非甾体抗炎药医疗培训课件

1、1. 吡唑酮类与3,5-吡唑二酮类 3-吡唑酮：安替比林，1884年在奎宁类似物的研究中偶然发现。后受吗啡的甲氨基启发，得氨基比林，为增大水溶性得安乃近。该类药物可以致粒细胞缺乏症和白细胞减少症，已少用。1. 吡唑酮类与3,5-吡唑二酮类 3-吡唑酮：非甾体抗炎药医疗培训课件 3,5-吡唑二酮类 1946年合成保泰松(Phenylbutazone),发现解热镇痛作用弱，抗炎作用强。是关节炎治疗的一大突破。副作用是胃肠刺激、过敏、肝脏和对血象的影响。 3,5-吡唑二酮类 1946年合成保泰松(Ph非甾体抗炎药医疗培训课件羟基保泰松(羟布宗)为保泰松的活性代谢物，1961年发现有良好的抗炎作用，毒

2、性等副作用轻，较前者更为常用。羟基保泰松(羟布宗)为保泰松的活性代谢物，1961年发现有良非甾体抗炎药医疗培训课件-酮保泰松(-ketophenylbutazone)-酮保泰松(-ketophenylbutazone)构效关系:活性与4位H的酸性关系密切。Metab.: 主要是氧化(苯环和侧链)和结合反应。构效关系:非甾体抗炎药医疗培训课件2. 吲哚乙酸类 5-HT可能为炎症化学致痛物质，其生物来源是色氨酸(Tryptophen)，如风湿患者的体内色氨酸的代谢水平偏高。 2. 吲哚乙酸类 5-HT可能为炎症化学致痛物质，其非甾体抗炎药医疗培训课件 基于此考虑，合成了一系列吲哚类衍生物(350)

3、来对抗5-HT，从中发现了吲哚美辛(Indomethacin)。吲哚美辛为强力镇痛消炎药，但其作用机理是抑制PG的生物合成。 基于此考虑，合成了一系列吲哚类衍生物(350非甾体抗炎药医疗培训课件 后发现了系列衍生物，包括舒林酸等, 后者系前体药物(亚砜代谢成硫醚)，已收入多国药典。 后发现了系列衍生物，包括舒林酸等, 后者系前体药物(吲哚美辛的代谢以脱甲基，脱苯甲酸，与glu结合为主。吲哚美辛的代谢以脱甲基，脱苯甲酸，与glu结合为主。3. 芳基丙酸类 研究植物生长刺激剂时发现一些芳基乙酸类有抗炎作用，引入疏水基(isobutyl)，活性增加, 异丁基苯乙酸(Ibufenac)成为第一个上市的

4、这类药物。3. 芳基丙酸类 研究植物生长刺激剂时发现一些芳基乙非甾体抗炎药医疗培训课件 后发现在a-位引入甲基，布洛芬(Ibuprofen)活性增加，毒性下降，临床用于治疗风湿及类风湿，骨关节炎，强直性脊椎炎、神经炎和咽炎等。其愈创木酚酯可以减轻胃肠刺激作用。 后发现在a-位引入甲基，布洛芬(Ibuprof非甾体抗炎药医疗培训课件 布洛芬的(S)-(+)活性较强，无效的异构体经体内转化，逐渐形成(S)-型，所以有人主张消旋体给药，但由于患者的个体情况不同，这种代谢转化过程差异很大，所以其单一异构体也于1994年上市。 布洛芬的(S)-(+)活性较强，无效的异构体Metab. of Ibupro

5、fen代谢迅速，主要发生在异丙基的氧化 allyl 3 2 1 Metab. of Ibuprofen代谢迅速，主要发生在 相继的布洛芬系列。如： 非洛布洛芬(Fenoprofen), 氟比洛芬(Flubiprofen)， 酮洛芬(Ketoprofen), 萘普生(Naproxen)。 相继的布洛芬系列。如： 非洛布洛非甾体抗炎药医疗培训课件非甾体抗炎药医疗培训课件非甾体抗炎药医疗培训课件 是一个具有光学活性的药物。为S（+）异构体。在抑制PG的生物合成方面，是aspirin的12倍，phenylbutazone的10倍，ibuprofen的4倍，但比indomethacin低大约300倍。

6、6-甲氧基移至其他位置，抗炎作用减弱，如以较小的基团取代活性保留，基团较大活性降低，羧基部分如换成醇，醛，酮抗炎作用仍保留。 是一个具有光学活性的药物。为S（+）异构体。在非甾体抗炎药医疗培训课件 Nambumetone是非酸性的非甾体抗炎药，它的胃肠道刺激作用最小。在体内被代谢成6-甲氧基萘乙酸而被激活。 6-甲氧基萘乙酸能十分有效的在关节中抑制prostaglandins的合成。而Nambumetone在胃黏膜中并不影响prostaglandins的活性，这是前体药物成功设计的范例。 代谢见P197，还原，脱甲基氧化自学。 Nambumetone是非酸性的非甾体抗炎SAR:a. 都有一个羧

7、基或相当于羧基的结构；b. 羧基与平坦的芳环间隔一个碳原子， 若碳链延长，作用下降；c. 羧基的a-位引入甲基，限制了单键的 旋转，使其构象更适合与受体作用,活性增强;SAR:a. 都有一个羧基或相当于羧基的结构；b. 羧基d. 芳香环上有一个或多个亲脂性基团，间位-F, -Cl等吸电子基也有利于活性。d. 芳香环上有一个或多个亲脂性基团，间位-F, -Cl等吸4. 邻氨基苯甲酸类(灭酸类) 主要有双氯芬酸钠，代谢以羟基衍生物为主。4. 邻氨基苯甲酸类(灭酸类) 主要有双氯芬酸钠，代谢非甾体抗炎药医疗培训课件非甾体抗炎药医疗培训课件合成方法也比较简单。合成方法也比较简单。 相似的化合物还有甲芬

8、那酸 (Mefenamic acid)（P191），芬氯酸（氯芬那酸，chlofenaminc acid ），氟芬那酸，flufenamic acid ），此外亦有甲氯芬那酸 (Meclofenamic Acid) （P192）。本教材将其分为另一类。 相似的化合物还有甲芬那酸 (Mefenamic ac非甾体抗炎药医疗培训课件5. 昔康类(Oxicams) 多数半衰期较长，属长效药物。美洛昔康属于选择性COX-2抑制剂。5. 昔康类(Oxicams) 多数半衰期较长非甾体抗炎药医疗培训课件非甾体抗炎药医疗培训课件Synthesis of oxicams略Synthesis of oxicam

9、s略解热镇痛药：掌握扑热息痛及其合成；掌握阿司匹林及其合成(合成中引入的可能杂质)、性质、代谢；掌握二氟尼柳、贝诺酯，了解安乃近。 解热镇痛药：掌握扑热息痛及其合成；掌握阿司匹林及其合成(合成非甾体抗炎药：掌握羟布宗、保泰松以及两者的代谢，了解酮基保泰松；掌握吲哚美辛，了解舒林酸。 非甾体抗炎药：掌握羟布宗、保泰松以及两者的代谢，了解酮基保泰掌握布洛芬和萘普生，并熟悉其它布洛芬系列，掌握这类的构效关系；熟悉布洛芬的代谢；了解甲芬那酸。掌握吡洛喜康，熟悉其它喜康类。掌握布洛芬和萘普生，并熟悉其它布洛芬系列，掌握这类的构效关系 前列腺素在体内几乎普遍存在各组织中，生物活性广泛而复杂。其中PGE2和PGI2能扩张血管，增加血管通透性，并能增强其他炎症介质的致炎作用，促进炎症的发展。 前列腺素在体内几乎普遍存在各组织中，生物活性 研究炎症介质的化学结构及其生物活性，寻找并合成这类介质的拮抗剂和介质生源合成的抑制剂是寻找NSAIDs的重要途