生理药理学(总论)课件

1、药理学Pharmacology中国药科大学药学院临床药学教研室陈丁丁欢乐的童年在哪里？总 论药物与毒物的概念药理学的研究内容和对象： 药效动力学与药代动力学药理学学科任务药理学与新药研发药理学研究方法 药物（Drug）：预防、治疗及诊断疾病的化学物质；影响机体组织器官生理功能和/或细胞代谢 的化学物质。 广义。基本与drug substance (原料药)同义。Medicine：药物制剂，药品 包括赋形剂、稳定剂、增溶剂等。 与dose、drug product (药物制剂)同义。 FDA对药物的定义: l美国药典，国家处方集(National Formulary) 或者同种治疗法药典中所列的

2、物质。 2用于人或动物以利诊断、治愈、治疗、预防 疾病的任何物质。 3用于改变人体或动物构造/功能的任何物质。 4任何物质属于上述1、2或3的一部分。沙利度胺 (反应停): 海豹肢畸胎、阴道癌。 新机制：免疫抑制和调节、抗炎（抑制TNF-和炎症因子）、抗血管增生。 沙利度胺新用途： 治疗麻风、骨髓瘤、类风湿关节炎、SLE(红斑狼疮） 、重症肝炎、免疫抑制剂。反应停引起的肢体畸形砒霜：急淋性白血病。酚氟拉明、二硝基酚：肾衰、白内障。氯霉素治疗伤寒：再障性贫血。 一、二代头孢菌素：肾损伤。苯妥英钠治疗癫痫 ：白细胞下降，肝萎缩。 类固醇激素 ：胃溃疡，骨质疏松，免疫抑制等。阿司匹林：胃肠道溃疡。

3、水：水中毒（脑水肿、急性肾衰竭）。 Jennifer Strange, 28岁的母亲：2 gallons/15 min 2007年 “Hold Your Wee for a Wii ” Are you prozac today？ Prozac (Fluoxetine,百忧解, ) : clean drug ？ If something is not a poison， it is not a drug.新药（new drug）：SFDA新药注册管理办法(2007.7)规定：新药是未曾在中国境内上市销售的药品 。FDA新药分类：创新药、仿制药和OTC三类。 IND：新药临床研究申请。 NDA：新

4、药上市申请。 ANDA：简略新药申请（仿制药、非专利 处方药）。 OTC（over-the counter）:非处方药申请。 新药来源：化学合成：全合成、半人工合成。天然提取: 动物、植物、矿物。生物制品：基因工程、转基因生物、 动物提取、单克隆抗体、 疫苗。药效动力学(Pharmacodynamics)： 简称药效学，主要研究药物对机体生理、生化机能的作用所引起的变化或效应、药物作用规律和作用机制。药物代谢动力学(Pharmacokinetics)： 简称药动学，主要是定量研究药物在体内吸收、分布、转化和排泄 (ADME) 过程的规律，特别是血药浓度随时间变化的规律研究。药理学(pharma

5、cology)： 药物效应动力学 (药效学) 药物 机体 药物代谢动力学 (药动学) 机体 药物药理学学科任务：阐明药物的药理作用和作用机制，为药物的正确、合理使用，提高药物防治疾病的效果提供依据。研究、开发和评估新药，挖掘老药新用途。协同其它学科阐明生命科学的本质及其规律。探索细胞生理、生化及病理过程。药理学学习主要内容和目的：1、掌握药物的药理作用和作用机制； 2、理解药理作用与临床疗效和不良反应 之间的关系。基本认识：临床有效药物 有相应药理效应； 有药理效应化合物 临床有效药物。研究水平：个体、器官、组织、细胞、分子。药理学的分支学科： 1. 神经药理学（Neuropharmacolo

6、gy)； 2. 心血管药理学（Cardiovascular - )； 3. 临床药理学（Clinical pharmacology）； 4. 胃肠道药理学（Gastrointestinal -）； 5. 受体药理学（Receptor pharmacology）； 6. 生化药理学(Biochemical pharmacology)； 7. 分子药理学； 8. 激素药理学； 9. 化疗和免疫药理学(chemotherapeutic、 immunopharmacology）； 10. 遗传药理学（pharmacogenetics）; 11. 生殖与发育药理学（generative developm

7、ental pharmacology ）； 12. 时间药理学（chronopharmacology） 。 与药理学关系密切的学科： 生理学； 生物化学分子生物学； 病理生理学 ； 生物统计学； 细胞生物学。药理学学习重点: (1) 药效学(作用机制, 不良反应, 临床应用)； (2) 药动学(药动学参数计算及其意义); (3) 重要术语和概念。药理学学习方法: 把握主要药物类型； 理解是基础，记忆是必须。 2、临床研究 期临床：安全性；耐受性(和药动学初步)。 期临床：有效性及其剂量范围；安全性； 药物相互作用；药动学。 期临床：有效性确证；不良反应； 药物相互作用；有效剂量等。 3、上市后

8、的监测：期临床大规模临床应用的安全性、有效性研究。 FDA IND chart第一章细胞与生命基本过程一、细胞结构：、真核细胞 (eukaryote)：有核 细胞核：核基质、染色体、核仁。细胞器：溶酶体、线粒体、内质网、高尔基体、细胞骨架等。细胞质：胶体基质和代谢酶系。、原核细胞 (prokaryote)：无核 细菌、支原体、衣原体、放线菌。 病毒：核蛋白体。DNA病毒、RNA 病毒（包括逆转录病毒）。干细胞分化 造 血 干 细 胞 分 化人类骨髓干细胞(marrow stem cell) 应用干细胞技术 再造器官2009年：Obama解除人类胚胎干细胞研究禁令。2010年8月1号： FDA批

9、准Geron 公司的胚胎干细胞产品GRNOPC1（oligodendrocyte progenitor cells）进入I期临床试验，治疗急性脊髓损伤 。2011年11月停止.其它：MSC、ASC进入III期临床 I型糖尿病； 急性心梗（AMI）； 移植物抗宿主病（GVHD）等。 Blood: RBC, Platelet, lymphocyteMacrophage attack E.coli人类卵子（带有冠细胞）卵子表面的精子细胞Hepatic cell (9400)Cardiac cell (HE，x200, rat)肺癌细胞Deadly division: prostate cancer

10、cellsMosquito compound eye 水熊（Water Bear） 5W 8W 二、细胞化学1、蛋白质（protein）： 球蛋白（globulin）： 酶(enzyme)、 抗体(antibody)、血红蛋白 (hemoglobin)、受体等大多数蛋白质；纤维蛋白（fibrous protein）： 胶原蛋白(collagen)、血纤维蛋白(fibrin) 微管蛋白（microtubulin）等。 Human insulin（四级结构）Apo-lipoprotein AHemoglobinPorin2、核酸（nucleic acid）：DNAdeoxyribonucleic

11、acid RNA ribonucleic acid3、脂类（lipid）： 脂肪：三酰基甘油； 类固醇：胆固醇、甾体激素、 前列腺素类。 磷脂类：卵磷脂、脑磷脂、鞘磷脂等。4、糖类：单糖、多糖（糖原glycogen）。 5、气体：NO、H2S、CO、O2、CO2 6、其它分子： 有机小分子：维生素、辅酶、氨基酸、 核苷酸、其它生理活性物质(hormones、 neurotransmitters and inflammatory mediators)。 微量元素： Fe2+、Cu2+、Sn2+、Co2+、 Mn2+、Se2+、 Ca2+ 、（ Na + 、K + 、Cl 、 S、P、I） 水：6

12、570三、生物膜结构：biological membrane 磷脂双分子层，610nm厚； 高度不对称：磷脂、膜蛋白在膜两侧分布 不对称；磷脂/蛋白比例从4:11:4； 具有流动性：液晶态，具相对流动性和稳 定性，与膜脂中胆固醇含量关系密切； 表面分布各种寡糖链：与细胞抗原性有关； 具外在蛋白和内在蛋白：受体蛋白、膜酶、 运载蛋白、离子通道、离子转运泵； 选择性通透：脂溶性大、分子小易透过。肥厚心肌细胞膜normalhypertrophy大鼠心肌细胞膜（膜凝集素荧光抗体染色）44万倍神经细胞膜电镜照片膜磷脂生物膜:液晶镶嵌脂双层模型生物膜:液晶镶嵌脂双层模型四、生物膜的功能：1、膜的通透性：选

13、择性通透 被动运输（passive transport）: 顺浓度梯度自由扩散，不耗能。 主动运输（active transport）: 逆浓度梯度运输，耗能(ATP) 。 生物膜选择性通透正常状态下，神经、心肌等细胞： 胞内Ca2: 10-7-8 M, 胞外10-3 M， 胞内K+浓度 (150mM) 约为胞外的60倍, 胞外Na+浓度 (145mM) 约为胞内的12倍。 因为，细胞膜上有离子泵(ion pump)： Na+, K+-ATPase: 钠钾泵; Ca2+-ATPase: 钙泵； H+, K+-ATPase: 质子泵。 细胞膜上的离子通道（ion channel)： Na+通道

14、； K+通道； Ca2+通道； Na+, Ca2+ exchanger (Na, Ca交换体)。主动转运与被动转运细胞膜Na+,K+-ATPase胞饮(endocytosis)与胞吐(exocytosis):胞饮：大分子吸收；细胞免疫（吞噬病原体）； 机体吸收自身死亡细胞碎片。胞吐：神经细胞释放神经递质；内分泌细胞释放激素等。（图） 胞内K+外流形成，又称钾电位。 细胞处于极化状态（polarization）。 go2、膜电位（membrane potential） 静息电位（resting potential）：胞饮与胞吐 back 当膜受到化学信号或生物电信号刺激 时，膜上钠离子通道构象改

15、变，对Na+的通 透性大增，胞外Na+大量进入胞内，导致膜 内电位的瞬间升高，这一瞬间电位改变称“动作电位”。 此由胞外Na+内流形成，又称钠电位。 此细胞状态称“去极化”(depolarization)。动作电位(action potential):Action potential and Resting potential 3、受体(receptor)、细胞识别与跨膜信号传递：生命生理过程极其复杂而有序，细胞识别与分子识别就是其保证机制。如免疫、神经、内分泌、代谢、遗传、生殖等。 (1) 免疫识别： 细胞免疫：T-淋巴细胞 (lymphocyte)； 体液免疫：免疫球蛋白 (immunog

16、lobulin)。 (2) 细胞内受体： T3、类固醇激素、VD、VA a、膜受体：是膜上嵌入的蛋白质，由露出膜外的调节部位和嵌入膜内侧的活性部位（酶）两部分构成。 当生理活性物质与受体调节部位（膜外）结合时，受体蛋白构象被诱导发生变化，使（膜内）活性部位激活，激活的酶活性在胞内催化特定的反应产生新的生理活性物质，从而把膜外信号跨膜传入细胞内。(3) 膜受体：膜受体识别： 生理活性物质、 神经递质、 小分子激素/多肽激素、 生长因子（蛋白质）、 炎症介质、 某些药物和毒物。b、两类典型膜受体： 肾上腺素能-受体： 通过激活与受体偶联的腺苷酸环化酶（adenylate cyclase）升高胞内c

17、AMP水平。 如：胰高血糖素受体，促肾上腺皮质激素（ACTH）受体。 乙酰胆碱能M-受体： 通过激活与受体偶联的鸟苷酸环化酶（guanylate cyclase）升高胞内cGMP水平。 如：乙酰胆碱。 （其它：、N受体等）。肾上腺素能受体，胰高血糖素受体激活膜上Gs增加AC活性胞内cAMP激活PKA (cAMP依赖蛋白激酶）促进心肌钙转运心肌收缩性增强增加肝脏糖原分解进入核内的PKA激活靶基因转录腺苷酸环化酶信号转导途径Activation of cAMP-dependent protein kinase- PKA鸟苷酸环化酶信号转导途径此途径广泛存在，多见于心血管系统与脑组织内NO激活胞浆G

18、C心钠素，脑钠素激活膜GCGTP cGMP激活PKG (cGMP依赖蛋白激酶）磷酸化靶蛋白引起血管舒张等生物学效应Activation of cGMP-dependent protein kinase- PKG 第二信使： cAMP cGMP Ca2+ 磷脂酰肌醇： 三磷酸肌醇（IP3） 甘油二脂（DG）C、受体与疾病：II型糖尿病；帕金森氏病(DA)；心力衰竭；重症肌无力(Ach) ；抑郁症(5-HT,NE)；药物成瘾性等。细胞信号转导途径简略汇总五、细胞质与细胞器： 1、细胞质（cytoplasm）: 黏性胶体物质。三条重要代谢途径： 糖酵解(glycolysis); 磷酸戊糖途径(pho

19、sphopentose pathway); 脂肪酸合成。 2、内质网(endoplasmic reticulum)： smooth endoplasmic reticulum, SER； rough endoplasmic reticulum , RER； sarcoplasmic reticulum, SR(肌浆网)。 内质网的功能： 合成蛋白质，糖原代谢； 内质网腔参与核-质物质运输与交换； 肝脏SER参与解毒(代谢)；合成胆盐； 肌浆网（SR）：兴奋时：SR腔内Ca2+释放进入胞浆，引起肌肉收缩和去极化；兴奋后：Ca2+由SR上的Ca2+-ATPase（钙泵）泵入SR, 复极化和使肌肉松

20、弛。 衍生高尔基体。 3、线粒体（mitochondria）: 能源中心：合成胞内绝大多数ATP。 三大分解代谢：三羧酸循环酶系（TCA）; 呼吸链与氧化磷酸化酶系； 脂肪酸-氧化酶系。一条重要合成途径：合成甾体类固醇。 4、高尔基体（golgi apparatus）: 功能： 衍生溶酶体（lysosome）; 合成多糖，蛋白糖基化，类脂蛋白; 分泌物储存、浓缩、修饰、运输。 5、溶酶体（lysosome）: 溶酶体含大量酸性水解酶。功能： 水解消化各种化合物（胞饮后）； 破坏细菌，病毒； 精子顶体； 消化死亡细胞及碎片。 抗炎药物机制之一：稳定溶酶体膜。 溶酶体活化因素可引起: 细胞坏死、炎

21、症、 肿胀、机体衰老。 、细胞骨架（cytoskeleton）:由微管、微丝、微梁、中间纤维组成。 微管：由微管蛋白、二聚体组成。微管功能: .支架作用； .细胞运动；.参与细胞分裂，子染色体移动；.细胞内物质运输，分泌。抗有丝分裂抗癌药物：与微管不可逆结合，使微管解聚、抑制组装/堆积，细胞停止在有丝分裂中期。如紫杉醇、秋水仙碱、长春新碱、鬼臼素等。Endoplasmic reticulumLysosome derived from GolgiCytoskeleton mitochondria六、细胞核与遗传信息：、染色质与染色体： chromatin: 分裂期细胞或基因表达活跃细胞细胞核内可

22、被碱性染料蓝染的网状结构。 chromosome: 成熟细胞或分裂细胞的中后期，染色质高度聚集形成。 人染色体：两倍体，2n=46条，23对； 生殖细胞只有23条染色体(单倍体)。 染色体畸变与突变： 数目改变； 结构改变：缺失、重复、置换、插入。 21-三体综合征 （先天愚型或Downs综合征） 黄金大米 (转基因)缺乏Sox21 基因的小鼠生物多样性：生态平衡，进化压力10万倍豌豆DNA电镜照片DNA染色质染色体人类染色体（荧光染色）、遗传信息的传递（图）： . DNA replication: 高度精确，复制错误率10-810-9。 遗传与进化。化学诱变、辐射使复制错误率 ，致癌致畸。

23、. RNA replication: RNA病毒 (SARS, H7N9, 狂犬病毒)。 . 逆转录病毒（retrovirus）： HIV。 go遗传信息传递和表达：中心法则(Central dogma) DNA RNA ProteinsrRNA/tRNACont.转录翻译microRNA反转录调控DNA表达和蛋白活性What is gene expression?back、细胞周期（cell cycle）: .细胞周期分为四个期:G1期：RNA合成，时间长短不一；S期：DNA合成为主，78小时；G2期：RNA、蛋白质大量合成,4.5hr；M期：有丝分裂期，染色体浓缩装配， 平均分配给两个子细

24、胞。 （G0期：暂时休止期）Cell division 细胞群的分类：a. 增殖细胞群： 寿命短，增殖快。如：造血、生殖、胃肠粘膜、毛囊、表皮细胞b. G0期细胞： 暂时休止增殖。c. 休止细胞： 不增殖，寿命长。如：神经元、心肌细胞。七、遗传病：1、显性基因： 在子代中表现，用大写字母表示。 AA, BB, CC；隐性基因： 子代中不表现，用小写字母表示。 aa, bb, cc。 2、遗传病：基因缺陷，出现代谢障碍。、X伴性遗传： 色盲； 血友病。、多基因遗传病：具有家庭倾向，受遗传与环境双重影响。*精神分裂症，唇裂，高血压，冠心病， 早发型糖尿病，先天性巨结肠具有高遗 传性。*肿瘤，先天性

25、心脏病受环境影响大。色盲遗传方式伴X隐性遗传 XcY XX XY XcX XY 子一代 100%正常 女一代100%携带cY XcX XX XY (色盲） 子二代50色盲，女二代50%携带 人 vs 犬：12%的基因差异 象它？第一章要求：1、掌握生物膜的结构与功能； 掌握细胞内外离子分布特点；2、掌握受体的概念；3、掌握静息电位与动作电位；4、掌握细胞周期、细胞群分类概念；5、了解细胞结构与功能。参考书：刘国卿. 药理学，中国医药科技李海涛. 图解药理学，黑龙江出版社PharmacologyLippincotts Illustrated Reviews，2nd Ed.Rang & Dale.

26、 Pharmacology杨世杰. 药理学，人卫Thanks第二章组织、生物电和神经介质一、四大组织1. 上皮组织； 2. 结缔组织； 3. 肌肉组织； 4. 神经组织。二、膜电位，动作电位及突触后电位三、神经介质 1. 神经介质； 2. 反射弧。 一、四大组织高等生物的构成：细胞 组织器官系统个体 1. 上皮组织：体表，内脏表面，腺体上皮。 2. 结缔组织：充填、连接和支持结构。皮下组织，消化粘膜下层，脂肪组织， 软骨，韧带，骨组织，血液，骨髓。 Levels of structural organization of the human body 3. 肌肉组织：基本单位： 肌动蛋白(ac

27、tin，球状，细丝)； 肌球蛋白(myosin，纤维型，粗丝)。 肌肉按形态分为三类： 横纹肌 (striated muscle)； 心肌 (myocardium)； 平滑肌(smooth muscle)。.横纹肌（骨骼肌）特点：a.肌动、肌球蛋白排列整齐，在光学显微镜下呈现横纹，多核。b.无自发收缩，完全由神经冲动控制。运动终板： 神经末梢-肌膜接头(neuromuscular junction) 及其在肌膜上的位点称运动终板 (motor end-plate) 。 肌膜对神经冲动释放的乙酰胆碱（Ach, acetylcholine)敏感，Ach与其受体结合，Na、 Ca通道开放， Na、C

28、a2内流使之去极化， 肌浆网大量释放Ca2，激活肌球蛋白ATPase, 后者水解ATP释放自由能，使肌纤维收缩。 神经停止释放Ach, 肌肉即松弛。运动终板与肌肉收缩 .心肌横纹肌之特例。特点： a. 有横纹，一个核，可自发收缩； b. 供血充足，心肌1 : 血管4； c. 自主神经控制心脏收缩-舒张： 交感神经：肾上腺素使AC-cAMP系统激活， 增强心肌收缩力，心率加快。 副交感神经：Ach使窦房结K+通道开放， K+外流，形成超极化，心肌 收缩力和心率下降。A single cardiomyocyte of normal and transgenic mouse .平滑肌特点： a. 无

29、横纹，一个核，梭状； b. 有或无自发收缩 (消化道、动脉; 支气管，瞳孔虹膜)； c. 兴奋-收缩耦联：完全依赖膜外Ca2+经 电压依赖性Ca2+通道进入胞浆，去极化 引起收缩。 4、神经组织. 神经元 (neuron)：由三部分构成 a. 胞体：细胞核所在。b. 树突 (dendron)：从胞体附近分支， 接受信号，传入胞体。c. 轴突 (axon)：一长条 (神经纤维）， 末端分支，传出冲动信号。神经元(neuron)结构图neuron普尔基涅神经元 （Purkinje neuron ）. 外周神经（纤维）： a. 有髓鞘神经：粗，传导快120m/s， 运动、感觉、温觉。 b. 无髓鞘神

30、经：细，传导慢1m/s，痛觉。 神经冲动扩布供能: Na+, K+-ATPase。 . 中枢神经系统：脑和脊髓 神经元和神经胶质细胞组成。. 肠脑（enteric nervous system, ENS） .突触（synapse）: 突触：神经元与神经元之间的接触点。轴树、轴体。其间有一极微小空隙。神经冲动的化学传递：突触前膜在神经冲动到达时，Ca2+内流，引起神经介质（neurotransmitter）释放，后者与突触后膜的受体结合，使离子通道开放，形成随后的生物电效应，去极化（兴奋）或超极化（抑制）。神经元结构的功能小结1、突触(synapse): 神经元之间的接触位点；突触负责神经元之间

31、的兴奋/抑制传递；2、树突(dendron): 具有接受刺激并将冲动 传入胞体的功能；3、轴突(axon): 主要功能是将神经冲动由胞体传出至其他神经元或效应细胞。 二、膜电位、动作电位、突触后电位： 1、膜电位：Na+, K+-ATPase：使细胞内K+高Na+低，产生 钾电位。此细胞膜处于极化状态。 Cl-内流：-氨基丁酸（-GABA）使Cl-通道 开放，Cl-内流使膜电位比静息时更负，加剧 极化状态，称超极化(hyperpolarization), 形成抑制状态。去极化（阳离子内流）：膜内电位升高,此时，细胞内电位相对细胞外为正。当去极化达到临界水平，即阈值，则引起兴奋冲动。 超极化（阳离子外流或阴