瑞金医院帕金森病培训课件

1、瑞金医院帕金森病瑞金医院帕金森病神经变性疾病是神经系统疾病的一大类型，严重危害着人类的健康 ；病理上主要表现为神经元 变性死亡；代表性疾病：帕金森病、阿尔茨海默病、肌萎缩侧索硬化症。神经变性疾病Neurodegenerative diseases 瑞金医院帕金森病2神经变性疾病是神经系统疾病的一大类型，严重危害着人类的健康运动障碍性疾病(movement disorders)，以往称为锥体外系疾病(extraparamidal diseases)一组以随意运动迟缓、不自主运动、肌张力异常、姿势步态障碍等运动症状为主要表现的神经系统疾病，大多与基底节病变有关。运动障碍性疾病：肌张力增高-运动减少

2、（帕金森病）和肌张力降低-运动过多（亨廷顿病）两大症候群。 瑞金医院帕金森病3运动障碍性疾病(movement disorders)，以帕 金 森 病 (Parkinson disease)瑞金医院帕金森病4帕 金 森 病 (Parkinson disease)瑞金ANESSAYON THESHAKING PALSYCHAPTER IDEFINITION-HISTORY-ILLUSTRATIVE CASESMonograph by James Parkinson1817又名震颤麻痹 (paralysis agitans)；由James Parkinson(1817)首先描述。皇帝内经及唐代著名

3、医学家孙思邈在千金要方中已有报道。瑞金医院帕金森病5ANMonograph by James Parkinson流行病学65岁以上人群中患病率为1700/10万，并随年龄增长而增高，两性分布差异不大；常见的中老年人神经系统变性疾病。瑞金医院帕金森病6流行病学65岁以上人群中患病率为1700/10万，并随年龄遗传因素环境毒素年龄老化氧化应激线粒体功能障碍蛋白降解功能障碍炎性/免疫反应病因及发病机制尚未明确帕金森病瑞金医院帕金森病7遗传因素病因及发病机制尚未明确帕金森病瑞金医院帕金森病7病因及发病机制遗传因素10%PD患者有家族史，呈不完全外显率常染色体显性遗传。基因突变：a-突触核蛋白(a-sy

4、nuclein)基因、Parkin基因、泛酸C端水解酶1（UCHL1）基因、DJ-1基因、PINK1 基因、LARRK2基因等。易感基因：细胞色素P4502D6基因。瑞金医院帕金森病8病因及发病机制遗传因素10%PD患者有家族史，呈不完全病因及发病机制环境因素 80年代初美国加州一些吸毒者误 用1-甲基4-苯基1, 2, 3, 6-四氢吡啶 (MPTP)；给猴注射后出现酷似PD患者的病 理、行为症状、生化改变和药物 治疗反应。MPTP在脑内通过一 系列的生化反应，导致黑质多巴 胺（DA）能神经元变性；环境中与MPTP分子结构类似的 工农业毒素可能是PD病因之一。 双侧PD猴正常猴美多芭治疗后P

5、D症状瑞金医院帕金森病9病因及发病机制环境因素 80年代初美国加州一些吸毒者误病因及发病机制年龄老化 黑质DA能神经元、酪氨酸羟化酶(TH)和多巴脱羧酶(DDC)活力、纹状体DA递质随年龄增长逐年减少。老年人发病者仅少数，只是PD发病的促发因素。 瑞金医院帕金森病10病因及发病机制年龄老化 黑质DA能神经元、酪氨酸羟化酶病理及病理生理病理 黑质色素变淡 Tretiakoff（1919）发现黑质细胞，50%时产生PD。 Lewy（1912）发现黑质和蓝斑区嗜伊红包涵体路易（Lewy）小体。瑞金医院帕金森病11病理及病理生理 黑质色素变淡瑞金医院帕金森病11生化病理ACh神经元对纹状体GABA源性

6、递质释放起兴奋作用；DA神经元对纹状体GABA源性递质释放起抑制作用DA神经元变性(黑圈及虚线)破坏纹状体GABA神经元的多巴胺抑制与ACh兴奋的平衡。净效应是增加纹状体GABA释放 基底节的神经生化解剖帕金森病基底节生化病理瑞金医院帕金森病12生化病理ACh神经元对纹状体GABA源性递质释放起兴奋作用基底节的正常联系帕金森病亨廷顿病基底节神经功能环路瑞金医院帕金森病13基底节的正常联系帕金森病亨廷顿病基底节神经功能环路瑞金医院帕瑞典神经药理学家Arvid Carlsson对PD研究的贡献获得2000年诺贝尔医学奖他的研究使人们认识到大脑特定部位DA缺乏可导致帕金森病，并推动了该病治疗药物的研

7、制 瑞金医院帕金森病14瑞典神经药理学家Arvid Carlsson瑞金医院帕金森病瑞金医院帕金森病培训课件临 床 表 现一般特点多在60岁后发病，偶有20多岁发病者起病隐袭，缓慢进展，逐渐加剧症状常自一侧上肢开始波及同侧下肢 对侧上肢及下肢，呈“N”字型进展(65%70%)25%30%病例自一侧下肢开始，两侧下肢同时开始者极少见瑞金医院帕金森病16临 床 表 现一般特点多在60岁后发病，偶有20多岁发临床表现静止性震颤(static tremor)运动迟缓(bradykinesia)肌强直(rigidity)姿势步态异常(abnormal posture & gait)初发症状：震颤最多(6

8、0%70%)，步行障碍(12%)、肌强直(10%)、运动迟缓(10%)瑞金医院帕金森病17临床表现静止性震颤(static tremor)瑞金医院帕临 床 表 现静止性震颤拇指与食指“搓丸样”(pill-rolling)动作，节律46Hz，安静时出现，随意运动减轻或停止，紧张时加剧，入睡后消失常为首发症状(60%70%)，一侧上肢远端(手指)开始，逐渐扩展到同侧下肢及对侧肢体，下颌、唇、舌及头部最后受累少数患者尤其70岁以上发病者，可不出现震颤部分患者可合并姿势性震颤瑞金医院帕金森病18临 床 表 现静止性震颤拇指与食指“搓丸样”(pill临床表现肌强直肌强直表现屈肌与伸肌同时受累，被动运动关

9、节阻力始终增高，似弯曲软铅管(铅管样强直，lead-pipe rigidity )若伴震颤，检查感觉在均匀阻力有断续停顿，似转动齿轮(齿轮样强直，cogwheel rigidity)，是肌强直与静止性震颤叠加所致瑞金医院帕金森病19临床表现肌强直肌强直表现屈肌与伸肌同时受累，被动运动关临床表现肌强直肌强直须与锥体束受损肌张力增高(spasticity)区别被动运动关节开始阻力明显，随后迅速减弱(折刀样强直)，常伴腱反射亢进和病理征后者视病变部位不同，只累及部分肌群(屈肌或伸肌)瑞金医院帕金森病20临床表现肌强直肌强直须与锥体束受损肌张力增高(spas临床表现运动迟缓 因肌张力增高、姿势反射障碍

10、，使起床、翻身、步行、变换方向等运动迟缓瑞金医院帕金森病21临床表现运动迟缓 因肌张力增高、姿势反射障碍，使起床、表情肌活动少，双眼凝视，瞬目减少，呈面具脸(masked face)，流涎临床表现运动迟缓 瑞金医院帕金森病22表情肌活动少，双眼凝视，瞬目减少，呈面具脸(masked 手指精细动作(扣纽、系鞋带等)困难，僵住做序列性动作困难，不能同时做多个动作随意动作减少，始动困难临床表现运动迟缓 瑞金医院帕金森病23手指精细动作(扣纽、系鞋带等)困难，僵住临床表现运动迟小写(micrographia)临床表现运动迟缓 瑞金医院帕金森病24小写(micrographia)临床表现运动迟缓 瑞金临

11、床表现 姿势步态异常 站-屈曲体姿行-步态异常转弯-平衡障碍早期下肢拖曳；之后小步态、启动困难、行走时上肢摆动消失瑞金医院帕金森病25临床表现 姿势步态异常 站-屈曲体姿瑞金医院帕金森病2屈曲体姿临床表现 姿势步态异常 瑞金医院帕金森病26屈曲体姿临床表现 姿势步态异常 瑞金医院帕金森病26临床表现-姿势步态异常转弯时躯干僵硬，用连续小步使躯干与头 部一起转动晚期自坐位、卧位起立困难，小步前冲 ( 慌张步态 festination)瑞金医院帕金森病27临床表现-姿势步态异常转弯时躯干僵硬，用连续小步使躯干辅助检查血、CSF常规无异常，CT、MRI无特征所见高效液相色谱(HPLC)检测CSF、尿

12、HVA降低DNA印迹技术(southern blot)、PCR、DNA序列分析在家族性PD可发现基因突变PET或SPECT可发现PD脑内多巴胺转运体（DAT）功能显著降低瑞金医院帕金森病28辅助检查血、CSF常规无异常，CT、MRI无特征所见瑞金医左图为正常人DAT显像，右上图为H-Y1期患者DAT显像，右下图为H-Y4期患者DAT显像瑞金医院帕金森病29左图为正常人DAT显像，右上图为H-Y1期患者DAT显像，右PET显示PD脑内多巴胺转运体（DAT）功能显著降低瑞金医院帕金森病30PET显示PD脑内多巴胺转运体（DAT）功能显著降低瑞金医院存在下列至少2个主征： - 静止性震颤 - 运动迟

13、缓 - 齿轮样肌强直 - 姿势反射障碍 但至少包括前2项其中之一症状不对称，左旋多巴治疗有效随访证明符合帕金森病临床诊断标准瑞金医院帕金森病31存在下列至少2个主征：临床诊断标准瑞金医院帕金森病31临床诊断标准无引起继发性帕金森病(Parkinsonism)的病因，如脑外伤、脑血管疾病、病毒感染、金属中毒、一氧化碳中毒等无下列体征：眼外肌麻痹、小脑征、锥体系损害和肌萎缩瑞金医院帕金森病32临床诊断标准无引起继发性帕金森病(Parkinsonism鉴别诊断特发性震颤特征是姿势性或运动性震颤发病年龄早饮酒或服心得安后震颤显著减轻无肌强直和运动迟缓1/3患者有家族史瑞金医院帕金森病33鉴别诊断特发性

14、震颤特征是姿势性或运动性震颤瑞金医院帕鉴别诊断其他神经变性病伴帕金森征1. 弥散性路易体病(diffuse Lewy body disease) ： 痴呆出现早且迅速进展，有幻觉 伴帕金森综合征 可有肌阵挛 对左旋多巴反应不佳 瑞金医院帕金森病34鉴别诊断其他神经变性病伴帕金森征1. 弥散性路易体病(d2. 肝豆状核变性发病年龄小，常有其他类型不自主运动有肝脏损害角膜K-F环血清铜、铜蓝蛋白、铜氧化酶活性降低，尿铜增加 鉴别诊断其他神经变性病伴帕金森征瑞金医院帕金森病352. 肝豆状核变性鉴别诊断其他神经变性病伴帕金森征瑞金医鉴别诊断 其他神经变性病伴帕金森征3.亨廷顿病主要症状舞蹈-手足徐动

15、征痴呆及精神症状家族史(常显遗传)，遗传学检查可以确诊 瑞金医院帕金森病36鉴别诊断 其他神经变性病伴帕金森征3.亨廷顿病瑞金医院鉴别诊断 其他神经变性病伴帕金森征4. 多系统萎缩(MSA)纹状体黑质变性(SND)：兼有锥体系、小脑、自主神经症状Shy-Drager综合征(SDS)：直立性低血压，性功能障碍和排尿障碍橄榄脑桥小脑萎缩(OPCA)：小脑及锥体系症状，MRI显示小脑、脑干萎缩瑞金医院帕金森病37鉴别诊断 其他神经变性病伴帕金森征4. 多系统萎缩(M治疗原则疾病早期无须特殊治疗，鼓励患者多主动运动若疾病影响患者日常生活和工作能力，则需药物治疗不能根治，需终身治疗小剂量开始，缓慢递增，

16、尽量以最小剂量取得较满意疗效治疗方案个体化 瑞金医院帕金森病38治疗原则疾病早期无须特殊治疗，鼓励患者多主动运动瑞金医院帕药物治疗原理：恢复纹状体DA与ACh递质系统平衡。包括抗胆碱能药、改善DA递质功能药物恢复平衡多巴胺乙酰胆碱帕金森病多巴胺乙酰胆碱瑞金医院帕金森病39药物治疗原理：恢复纹状体DA与ACh递质系统平衡。包括抗胆 帕金森病药物治疗多巴替代治疗多巴胺受体激动剂单胺氧化酶B抑制剂儿茶酚-氧位-甲基转移酶抑制剂促多巴释放剂：金刚烷胺抗胆碱能药：安坦等腺苷A2A受体拮抗剂CoQ10Vitaline CoQ10瑞金医院帕金森病40 帕金森病药物治疗多巴替代治疗瑞金医院帕金森左旋多巴(Le

17、vodopa) 机制：补充外源性多巴胺前体(替代)左旋多巴 + 多巴脱羧酶抑制剂是目前最有效的控制症状药物-“金标准” 左旋多巴+苄丝肼 = 美多芭、美多芭HBS、水溶剂美多芭左旋多巴+卡比多巴 = 帕金宁、息宁饭前1小时或后1.5小时服用 瑞金医院帕金森病41左旋多巴(Levodopa) 机制：补充外源性多巴胺前体Agid et al. 1999Agid et al. 2002Olanow et al. 2001Data derived from Hoehn et al. 1967最有效的症状治疗方法 提高病人的生活质量所有病人都会需要左旋多巴的治疗随着病程的进展，可以持续提供抗帕金森的益处

18、耐受性好有严重功能障碍的病人 (%)病 程左旋多巴：益处瑞金医院帕金森病42Agid et al. 1999最有效的症状治疗方法 提帕金森病的病程进展Tanner CM et al. Parkinsons disease in twins: an aetiologic study. JAMA 1999: 281: 341-346.Uitti RJ et al. Levodopa therapy and survival in idiopathic Parkinsons disease: Olmsted Country project. Neurology 1993: 43: 1918-1926

19、. “蜜月期”运动并发症期认知障碍期051215年发病死亡瑞金医院帕金森病43帕金森病的病程进展Tanner CM et al. Park左旋多巴副作用和并发症：急性：消化道症状、体位性低血压、心律失常慢性（长期运动并发症）：运动波动（剂未现象、开-关现象）异动症精神障碍 瑞金医院帕金森病44左旋多巴副作用和并发症：瑞金医院帕金森病44左旋多巴与药物引起的并发症药效并发症病程 5-10年剂未现象开关现象异动症僵住现象DA储存2.01.37认知功能障碍1.47瑞金医院帕金森病45左旋多巴与药物引起的并发症药效并发症病程 5-10年剂未现象 Obeso et al. 2000 治疗难题：左旋多巴治

20、疗窗逐渐变窄长期问题：疗效减退瑞金医院帕金森病46 Obeso et al. 2000 治疗难题：0500100015002000250030003500400045005000090180270360450540630720常规的治疗时间 (min)血浆中的左旋多巴 (ng/ml)Stocchi F et al. Movement Disorders 2000; 15 (Suppl 3): 127.左旋多巴非生理性的刺激（脉冲样的） 正常范围瑞金医院帕金森病47050010001500200025003000350040左旋多巴的长期运动并发症运动波动（motor fluctuation）

21、1. 剂末现象(end of dose deterioration) 2.“开关”现象(on-off phenomenon)或药效减退(wearing-off) 异动症(dyskinesia) 1. 剂峰异动症(peak-dose dyskinesia) 2. 双相异动症(biphasic dyskinesia) 3. 肌张力障碍(dystonia) 4. 冻结现象冻结步态(gait freezing)瑞金医院帕金森病48左旋多巴的长期运动并发症运动波动（motor fluctu多巴胺受体激动剂 麦角类衍生物 溴隐亭(bromocriptine) 培高利特(pergolide) 麦角乙脲(li

22、suride) -二氢麦角隐亭(-DHEC，Cripar) 卡麦角林(cabergoline)非麦角类衍生物 吡贝地尔(piribedil)缓释剂（泰舒达） 罗匹尼罗(ropinirole) 普拉克索(pramipexole) 阿朴吗啡(APOKYN，Apomorphine)：针剂 罗替戈汀(Rotigotine)：硅树胶贴剂（透皮贴片）瑞金医院帕金森病49多巴胺受体激动剂 麦角类衍生物瑞金医院帕金森病49司来吉兰(selegiline；deprenyl) 拉扎贝胺（lazabemide）雷沙吉兰（Rasagiline） 与大剂量维生素E合用（DATATOP） 单胺氧化酶B抑制剂(MAO-B

23、inhibitors)瑞金医院帕金森病50司来吉兰(selegiline；deprenyl) 单胺氧儿茶酚-氧位-甲基转移酶抑制剂（COMT inhibitors）恩他卡朋（珂丹，entacapone）托卡朋（答是美，tolcapone）瑞金医院帕金森病51儿茶酚-氧位-甲基转移酶抑制剂恩他卡朋（珂丹，entacaCDS的概念持续性的多巴胺能刺激Stocchi F et al. Movement Disorders 2000; 15 (Suppl 3): 127.瑞金医院帕金森病52CDS的概念持续性的多巴胺能刺激Stocchi F et抗胆碱能药物震颤明显、年龄较轻患者，震颤和强直有一定效果

24、，运动迟缓疗效较差。常用：苯海索（安坦）、丙环定（开马君）、苯甲托品 、环戊丙醇(cycrimine)、安克痉(akineton) 安坦(artane)：12mg，3次/d，口服副作用：口干、视物模糊、便秘和排尿困难，严重者幻觉、妄想青光眼及前列腺肥大患者禁用瑞金医院帕金森病53抗胆碱能药物震颤明显、年龄较轻患者，震颤和强直有一定效果， 金刚烷胺(amantadine) 促进多巴胺在神经末梢的释放并抑制其再 摄取。对少动、强直、震颤均有轻度改善作用。早期患者可单独或与安坦合用。起始剂量50mg，23次/日，1周后可增至 100mg，每日23次。 瑞金医院帕金森病54 金刚烷胺促进多巴胺在神经末

25、梢的释放并抑制其再瑞金医院帕金外科治疗手术方法： 神经核毁损术 脑深部电刺激术（deep brain stimulation, DBS）DBS适应证： 药物治疗失效 出现异动症瑞金医院帕金森病55外科治疗手术方法：瑞金医院帕金森病55中医及康复治疗细胞移植及基因治疗 瑞金医院帕金森病56中医及康复治疗瑞金医院帕金森病56王某，男性，68岁，退休工人。因右手不自主抖动伴动作缓慢2年于2002年10月收住入院。现病史：患者于2000年初出现右手不自主抖动，静止时明显，持物、活动时减轻，情绪激动或紧张时加重，入睡后消失。2002年初，右下肢也出现抖动。自2000年秋季起自觉右上肢无力，有紧缩感，伴动作减慢，同时发觉字写得弯弯曲曲，越写越小；系鞋带、纽衣扣等精细动作完成困难。家属发现其面无笑容，言语减少，声音变轻。于2000年10月始用美多芭125mg，3次/日，餐前30分