顺铂肾毒性研究进展课件

1、顺铂肾毒性研究进展最新顺铂肾毒性研究进展最新（优选）顺铂肾毒性研究进展最新（优选）顺铂肾毒性研究进展最新数据显示： 年全球新增约1410万例癌症病例，癌症死亡人数达820万，与之相比， 年的数据分别为1270万和760万。世界范围内诊断的最常见癌症依次为肺癌（180万，13%）、乳腺癌（170万，11.9%）和结直肠癌（140万，9.7%），最主要致死癌症为肺癌（160万，19.4%）、肝癌（80万，9.1%）和胃癌（70万，8.8%）。一、肿瘤现状数据显示： 年全球新增约1410万例癌症病例，癌症死亡外科手术放射治疗物理治疗支持对症治疗综合治疗中医中药治疗生物治疗化学药物治疗介入治疗一、肿瘤

2、现状(综合治疗)综合治疗中医中药治疗生物治疗化学药物治疗介入治疗一、肿瘤现状 顺铂属于细胞周期非特异性药。 为铂的金属络合物，作用似烷化剂。 主要作用于DNA链间及链内交链，形成DDPDNA复合物，干扰DNA复制，或与核蛋白及胞浆蛋白结合。 顺铂是当前临床上最有效和最常用的抗肿瘤药物之一，广泛用于膀胱癌、卵巢癌、头颈部鳞癌、睾丸癌、非小细胞肺癌等多种实体肿瘤。 二、顺铂-一般特点1234 顺铂属于细胞周期非特异性药。 顺铂抗癌药物的优点是:1抗癌作用强，抗癌活性高；2毒性谱与其他药物有所不同，因此易与其他抗癌药配伍;3与其他抗癌药物少有交叉耐药性，具有较广的抗癌谱. 顺铂抗癌药物的缺点是：1严

3、重的毒副反应，包括肾毒性、胃肠道毒性、耳毒性及神经毒性。2水溶性小，在体内不易代谢；3易产生耐药性；4对某些瘤细胞活性较低，如乳腺癌、结肠癌等;5须注射给药。 二、顺铂-优缺点12临床顺铂化疗肾损害发生率为25% 35% 顺铂抗癌药物的优点是:1抗癌作用强，抗癌活性高； 二、顺铂-肾毒性的危险因素患者因素：高龄低功能状态营养不良脱水铬共病、糖尿病、肝功能障碍并发肾毒性药物使用（碘造影剂 NSAIDS 吉西他滨）电解质紊乱（低镁）过度抽烟顺铂药物相关因素：高剂量的使用（超过50mg/m2）用药频率累积剂量水化与顺铂使用的管理 二、顺铂-肾毒性的危险因素患者因素：顺铂肾损伤临床表现： 二、顺铂-肾

4、毒性表现急性肾功能损伤低镁血症Fanconi-综合症远端肾小管酸中毒两个阶段a.早期阶段（24至48小时）可自行消失。通过血管加压素和阿司匹林预防。b.第二阶段（72至96小时）肾小球滤过率下降，与肾髓质的紧张性有关。血栓性微血管病顺铂诱导的葡萄糖耐受不良顺铂肾损伤临床表现： 二、顺铂-肾 损伤形式：急性肾功能损伤、慢性肾功能衰竭 部位：肾小球、肾小管 特别是近曲小管和集合管是顺铂肾损伤的主要靶位； 三、顺铂肾毒性损伤机制 损伤形式：急性肾功能损伤、慢性肾功能衰竭 高浓度的顺铂（800 mol/L）引起肾小管上皮细胞坏死。二、顺铂-优缺点甲巯咪唑和氨磷汀能清除体内的自由基，也可减轻顺铂的肾毒性

5、。高浓度的顺铂（800 mol/L）引起肾小管上皮细胞坏死。三、顺铂肾毒性损伤机制顺铂引起肾小管细胞凋亡Tissue Kim-1 and urinaryclusterin as early indicators of cisplatin-induced acute kidney injury in rats.（2）顺铂可引起的肾小管上皮细胞受体介导的细胞摄粒作用的损伤。（1）周栋, 孙伟.主要作用于DNA链间及链内交链，形成DDPDNA复合物，干扰DNA复制，或与核蛋白及胞浆蛋白结合。四、顺铂肾毒性防护（4）1抗癌作用强，抗癌活性高；高剂量的使用（超过50mg/m2）为铂的金属络合物，作用似烷

6、化剂。三、顺铂肾毒性损伤机制（1）（1）顺铂主要通过肾脏排泄，药物浓度在肾脏中分布最高, 肾脏中又以肾小管浓度最高， 在体内无生物转化, 以原形或 Pt-DNA 结合物的形式绝大部分经肾脏排出。（2）顺铂及其代谢产物在肾小球滤过的同时, 也可在肾小管再分泌和再吸收。（3）细胞对顺铂的摄取不具饱和性, 即使达到药物溶解度极限仍能进入细胞 。 三、顺铂肾毒性损伤机制（1）顺铂肾毒性作用基础：高浓度分布、长时间蓄积高浓度的顺铂（800 mol/L）引起肾小管上皮细胞坏死。 三、顺铂肾毒性损伤机制（2） 顺铂引起肾小管细胞凋亡细胞死亡细胞凋亡坏死高浓度的顺铂（800 mol/L）引起肾小管上皮细胞坏死

7、。低浓度的顺铂（8 mol/L）则引起凋亡。 三、顺铂肾毒性损伤机制（2） 线粒体介导的内源性途径死亡受体介导的外源性途径内质网应激途径。 三、顺铂肾毒性损伤机制（2） 顺铂引起肾小管细胞凋亡Pabla N，Dong Z Cisplatin nephrotoxicity: mechanisms and renoprotective strategiesJ Kidney Int， ，73( 9) : 994-1007线粒体介导的内源性途径 三、顺铂肾毒性损伤机制（1）早期的实验发现在顺铂肾毒性小鼠模型中肾脏TNF- 表达增加，并且在使用TNF- 抑制剂或敲除小鼠TNF- 基因能显著降低顺铂引发的

8、肾功能不全和组织学损伤，这表明TNF- 表达增加在顺铂肾毒性中起重要作用。（2）TNF- 能激活促炎细胞因子和趋化因子，使白细胞聚集，引发氧化应激，加剧肾脏损害。（5）其他细胞因子如转录生长因子-、单核细胞趋化蛋白-1、细胞间黏附分子和血红素加氧酶-1 等也和顺铂肾毒性有关。 三、顺铂肾毒性损伤机制（3）炎症反应（1）Sanchez-Gonzalez PD, Lopez-Hernandez FJ, Perez-Barriocanal F, et al.Quercetin reduces cisplatin nephrotoxicity in rats without compromisingi

9、ts anti-tumour activity. Nephrol Dial Transplant, , 26: 3484-3495.2 Ramesh G, Reeves WB. p38 MAP kinase inhibition ameliorates cisplatin nephrotoxicity in mice. Am J Physiol Renal Physiol, 2005, 289:F166-F174.3 dos Santos NA , Rodrigues MA, Martins NM, et al. Cisplatin- induced nephrotoxicity and ta

10、rgets of nephroprotection: an update. Arch Toxicol, , 86: 1233-1250. 三、顺铂肾毒性损伤机制（3）炎症反应（1）SaBiochemical pharmacology,9%）和结直肠癌（140万，9.二、顺铂-优缺点主要作用于DNA链间及链内交链，形成DDPDNA复合物，干扰DNA复制，或与核蛋白及胞浆蛋白结合。三、顺铂肾毒性损伤机制（5）为铂的金属络合物，作用似烷化剂。为铂的金属络合物，作用似烷化剂。Cisplatin- induced nephrotoxicity and targets of nephroprotectio

11、n: an update.3 dos Santos NA , Rodrigues MA, Martins NM, et al.Fanconi-综合症低浓度的顺铂（8 mol/L）则引起凋亡。Pabla N，Dong Z Cisplatin nephrotoxicity: mechanisms and renoprotective strategiesJ Kidney Int， ，73( 9) : 994-1007（2）康红钰，任亮，张印坡，等 灯盏花素对顺铂肾损害的防治及抗氧化的实验J 肿瘤防治研究， ，39( 2) : 154-156（优选）顺铂肾毒性研究进展最新甲巯咪唑和氨磷汀能清除体内的

12、自由基，也可减轻顺铂的肾毒性。三、顺铂肾毒性损伤机制（5）王 黎，裴 瑞，杨红梅，等 顺铂诱导肾损伤过程中肾皮质脂质过氧化的变化J 中国应用生理学杂志，2004，20( 4) : 393-395（2）康红钰，任亮，张印坡，等 灯盏花素对顺铂肾损害的防治及抗氧化的实验J 肿瘤防治研究， ，39( 2) : 154-156（1） 顺铂在肾脏的长时间蓄积是由于其抑制了肾小管细胞刷状缘和侧膜的有机阳离子转运系统, 使药物及其代谢产物排泄障碍。（2）顺铂还可引起细胞内质网的破坏。（3）改变多种转运酶的活性, 破坏细胞正常的离子平衡, ADP 增加, 继发细胞物质转运、合成、代谢功能障碍, 并可损伤其它细

13、胞器的功能。 三、顺铂肾毒性损伤机制（4）顺铂对离子转运蛋白的影响Biochemical pharmacology, （1)直接损伤线粒体DNA, 或产生大量的自由基攻击以及改变离子转运蛋白活性进而破坏细胞离子平衡，使线粒体跨膜电位降低, 通透性改变。从而影响肾小管上皮细胞线粒体功能,导致 ATP 生成障碍, 细胞功能紊乱, 缺氧坏死。（2）线粒体的损伤可使氧化呼吸链功能受损, 引起活性氧(ROS) 生成量进一步增加和积聚, 从而进一步引起线粒体的氧化损伤, 形成恶性循环。 三、顺铂肾毒性损伤机制（5）顺铂导致肾小管上皮细胞线粒体损伤 三、顺铂肾毒性损伤机制（5）顺铂导致肾小管上皮 (1)顺铂

14、可引起血浆和肾皮质巯基、 谷胱甘肽过氧化物酶的减少，丙二醛的增高。 (2)顺铂在水合代谢过程中有大量的氧自由基产生，这些自由基能导致细胞膜脂质过氧化反应，并使膜蛋白功能受损，最终破坏核酸和染色体 。 三、顺铂肾毒性损伤机制（6） 与氧化应激机制有关王 黎，裴 瑞，杨红梅，等 顺铂诱导肾损伤过程中肾皮质脂质过氧化的变化J 中国应用生理学杂志，2004，20( 4) : 393-395石凡华，梁瑞兰，高慧英，等 顺铂剂量与肾功能损伤相关性的实验观察J 潍坊医学院学报，2005，27( 4) : 262-263 三、顺铂肾毒性损伤机制（6） 三、顺铂肾毒性损伤机制（7）其他 （1） 转化生长因子-

15、(TGF-)、结缔组织生长因子(CTGF)、IL-、 等概念的提出, 顺铂肾毒性发病机制得到了更进一步的解释。（2）顺铂可引起的肾小管上皮细胞受体介导的细胞摄粒作用的损伤。（3）可能与肾小管上皮细胞内钙超载有关 。（1）周栋, 孙伟.顺铂肾毒性发病机制及其防治的研究近况.中国中西医结合肾病杂志, 2004, 5(10):617-618.（2）TakanoM, NakanishiN, kitaharaY, etal.Cisplatininducedinhibition ofreceptor-mediatedendocytosisofproteininthekidney.KidneyInterna

16、tional,2002, 62(5):1707-1717. 三、顺铂肾毒性损伤机制（7）其他 （1）周炎症反应线粒体途径 三、顺铂肾毒性损伤机制细胞凋亡内质网途径死亡受体途径炎症反应线粒体途径 三、顺铂肾毒性损伤机制细胞凋亡内质网途径 四、顺铂肾毒性防护（1） （1）以血肌酐、尿素氮等作为顺铂肾毒性的监测指标。由于肾脏有储备力和代偿力，故肾功能轻度或早期受损时，血肌酐、尿素氮通常无变化，而当其高于正常时，说明有效肾单位的60%70%已受损害。 （2）早期检测指标：尿中的趋化因子（CC 基序）配体2（单核细胞趋化蛋白1）、组织KIM-1和尿液簇蛋白、尿液vanin-1 等可作为损伤标记物用于顺铂

17、引起的肾毒性的早期检测。肾毒性指标检测（1）Nishihara K, Masuda S, Shinke H, et al. Urinary chemokine (CC motif)ligand 2 (monocyte chemotactic protein-1) as a tubular injury marker for early detection of cisplatin-induced nephrotoxicity. Biochemical pharmacology, , 85:570-82.2 Vinken P, Starckx S, Barale-Thomas E, et al.

18、 Tissue Kim-1 and urinaryclusterin as early indicators of cisplatin-induced acute kidney injury in rats.Toxicologic pathology, , 40: 1049-1062. 四、顺铂肾毒性防护（1）肾毒性指标检测（1）N 四、顺铂肾毒性防护（2）（1）给药前应充分水化，一般化疗的第1天和第2天每天补给液体3 000 4 000 ml, 第3天2 000 3 000 ml。可以酌情加入速尿或用甘露醇。水化可以降低药物在肾小管中蓄积。（2）将顺铂溶于高渗NaCl 中静脉滴注，高氯液体能增加顺铂分子的稳定性，抑制其在细胞中的水解,减少肾毒性。通过水化处理减小肾毒性 四、顺铂肾毒性防护（2）通过水化处理减小肾毒性 四、顺铂肾毒性防护（3）硫代硫酸钠( Sodium Thiosulfate)是一 种竞争性抑制剂，是临床上经常使用的一种拮抗剂，它通过巯基与顺铂进行共价结合，进而抑制顺铂的毒性，但它同时会抑制顺铂的抗癌活性，所以，目前临床上一般采用顺铂动脉注射，硫代硫酸钠静脉推注的方法。应用拮抗剂减小肾毒性 四、顺铂肾毒性防护（3）应用拮抗剂减小肾毒性 四、顺铂肾毒性防护