如何读懂高质量临床研究

1、如何读懂临床研究论文How to read a clinical research paper?全国卫生和健康科技创新工作会议 （2016年10 月） 国家五部委提出“全面加强临床医学研究” 医疗卫生机构开展研究者发起的临床研究管理办法 （试行）（2021年7月）国家卫健委召开临床研究规范管理试点工作启动会 （2021年9月）李克强主持召开国务院常务会议，决定开展提升高水平医院临床研究和成果转化能力试点，促进提高医疗卫生服务水平 (2022年6月29日）临床医生需了解临床研究进展临床医生工作繁重许多临床医生和卫生政策决策者没有接受过流行病学方面的正规系统化培训但是，临床医生必须随时了解医疗技术

2、和研究进展阅读临床研究论文临床医生需开展临床研究开展临床研究的益处不仅有帮助，且必不可少-指南、规范。 Its not just a help, its essential. 科学中几乎没有绝对的东西，没有探究精神，医学就会停滞不前。客观评估医疗实践，推进学科进展。临床医学科学家-引领医学发展 （合格的医生、杰出的专家、卓越的临床科学家）。“Neena ModiBritish physicianthe current president of the UK Medical Womens Federation, and past-president of the Royal College of

3、 Paediatrics and Child Health临床研究 原则PICOs 模式 （PICOs model）1. 人群或患者 (Populationpatients) 如骨关节炎 (OA)病人2. 治疗干预 (Intervention) 或暴露因素（exposure） 如使用维生素D3. 比较(Comparison) 服用安慰剂对照组4. 临床的结局 (Outcome) 患肢关节疼痛，软骨体积变化等5. 设计 （Study designs）临床研究设计类型临床研究变量之间关系观察性研究干预性研究描述性研究（病例报告，个案研究等）分析性研究（横断面研究，病例对照研究，队列研究等）随机对照

4、试验等相关关系因果关系I. 偶然II. 偏倚III. 混杂相关关系的其他原因：PR, RR, OR值等效应量描述人群中疾病或健康状况及暴露因素的分布情况AIMRaD结构 （Hourglass shape）vs AIRDaM 临床文章结构AbstractIntroduction：从面到点，从宽到窄，疾病， 机制（治疗）， 某方面机制 （治疗），本文所研究机制（治疗）的研究现状，Gap，本文研究目的。Methods: 描述如何获取结果Results： 核心Discussion：从点到面，从窄到宽，从Results的相同广度开始，到Introduction开始的相同广度结束前瞻性队列研究：横断面分析

5、纵向分析从面到点，从宽到窄：OA炎症滑膜炎和软骨降解的关系研究现状研究空白（gap)研究目的P：participants； S：study design方法部分介绍研究设计、场景、入排标准等选择误差选择偏倚（selection bias）选择偏倚纳入的人群成员偏倚低/无应答偏倚失访偏倚如何控制？设定排除和纳入标准、采取一些提高依从性和失访率的措施等减少选择偏倚研究人群明确规定：随机制定入选和排除标准将拒绝和失放病例保持到最小化识别选择偏倚：横断面研究：选择人群有代表性吗？队列研究：暴露组和非暴露组中，除了E以外，所有其他重要的variables都类似吗？病例对照研究：病例组和对照组，除了O以外

6、，所有其他重要的variables都类似吗？成员偏倚：更年期雌激素治疗对冠心病的保护作用I （E）：ExposureO：Outcomes暴露因素和结局变量的测量， 有图展示信息偏倚： ，CV， ICC信息偏倚（information bias）信息偏倚暴露因素/结局回忆偏倚采访者或观察者偏倚测量偏倚确认偏倚如何控制？客观测量、双盲等信息偏倚最小化方法标准方法客观盲法测定测量人严格培训按方案标准程序收集数据校正病人提供的信息如何识别信息偏倚：队列研究：用同样的方法获得暴露组和非暴露组的结局信息吗？病例对照研究：用同样的方法获得病例组和非病例组的暴露因素信息吗？测量的信度 (Reliability

7、, reproducibility)变异系数（Coefficient of Variation, CV）： 连续性变量数据离散程度 5%2. 组内相关系数（Intraclass Correlation Coefficient, ICC）：评价同一或不同评定者对同一定量指标测量的一致性或可靠性 ；个体间的变异度除以总的变异度（个体间变异度+组间变异度）；0表示不可信，1表示完全可信。3. Kappa系数（Cohens kappa coefficient, k）：分类变量信度的指标；0.00.20极低的一致性0.811几乎完全一致混杂偏倚：Confounders （C）混杂因素：暴露因素与结局的相

8、关性，完全或部分是由于第三方导致的，被称为混杂（confounding）；而这个第三方，就是confounder。观察性研究时需收集尽可能多的与E和O相关的variables，判定为C。3. 混杂因素不是暴露因素和结局的中介变量！暴露因素结局混杂因素1. 相关2. 相关设计时： 随机 限定 匹配分析时： 分层 多因素回归 敏感性分析 倾向性评分法控制混杂因素结论：肺癌患者的饮酒比值是非肺癌患者的3倍，因此饮酒可能与肺癌有关！病例对照饮酒者105非饮酒者1015病例对照吸烟者饮酒者93非饮酒者31非吸烟者饮酒者12非饮酒者714饮酒与肺癌的OR值计算按吸烟分层计算饮酒与肺癌的OR值计算敏感性分析

9、：从定量分析出发，研究有关因素发生变化后对某一关键指标的影响程度倾向性评分法：将多个混杂因素的影响通过一个综合的倾向性评分值（PS）来表示；将两组人群按照PS从小到大来进行匹配，用匹配PS来达到同时控制多个混杂因素的目的统计分析基线值特征比较完成随访和失放受试者特征比较线性回归分析Logistic回归分析调整（adjustment）混杂因素模型的拟合度和残差检查交互作用：指一个因素各个水平之间反应量的差异随其他因素的不同水平而发生变化的现象如果没有Interaction （P0.1），则无需进行亚组分析！受试者基本特征描述：年龄、性别、暴露因素除了暴露因素外，其他基线特征尽可能类似 （选择偏倚

10、）失访人数、原因等结果中显示组间（应答/无应答、失访/无失访）基本特征无统计学差异 （选择偏倚）正确理解研究结果：PR， RR横断面研究：现患比(Prevalence ratio，PR): 暴露人群与非暴露人群患病率之比在多因素logistic回归分析中，所有亚区域的膝关节积液-滑膜炎(包括髌上囊、中央部分、股骨后隐窝和腘窝下隐窝)与软骨缺损显著相关整个膝关节、髌上囊和腘窝下隐窝的积液-滑膜炎与软骨缺损恶化显著相关，并且在进一步校正基线BML和软骨缺损后仍然显著相关。回归系数（regression coefficient）：在线性回归方程中表示自变量X对因变量Y影响大小的参数。回归方程式Y=

11、b X+a中，斜率b称为回归系数，表示X每变动一单位，Y将变动b单位。正回归系数：Y 随X增大而增大；负回归系数：Y随X增大而减小。置信区间（confidence interval, CI）：95% CI：不同的人群重复多次研究，真实值有95%的可能性在该置信区间内。（如果可信区间包括了无效值(PR、OR或RR=1或=0),则提示相关关系不显著性。）讨论中关键词the firstlongitudinalmay be causallymay induceindependentclinical relevant dose-responseconsistentinconsistentlystreng

12、thlimitationssuggestingpotentially causal推断因果关系（causal relationship）Temporal relationship （时间顺序）Dose-response relationship （量效关系）Strength of an association （相关性的强度）Reversibility （可逆转性）Consistency （一致性）Plausibility （合理性）Specificity （特异性）Experimental Evidence （实验证据）Analogous Evidence （类比证据）病例对照研究条件Log

13、istic回归模型：又称配对Logistic回归模型,适用于配对方法收集的应变量为二分类资料的Logistic回归分析.OR值即比值比（优势比，oddsratio）：是病例组中暴露与非暴露人数的比值和对照组中暴露与非暴露人数的比值的比。随机对照临床试验Introduction方法部分: PICOS研究设计地点时间实施过程伦理、知情入排标准测量+可靠性随机、盲法干预结局：主要次要结局的测量随机、分配隐藏：选择偏倚、混杂偏倚双盲：信息偏倚明确主要终点指标结局的确定 终点指标的确定与测量是临床研究成功的关键之一。选择灵敏度高、特异性高的明确的终点事件 -主要终点指标，次要终点指标主要终点指标（确定后

14、不改变）的特点：易测量客观性强在临床已经过充分验证其他比较两平均值的样本数计算D = difference in means to be detectedS = standard deviation of outcome 比较两比率的样本数计算样本量计算统计分析意向性分析（ITT，intentiontotreat）： 对所有经过随机化分组、分配了随机号的全部病例，成为意向治疗人群。将未能观察到的数据，用最后一次观察数据结转到试验最终结果。最具真实性的分析方法符合方案集分析（PP：PerProtocol ）所有符合试验方案依从性好（服用试验用药数量在80%-120%）试验期间未服禁止用药完成CR

15、F规定填写内容的病例。 A治疗B治疗实际依从性完成A治疗未完成A治疗或改为B治疗完成B治疗未完成B治疗或改为A治疗分组意向性分析： + vs +遵循研究方案分析： vs 接受干预措施分析：+ vs + 统计模型混合效应模型特殊变量检验、对比回归分析数据集缺失值处理缺失值处理当缺失比例很小时，可直接对完全记录进行数据处理，舍弃缺失记录。但在实际数据中，往往缺失数据占有相当的比重，这时应该进行缺失值插补。插补的目的并不是预测单个缺失值，而是预测缺失数据所服从的分布。 80年代，Rubin提出了多重插补（multiple imputation)。多重插补通常被认为具有吸引力但值得怀疑，因为无法检查这

16、些估计的准确性。Multiple imputation线路图描绘了研究对象从入组到分析的所有变化表1 基线特征，不进行统计学分析主要终点指标：重点关注，详细描述，文字、图、表次要终点指标、事后分析结果：简单描述：表不良事件： 正常描述，文字、表表2. 结局指标图2. 主要和次要结局表3. 不良事件先主要终点指标，其次 次要终点指标，最后事后分析结果论文报告指南研究设计报告指南指南扩展随机临床试验CONSORTExtensions观察性研究STROBEExtensions系统综述PRISMAExtensions研究方案SPIRITPRISMA-P诊断/预后研究STARDTRIPOD 病例报告CAREExtensions临床实践指南AGREERIGHT定性研究SRQRCOREQ主要研究类型的报告指南 /reporting-guidelines/总结观察性研究为什么做此研究？创新性受试者是如何选择的？选择偏倚暴露因素和结局变量是如何报告/测量的？盲法，信息偏倚那些变量作