非典型抗精神病药奥氮平培训课件

1、非典型抗精神病药奥氮平非典型抗精神病药奥氮平内 容2非典型抗精神病药特点欧兰宁产品介绍奥氮平疗效证据2非典型抗精神病药奥氮平内 容2非典型抗精神病药特点欧兰宁产品介绍奥氮平疗效证据22022/10/9File name/location非典型抗精神病药奥氮平 3精神分裂症临床症状的递质基础 症状 DA 5-HT NE 谷氨酸 阳性症状 阴性症状 情感症状 认知症状 2022/10/3非典型抗精神病药奥氮平 3精神分裂症临床症2022/10/9File name/location非典型抗精神病药奥氮平 4精神分裂症的神经生化假说多巴胺（DA）假说(经典假说)5HT假说谷氨酸假说2022/10/3

2、非典型抗精神病药奥氮平 4精神分裂症的神经多巴胺神经元的解剖定位定位 DA神经束起源 DA神经束支配 病理生理功能A16 嗅球 嗅束 嗅觉A12-14 下丘脑 内侧隆起 通过释放催乳素释放抑制因子 弓状核 结节漏斗束 刺激催乳素的释放 室旁核 通过门循环传导A 10 室被盖区 伏隔核 / 抗精神病作用 (或 Tsai 区 ) 通过中脑肢体皮质 / 皮质DA束 A 9 黑质 尾状核 锥体外系症状 通过黑质纹状体 DA束 A 4 化学受体调控区 呕吐中枢 抑制呕吐 A 1 脊髓5非典型抗精神病药奥氮平多巴胺神经元的解剖定位定位 DA神经束起源 hypothalamusdc伏 隔 核被 盖b黑 质基

3、底节a多巴胺通路下丘脑6非典型抗精神病药奥氮平hypothalamusdc伏 隔 核被 盖b黑 质中脑-边缘系阳性症状阴性症状 中脑-皮层心境症状认知症状黑质-纹状体EPS结节-漏斗催乳素D2 受体拮抗J Clin Psych 1998(16) (monograph)7非典型抗精神病药奥氮平中脑-边缘系阳性症状D2 受体拮抗J Clin Psych2022/10/9File name/location非典型抗精神病药奥氮平 8D2 受体占有率可预测EPS或静坐不能有 EPS或静坐不能占有率 78 % 患者没有EPS/静坐不能症状D2 受体占有率 78 %Individual Subjects

4、From: Kapur et al. Am J Psychiatry, 20002022/10/3非典型抗精神病药奥氮平 8D2 受体占有率2022/10/9File name/location非典型抗精神病药奥氮平 9 氟哌啶醇治疗患者的D2受体占有率与临床疗效、催乳素浓度及EPS症状的关系 30 40 50 60 70 80 90 D2 受体占有率 (%) 100806040200临床疗效、催乳素浓度及EPS 65 72 78临床疗效需要 65% 高催乳素血症72%EPS78%的D2受体占有.Adapted from: Kapur et al, Am J Psychiatry, 2000;

5、 514-5202022/10/3非典型抗精神病药奥氮平 9 氟哌啶醇治疗患非典型抗精神病药物的分类 拮抗5-HT2/D2 抗精神病药物（又称第二代） (由氟哌啶醇衍生而来) 利培酮 寿廷多 齐哌西酮 多受体抗精神病药物（又称第三代） (氯氮平 及其相关药物) 氯氮平 再普乐 奎硫平 From: Shen WW, Annales of Clinical Psychiatry 1999; 11: 3: 145-15710非典型抗精神病药奥氮平非典型抗精神病药物的分类10非典型抗精神病药奥氮平抗精神病药EPS/TD催乳素 疗效第一代(如氟哌啶醇、氯丙嗪)EPS/TD严重升高仅对阳性症状有效第二代

6、(如利培酮、齐哌西酮)EPS (TD?)与剂量有关升高对阳性和阴性症状均有效第三代(如氯氮平、再普乐、奎硫平)EPS/TD较少不升高疗效广谱 Maguire G. Journal of Clinical Psychiatry. 2002. 63 (Suppl 4): 56-62.抗精神病药的新分类11非典型抗精神病药奥氮平抗精神病药EPS/TD催乳素 疗效第一代(如氟哌啶醇、氯丙非经典抗精神病药物的优势EPS少或无，TD少或无对阳性、阴性、情感、认知症状均有效不影响催乳素水平，或影响小对更广泛的症状有效EPS发生率低对催乳素水平影响小非经典抗精神病药物的标准12非典型抗精神病药奥氮平非经典抗精

7、神病药物的优势EPS少或无，TD少或无对更广泛的E典型抗精神病药的作用机制与临床风险副反应 EPS催乳素水平升高D2受体阻断抗精神病作用1受体阻断:-低血压-眩晕-嗜睡:-D2H11M1典型抗精神病药H1受体阻断:- 体重增加- 嗜睡M1受体阻断便秘口干视物模糊13非典型抗精神病药奥氮平典型抗精神病药的作用机制与临床风险副反应 与其它抗精神病药相比，奥氮平和氯氮平具有广谱受体结合特点奥氮平氯氮平氟哌啶醇氯丙嗪利培酮奎硫平齐哌西酮D1D2D45HT2A5HT2C毒蕈碱1肾上腺素能2肾上腺素能Hist,H1Data from: Bymaster FP, et al. Unpublished obs

8、ervations. 1996.Schotte A, et al. Psychopharmacology(Berl.). 1996;124(1-2):57-73. 奥氮平氯氮平氟哌啶醇氯丙嗪利培酮奎硫平齐哌西酮14非典型抗精神病药奥氮平与其它抗精神病药相比，奥氮平氯氮平氟哌啶醇氯丙嗪利培酮奎硫平解释非典型抗精神病药物“非典型” 假说 5-HT2/D2 比率假说 (Meltzer HY et al. 1989) D4/D2比率假说 (Seeman et al., 1994; Seeman et al., 1997) D2快速解离假说 (Kapur and Seeman, 2001)15非典型抗精

9、神病药奥氮平解释非典型抗精神病药物“非典型” 假说 2022/10/9File name/location非典型抗精神病药奥氮平 16100-90-80-70-60-50-40-30-20-10-0-氟哌啶醇、利培酮和再普乐临床有效（阈值）的D2受体和5-HT2 受体占有率 2 5 7 Haloperidola 受体占有率% Dose (mg/mg)Threshold (65 %) for haloperidol is 1.5-2.1 mg/day,a risperidone 2 mg/day,b and olanzapine 7.5-10 mg/day.c D21 2 4 6 8 10 15

10、 Risperidoneb 2 5 10 15 20 30 40 OlanzapinecD2D2 5-HT25-HT25-HT2From: Kapur S and Seeman P, Am J Psychiatry 2001; 158: 360-3692022/10/3非典型抗精神病药奥氮平 16100-氟哌啶再普乐 5-HT2 和 D2 占有率10090807060504030201000 10 20 30 40 50 EPS + 催乳素增高再普乐剂量 (mg/day) 受体占有率 (%)From: Kapur et al. , 2001 D2 5-HT2 17非典型抗精神病药奥氮平再普乐

11、5-HT2 和 D2 占有率1000 D2 快速解离假说 所有抗精神病药物 (典型 或非典型) 以相同的比率结合于 D2受体. 它们的差别在于从D2受体上解离速度的不同 对D2受体的快速解离 Koff 和低亲和力是非典型抗精神病药物临床作用的基础. (Kapur and Seeman, Am J Psychiatry, 2001)18非典型抗精神病药奥氮平D2 快速解离假说 所有抗精神病药物 (典型 或非抗精神病药对多巴胺D2受体的相对结合率 奎硫平氯氮平 奥氮平寿廷多 齐哌西酮 氯丙嗪 氟哌啶醇 氟奋乃静 利培酮1001010.1K at D2 (nM) “疏松”“紧密” 多巴胺 K (1.

12、5 nM) From: Seeman P and Tallerico T, Molecular Psychiatry 1998; 3:123-134 19非典型抗精神病药奥氮平抗精神病药对多巴胺D2受体的相对结合率 奎硫平100K atDA 突触后神经元DA 突触后神经元DA 突触后神经元DA 突触后神经元DADADADADADADADADADADADADADADADA结合力大“紧密”结合力中等或“松散”结合“紧密” 可导致DA受体上调，引起复发。更多导致TD结合“松散” 较少引起D2 受体上调，对内源性DA更具反应，因此较少EPS 和催乳素升高Seeman, Talerico: Mol Ps

13、ych 1998 3(2)Kapur, Seeman: J of Psych & Neuro 2000:MarchD2 亲合力差异对长期治疗的影响20非典型抗精神病药奥氮平DA DA DA DA DADADADADADADADADA奥氮平的作用机制与疗效目前观点： 和D2受体结合力中等和松散的药物会更有利于疾病的治疗，较少出现症状的反跳21非典型抗精神病药奥氮平奥氮平的作用机制与疗效目前观点：21非典型抗精神病药奥氮平其它受体药理学特点再普乐利培酮 齐哌西酮 奎硫平氯氮平 氟哌啶醇A10 选择性1+ + (低EPS, TD)阻断 NMDA 2+ +/ + e.g., PCP(精神症状,阴性症状

14、, 认知功能均改善)增强乙酰胆碱功能3,4 + +/ (认知功能改善)阻断口运动障碍5 + ?+ (TD改善) 提高 前额叶C-fos 表达6-8+ +/ ? ?+ (改善抑郁症状, 认知功能)1. Skarsfeldt T. Eur J Pharmacol. 1995;281(3):289-294. 2. Corbett R, et al. Psychopharmacology (Berl). 1995;120(1):67-74. 3. Meltzer HY, OLaughlin IA. Presented at: SFN 29th Annual Meeting; Oct 23-28, 19

15、99; Miami Beach, Florida. 4. Corbett R, et al. Psychopharmacology (Berl). 1995;120(1):67-74. 5. Rosengarten H, et al. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 1999;23(8):1389-1404. 6. Robertson GS, Fibiger HC. Neuropsychopharmacology. 1996;14(2):105-110. 7. Sebens JB, et al. Eur J Pharmacol. 1998;

16、353(1):13-21. 8. Robertson GS, et al. J Pharmacol Exp Ther. 1994;271(2):1058-1066.22非典型抗精神病药奥氮平其它受体药理学特点再普乐利培酮 齐哌西酮 奎硫受体药理学与抗精神病药的急性期疗效第二、第三代抗精神病药对阴性症状疗效优于第一代药物。与5HT2a受体作用有关再普乐等第三代药物对急性精神分裂症疗效优于氟哌啶醇。但利培酮与氟哌啶醇相当。可能与DA、5HT以外的作用有关，如NMDA再普乐大剂量快速冲击疗法可较快地控制激越兴奋症状等症状，治疗剂量可迅速调整到正常范围23非典型抗精神病药奥氮平受体药理学与抗精神病药的

17、急性期疗效第二、第三代抗精神病药对阴2022/10/9File name/location非典型抗精神病药奥氮平 24受体药理学与长期治疗 第三代抗精神病药，如再普乐，在长期治疗中其疗效不会下降，而且可以进一步加强。这类药物与DA2受体的解离速度快，因此不会导致DA受体功能上调有关。 第三代抗精神病药，如氯氮平、再普乐，对难治性精神病有一定疗效。可能与其超出DA2，5HT2a受体的其他受体作用有关，如对NMDA受体的作用。 第三代抗精神病药较少导致TD。在业已出现TD的病人换用第三代药物TD有可能缓解。2022/10/3非典型抗精神病药奥氮平 24受体药理学与长内 容 25非典型抗精神病药特点

18、欧兰宁产品介绍奥氮平疗效证据25非典型抗精神病药奥氮平内 容 25非典型抗精神病药特点欧兰宁产品介绍奥氮平疗效奥氮平控制急性期阳性症状与氟哌啶醇比较6周BPRS阳性因子分变化奥氮平5-20mg/日(n=257)氟哌啶醇5-20mg/日(n=131)周1.Bruce J.Kinon.J Clin.Psychiatry Vol 62,2001*P0.05(组间同次访谈比较)*平均减分值BPRS阳性因子分变化曲线(病人入组时以阳性症状为主)(OC)26非典型抗精神病药奥氮平奥氮平控制急性期阳性症状与氟哌啶醇比较6周BPRS阳性因子*p=0.020再 普 乐 10-20mg/日(n=157)利 培 酮

19、 4-12mg/日(n=151)SANS 总 分Tran PV, et al. J of Clin Psychopharmacology 97;17(5):407-418奥氮平治疗阴性症状与利培酮比较28周SANS总分平均减分值平均减分值治疗28周，末次SANS总分与基线比较平均减分值 (LOCF)27非典型抗精神病药奥氮平*p=0.020再 普 乐 10-20mg/日(n=157)非典型抗精神病药奥氮平培训课件293个月12个月24个月0-0.5-1-1.5奥氮平 10.8 mg/天 (n=3133) 奎硫平 394.9mg/天(n=186) 利培酮 4.0mg/天(n=1109)氟哌啶醇

20、10.7mg/天(n229)Martin Dossenbach et al: Intercontinental Schizophrenia Outpatient Health Outcomes Observational Study 24 month results. Data on FileP0.001CGI-S评分变化表明，奥氮平改善认知功能优于利培酮、喹硫平、氟哌啶醇。29非典型抗精神病药奥氮平293个月12个月24个月0-0.5-1-1.5奥氮平 10奥氮平-多项Meta 分析的结果优于传统抗精神病药，不仅体现在阴性、认知、情感症状方面，而且对阳性症状的疗效也略胜一筹1Davis J

21、et al. Arch Gen Psychiarty. 2003Castle D et al. Date on FileDuggan L et al. Cochrane Database Syst Rev. 200330非典型抗精神病药奥氮平奥氮平-多项Meta 分析的结果优于传统抗精神病药，不仅内 容 31抗精神病药物欧兰宁产品介绍奥氮平临床应用31非典型抗精神病药奥氮平内 容 31抗精神病药物欧兰宁产品介绍奥氮平临床应用31需综合考虑疗效不良反应费用负担疗效近似的情况下，需要考虑 药物的不良反应药物的长期治疗费用2004年国际神经精神药理学会(CINP)会议提出如何选择合适的抗精神病药？3

22、2非典型抗精神病药奥氮平需综合考虑2004年国际神经精神药理学会(CINP)会议提出欧兰宁优越的性价比5mg14片 : ？元 ？元/片 10mg7片 : ？元 ？元/片欧兰宁最高零售价约为进口奥氮平价格的1/？33非典型抗精神病药奥氮平欧兰宁优越的性价比33非典型抗精神病药奥氮平欧兰宁在人体中药代动力学及其相对生物利用度研究1研究单位：南京医科大学、中国药科大学、南京医科大学一附院研究目的：对欧兰宁进行生物利用度和生物等效性评价，为临床用 药提供参考依据。 参比试剂：进口品奥氮平片（规格：10mg/片，再普乐，由礼来公司生产）受试者：N=20（健康受试者），年龄20.00.8岁 ，体重65.0

23、56.57kg 数据来源张银娣，欧兰宁药代动力学及相对生物利用度研究，南京医科大学 34非典型抗精神病药奥氮平欧兰宁在人体中药代动力学及其相对生物利用度研究1数据来源欧兰宁与进口奥氮平药代动力学参数相近T1/2(h)Tmax(h)Cmax(ng/ml)AUC 096 (ngh/ml)AUC 0 (ngh/ml)欧兰宁32.85.1947.556.875.31.216.02.22529.384.3608.689.9再普乐31.474.1446.405.344.81.515.02.29517.577.4593.893.0AUC（曲线下面积）： 评价药物的吸收程度；Tmax：评价药物的吸收速度；T1/2、MRT （平均停留时间) ：评价药物的代谢速度；Cmax：反映制剂的疗效和毒性水平经SFDA核准，欧兰宁药代动力学参数Cmax、 Tmax 、 AUC0-等与参比试剂再普乐无显著差异（p0.05）数据来源张银娣，欧兰宁药代动力学及相对生物利用度研究，南京医科大学 35非典型抗精神病药奥氮平欧兰宁与进口奥氮平药代动力学参数相近T1/2(h)Tmax(欧兰宁与进口奥氮平具有相似的血药浓度-时间曲线欧兰宁与进口奥氮平在吸收程度方面生物等效，欧兰宁可以取得与进口奥氮平同等的临床疗效。数据来源张银娣，欧兰宁药代动力学及相对生物利用度研究，南京医科大学 36非典