87第六节 药品研究重要环节的质量管理2、条件可控87第六节 药品研究重要环节的质量管理（二）供试品的管理措施1、设立符合条件的专职供试品管理人员2

47、、在规定的保存场所按照的规定对供试品进行接收、保存。（1）接收前确认 专题负责人要向保管人员提供委托接收单。保管人员要了解供试品的性质及保管要求。（2）供试品的接收、保存 保管人员要按委托接收单查收确认供试品，并记录。按要求存放于条件可控的场所。 88第六节 药品研究重要环节的质量管理（二）供试品的管理措施88第六节 药品研究重要环节的质量管理3、在规定的保存场所按照的规定对供试品进行分发使用。 一次出库、一次称量、一次使用； 一次出库、一次称量、多次（日）使用；4、供试品的留样及剩余部分处理 按计划或的指令进行。5、保存场所及条件控制 一些条件要24小时监控并记录。取用前后对保管条件要记录。

48、89第六节 药品研究重要环节的质量管理3、在规定的保存场所按照的第六节 药品研究重要环节的质量管理（三）对照品的管理1、对照品的鉴定 必须对对照品的同一性、含量、浓度、纯度、成分及特性进行测定并记录。2、对照品的领取、保管和使用 每天记录保存条件的变化情况；接收分发登记；记录分发、收回的时间及数量。3、对照品配制过程的质量管理 对照品及介质混合后，每批都要进行分析。并建立。90第六节 药品研究重要环节的质量管理（三）对照品的管理90第六节 药品研究重要环节的质量管理四、计算机系统的质量管理1、建立 如采用电子记录，应建立相应的。包括仪器的接受、认证、使用、数据的转移和备份等。2、建立规范的记录

49、 电子应具有原始、实时、准确、完整、可靠和可溯源性。3、注意网络安全4、注意保存数据91第六节 药品研究重要环节的质量管理四、计算机系统的质量管理9第六节 药品研究重要环节的质量管理五、标准操作规程的控制和管理1、的制订2、的审批3、的发布及发放4、的修订 程序：使用或管理部门提出修订申请 质保部门及机构负责人审批 原制订部门实施修订 填写修订记录 管理部门登记后再版5、的废弃及回收6、复制的控制7、控制及使用状态的检查 92第六节 药品研究重要环节的质量管理五、标准操作规程的控制和管六、资料档案和标本的质量管理（一）档案、标本管理的人员要求 档案专业人员（二）药品机构的档案归档范围 及试验相

50、关的所有资料（三）档案、标本管理的基本要求 保存条件符合规定要求；保存质量以能用于检查评价为限。第六节 药品研究重要环节的质量管理93六、资料档案和标本的质量管理第六节 药品研究重要环节的质量管第六节 药品研究重要环节的质量管理（四）档案管理方法1、归档时间 报告发出后1周或1月内2、A、B位置互指 A记录B的位置，B记录A的位置。3、档案室进出记录4、修改 画横线杠去错处，在旁边注明原因，本人签名及标明修改日期。5、资料档案保存原则 按要求保存原件或复印件所有记录文件应有页码、完整，不缺页或挖补，如有缺漏，要详细说明原因所有归档资料应有保管记录。94第六节 药品研究重要环节的质量管理（四）档

51、案管理方法94第七章 药品的认证和监督检查 根据中华人民共和国药品管理法和中华人民共和国药品管理法实施条例关于药物非临床研究机构必须实施的规定，国家对药物非临床研究机构进行认证管理。 认证的目的是为了加强药物非临床研究的监督管理，规范药物非临床研究质量管理规范认证管理工作。 95第七章 药品的认证和监督检查 根据中华人民第七章 药品的认证和监督检查一、申报药品认证前的准备（一）组织和人员准备1、成立协调小组2、加强人员培训3、有关人员的准备（1）陪同人员的准备（2）岗位操作人员的准备（3）配合文件系统检查人员的准备96第七章 药品的认证和监督检查一、申报药品认证前的准备96第七章 药品的认证和

52、监督检查（二）资金准备（三）对文件系统进行梳理（四）全面开展自检工作（五）整改97第七章 药品的认证和监督检查（二）资金准备97第七章 药品的认证和监督检查二、药品认证检查的依据、目的及主管部门（一）依据：中华人民共和国药品管理法、中华人民共和国药品管理法实施条例、药物非临床研究质量管理规范、药物非临床研究质量管理规范认证管理办法药物非临床研究质量管理规范认证检查标准（二）目的：确保药品非临床研究的质量（三）主管部门：主管全国认证管理工作，省级食品药品监督管理部门负责本行政区域内药品非临床安全性评价机构的日常监督管理工作。98第七章 药品的认证和监督检查二、药品认证检查的依据、目的及主第七章 药品的认证和监督检查三、药品认证的程序（详见P85图2-13） 拟申请认证的机构，应在申请前按照的要求运行12个月以上，并按照的要求完成申请项目的药物安全性评价研究。（一）申请及受理1、研究机构可申请的安全性试验项目（详见P82）。2、研究机构提交申请的资料（详见P82）。3、接到申请后于5个工作日内答复是否受理。并书面通知。99第七章 药品的认证和监督检查三、药品认证的程序（详见P85图（二）资料审查 自受理之日起20个工作日内完成对申请资料的审查。（三）现场检查 3-5天1、首次会议2、现