药事法规培训课件

第十二章

药品生产质量管理第十二章章药品品生产质质量管理理我国《药品管理理法》第九条第第一款规规定：““药品生生产企业业必须按按照国务务院药品品监督管管理部门门依据本本法制定定的《药品生产产质量管管理规范范》组织生产产。药品品监督管管理部门门按照规规定对药药品生产产企业是是否符合合《药品生产产质量管管理规范范》的要求进进行认证证；对认认证合格格的，发发给认证证证书。。”这就就从法律律的角度度明确了了药品生生产企业业实施GMP对于保证证药品质质量的重重要意义义。第一节药药品品生产监监督管理理概述第二节《药品生产产质量管管理规范范》（GMP）概述第三节GMP认证管理理第四节国国外GMP第十二章章药品品生产质质量管理理为确保所所生产药药品的质质量，进进一步加加强药品品生产监监督管理理，规范范药品生生产行为为，原国国家药品品监督管管理局于于2002年12月11日颁布《药品生产产监督管管理办法法(试行)》，并于2003年2月1日起实施施。2004年8月5日以第14号局令发发布实施施《药品生产产监督管管理办法法》，原试行行办法同同时废止止。新修修订的管管理办法法秉承管管理更加加规范，，责任更更加明确确的原则则，为保保证药品品质量提提供了行行之有效效的监督督管理依依据。第一节药药品生产产监督管管理概述述一、药品品生产企企业开办办与管理理二、药品品委托生生产管理理三、药品品生产监监督管理理第一节药药品生产产监督管管理概述述一、药品品生产企企业开办办与管理理（一）药药品生产产企业（（车间））的申请请与审批批1.申请新开办药药品生产产企业，，申请人人应当向向拟办企企业所在在地省级级药品监监督管理理部门提提出申请请，并提提交《药品生产产监督管理办法法》规定的相相应材料料，同时时，申请请人应当当对其申申请材料料全部内内容的真真实性负负责。第一节药药品生产产监督管管理概述述一、药品品生产企企业开办办与管理理（一）药药品生产产企业（（车间））的申请请与审批批1.申请新开办药药品生产产企业、、药品生生产企业业新建药药品生产产车间或或者新增增生产剂剂型的，，应当自自取得药药品生产产证明文文件或者者经批准准正式生生产之日日起30日内，按按照国务务院药品品监督管管理部门门的规定定向相应应的药品品监督管管理部门门申请《药品生产产质量管管理规范范》认证。第一节药药品生产产监督管管理概述述（一）药药品生产产企业（（车间））的申请请与审批批2.审批省级药品品监督管管理部门门是新开开办药品品生产企企业（车车间）审审批的主主体。审审批程序序为：省省级药品品监督管管理部门门收到申申请后，，应当根根据情况况分别作作出相应应处理，，并于收到到申请之之日起30个工作日日内，作作出决定定。无论受理理或不予予受理药药品生产产企业开开办申请请，均应应出据加加盖本部部门受理理专用印印章并注注明日期期的《受理通知知书》或《不予受理理通知书书》。第一节药药品生产产监督管管理概述述（一）药药品生产产企业（（车间））的申请请与审批批2.审批经审查符符合规定定的，予以批准准，并自自书面批批准决定定作出之之日起10个工作日日内核发发《药品生产产许可证证》；不符合合规定的的，作出出不予批批准的书书面决定定，并说说明理由由，同时时告知申申请人享享有依法法申请行行政复议议或者提提起行政政诉讼的的权利。。第一节药药品生产产监督管管理概述述一、药品品生产企企业开办办与管理理（二）《药品生产产许可证证》的变更管管理《药品生产产许可证证》的变更分分为许可可事项变变更和登登记事项项变更。。《药品生产产许可证证》变更后，，原发证证机关应应当在《药品生产产许可证证》副本上记记录变更更的内容容和时间间，并按按照变更更后的内内容重新新核发《药品生产产许可证证》正本，收收回原《药品生产产许可证证》正本，变变更后的的《药品生产产许可证证》有效期不不变。第一节药药品生产产监督管管理概述述第一节药品生产监督管理概述一、药品品生产企企业开办办与管理理（二）《药品生产产许可证证》的变更管管理1.许可事项项变更项目许可可事项变变更是指指企业负负责人、、生产范范围、生生产地址址的变更更。药品生产产企业变变更《药品生产产许可证证》许可事项项的，应应当在原原许可事事项发生生变更30日前，向原发证证机关提提出《药品生产产许可证证》变更申请请。未经批准准，不得得擅自变变更许可可事项。。关于许许可事项项的变更更相关要要求如下下：第一节药药品生产产监督管管理概述述一、药品品生产企企业开办办与管理理（二）《药品生产产许可证证》的变更管管理1.许可事项项变更（1）原发证机机关应当当自收到到企业变变更申请请之日起起15个工作日日内作出出是否准准予变更更的决定定；不予变更更的，应应当书面面说明理理由，并并告知申申请人享享有依法法申请行行政复议议或者提提起行政政诉讼的的权利；；第一节药药品生产产监督管管理概述述一、药品品生产企企业开办办与管理理（二）《药品生产产许可证证》的变更管管理1.许可事项项变更（2）变更生生产范围围或者生生产地址址的，药药品生产产企业应应当按照照《药品生产产监督管管理办法法》第五条的的规定，，提交涉涉及变更更内容的的有关材材料，并并报经所所在地省省级药品品监督管管理部门门审查决决定；（3）药品生生产企业业依法办办理《药品生产产许可证证》许可事项项的变更更手续后后，应当当及时向向工商行行政管理理部门办办理企业业注册登登记的变变更手续续。第一节药药品生产产监督管管理概述述一、药品品生产企企业开办办与管理理（二）《药品生产产许可证证》的变更管管理2.登记事项项变更登记事项项变更是是指企业业名称、、法定代代表人、、注册地地址、企企业类型型等项目目的变更更。药品生产产企业变变更《药品生产产许可证证》登记事项项的，应应当在工工商行政政管理部部门核准准变更后后30日内，向向原发证证机关申申请《药品生产产许可证证》变更登记记。原发发证机关关应当自自收到企企业变更更申请之之日起15个工作日日内办理理变更手手续。第一节药药品生产产监督管管理概述述一、药品品生产企企业开办办与管理理（三）《药品生产产许可证证》的换发与与缴销《药品生产产许可证证》由国务院院药品监监督管理理部门统统一印制制。《药品生产产许可证证》分正本和和副本，，正本、、副本具具有同等等法律效效力，有有效期为为5年。《药品生产产许可证证》有效期届届满，需要继续续生产药药品的，，药品生生产企业业应当在在有效期期届满前前6个月，向向原发证证机关申申请换发发《药品生产产许可证证》。第一节药药品生产产监督管管理概述述（三）《药品生产产许可证证》的换发与与缴销1.《药品生产产许可证证》的换发管管理（1）原发证证机关结结合企业业遵守法法律法规规、GMP和质量体体系运行行情况，，按照《药品生产产监督管管理办法法》关于药品品生产企企业开办办的程序序和要求求进行审审查，在在《药品生产产许可证证》有效期届届满前作作出是否否准予其其换证的的决定；；符合规规定准予予换证的的，收回回原证，，换发新新证。第一节药药品生产产监督管管理概述述一、药品品生产企企业开办办与管理理（三）《药品生产产许可证证》换发与缴缴销1.《药品生产产许可证证》的换发管管理（2）《药品生产产许可证证》遗失的，，药品生生产企业业应当立立即向原原发证机机关申请请补发，，并在原原发证机机关指定定的媒体体上登载载遗失声声明；原原发证机机关在企企业登载载遗失声声明之日日起满1个月后，，按照原原核准事事项在10个工作日日内补发发《药品生产产许可证证》。第一节药药品生产产监督管管理概述述一、药品品生产企企业开办办与管理理（三）《药品生产产许可证证》的换发与与缴销2.《药品生产产许可证证》的缴销药品生产产企业终终止生产产药品或或者关闭闭的，由由原发证证机关缴缴销《药品生产产许可证证》，并通知知工商行行政管理理部门。。第一节药药品生产产监督管管理概述述二、药品品委托生生产管理理药品委托托生产，，是已经取取得药品品批准文文号的企企业，委委托其他他药品生生产企业业生产该该药品品品种的行行为。委托生产产的药品品，其批批准文号号不变，，质量责责任仍由由委托方方承担，，受托方方只负责责按照委委托方要要求的标标准生产产药品。。疫苗制品品、血液液制品以以及国务务院药品品监督管管理部门门规定的的其他药药品不得得委托生生产。第一节药药品生产产监督管管理概述述二、药品品委托生生产管理理（一）药药品委托托生产管管理监督督管理部部门一般药品品委托生生产申请请，由委委托生产产双方所所在地省级药品品监督管管理部门门负责受受理和审审批。注射剂、、生物制制品（不不含疫苗苗制品、、血液制制品）和和跨省的的药品委委托生产产申请，，由国务院院药品监监督管理理部门负负责受理理和审批批。麻醉药品品、精神神药品、、医疗用用毒性药药品、放放射性药药品、药药品类易易制毒化化学品的的委托生产产按照有有关法律律法规的的规定办办理。第一节药药品生产产监督管管理概述述二、药品品委托生生产管理理（二）委委托生产产的审批批进行药品品委托生生产，委委托方应应向国务务院药品品监督管管理部门门或者省省级药品品监督管管理部门门提出申申请，并并提交相相应的申申请材料料。受理申请请的药品品监督管管理部门门应当自自受理之之日起20个工作日日内，按照规定定的条件件对药品品委托生生产的申申请进行行审查，，并作出出决定；；20个工作日日内不能能作出决决定的，，经批准准，可以以延长10个工作日日，并应应当将延延长期限限的理由由告知委委托方。。1.《药品委托托生产批批件》2.跨国委托托加工第一节药药品生产产监督管管理概述述二、药品品委托生生产管理理（三）对对委托双双方的要要求药品委托托生产的的委托方方负责委委托生产产药品的的质量和和销售，，委托方应当是取取得该药药品批准准文号的的药品生生产企业业，要向向受托方提供委托托生产药药品的技技术和质质量文件件，并应应对受托托方的生生产条件件、生产产技术水水平和质质量管理理状况进进行详细细考查，，对其生产产全过程程进行指指导和监监督。第一节药药品生产产监督管管理概述述二、药品品委托生生产管理理（三）对对委托双双方的要要求药品委托托生产的的受托方方应当是是持有与与生产该该药品的的生产条条件相适适应的《药品GMP证书》的药品生生产企业业。受托托方应当当按照GMP进行生产产，并按按照规定定保存所所有受托托生产文文件和记记录。第一节药药品生产产监督管管理概述述二、药品品委托生生产管理理（四）对对委托药药品的管管理委托生产产药品的的质量标标准应当当执行国国家药品品质量标标准，其其处方、、生产工工艺、包包装规格格、标签签、使用用说明书书、批准准文号等等应当与与原批准准的内容容相同。。在委托托生产的的药品包包装、标标签和说说明书上上，应当当标明委委托方企企业名称称和注册册地址、、受托方方企业名名称和生生产地址址。第一节药药品生产产监督管管理概述述三、药品品生产监监督管理理（一）监监督检查查部门及及其职责责（二）监监督检查查的具体体规定（1）监督检检查包括括《药品生产产许可证证》换发的现现场检查查、GMP跟踪检查查、日常常监督检检查等。。监督检检查的主主要内容容是药品品生产企企业执行行有关法法律、法法规及实实施GMP的情况。。第一节药药品生产产监督管管理概述述三、药品品生产监监督管理理（二）监监督检查查的具体体规定（2）各级药药品监督督管理部部门组织织监督检检查时，，应当制制订检查查方案，，明确检检查标准准，如实实记录现现场检查查情况，，检查结结果应当当以书面面形式告告知被检检查单位位。需要要整改的的应当提提出整改改内容及及整改期期限，并并实施跟跟踪检查查。第一节药药品生产产监督管管理概述述三、药品品生产监监督管理理（二）监监督检查查的具体体规定（3）药品生生产企业业质量负负责人、、生产负负责人发发生变更更的，应当在变变更后15日内将变变更人员员简历及及学历证证明等有有关情况况报所在在地省级级药品监监督管理理部门备备案。药品生产产企业的的关键生生产设施施等条件件与现状状发生变变化的，，应当自自发生变变化30日内报所所在地省省级药品品监督管管理部门门备案，，省级药药品监督督管理部部门根据据需要进进行检查查。第一节药药品生产产监督管管理概述述三、药品品生产监监督管理理（二）监监督检查查的具体体规定药品生产产企业发发生重大大药品质质量事故故的，必必须立即即报告所所在地省省级药品品监督管管理部门门和有关关部门，，省级药药品监督督管理部部门应当当在24小时内报报告国务务院药品品监督管管理部门门。（4）监督检检查时，，药品生生产企业业应当提提供相关关材料。。监督检检查完成成后，药药品监督督管理部部门应在在《药品生产产许可证证》副本上载载明检查查情况。。第一节药药品生产产监督管管理概述述一、GMP对机构与与人员的的要求二、GMP硬件条件件三、GMP软件要求求第二节GMP概述我国的GMP发展历程程为：从从1982年到1988年，完成成了由《药品生产产管理规规范》向《药品生产产质量管管理规范范》的过渡，，原国家家医药管管理局、、卫生部部对《药品生产产质量管管理规范范》的推行工工作都给给予了充充分的重重视，但但始终作作为行业业标准在在推行。。1998年原国家家药品监监督管理理局成立立后，对对原有的的内容重重新修订订，并于于1999年4月，颁布布了《药品生产产质量管管理规范范》(l998年修订)，随着着2001年《药品管理理法》的实施，，确定了了GMP的强制性性质。第二节GMP概述GMP的基本点点是：要保证生生产药品品符合法法定质量量标准，，保证药药品质量量的均一一性；防防止生产产中药品品的混批批、混杂杂、污染染和交叉叉污染。。GMP的指导思思想是：：一切药品品的质量量形成都都是生产产出来的的，而不不是单纯纯检验出出来的。。药品生产产要控制制生产全全过程中中所有影影响药品品质量的的因素，，用科学学的方法法保证质质量，在在保证所所生产的的药品符符合质量量要求、、不混批批、不混混杂、无无污染、、均匀一一致的条条件下进进行生产产，再经经检验合合格，这这样的药药品才属属真正合合格。监监督实施施GMP是药品监监督管理理工作的的重要内内容，是是保证药药品质量量和用药药安全有有效的可可靠措施施。第二节GMP概述一、GMP对机构与与人员的的要求（一）机机构1.机构设置置药品生产产企业的的内部机机构设置置一般为为：质量量管理部部门、生生产管理理部门、、工程部部门、供供应部门门、研究究开发部部门、销销售部门门、人事事部门。。2.主要职能能第二节GMP概述一、GMP对机构与与人员的的要求（二）人人员人员是药药品生产产和推行行GMP的首要条条件，是是GMP中最关键键、最根根本的因因素。GMP不仅要求求各级机机构和人人员职责责明确，，并配备备一定数数量的与与药品生生产相适适应的具具有专业业知识、、生产经经验及组组织能力力的管理理人员和和技术人人员（包包括一定定数量的的注册执执业药师师），也也对人员员的培训训作了全全面的要要求，强强调培训训工作的的针对性性、有效效性、持持续性。。1.人员资质质要求2.人员培训训要求第二节GMP概述二、GMP硬件条件件（一）厂厂址的选选择药品生产产企业的的厂房、、设施等等硬件条条件是实实施GMP的基础条条件，也也是保证证药品质质量的先先决条件件。GMP对药品生生产企业业的厂房房、设施施的总体体要求是是：（1）厂房位位置应选选择在大大气含尘尘、含菌菌浓度低低，无有有害气体体，自然然环境好好的区域域。第二节GMP概述二、GMP硬件条件件（一）厂厂址的选选择（2）应远离离铁路、、码头、、机场、、交通要要道以及及散发大大量粉尘尘和有害害气体的的工厂等等严重空空气污染染、水质质污染、、振动或或噪声干干扰的区区域。如如不能远远离严重重空气污污染区时时，则应应位于其其全年最最大频率率风向上上风侧（（或全年年最小频频率风向向的下风风侧）。。第二节GMP概述二、GMP硬件条件件（一）厂厂址的选选择（3）厂区按按生产、、行政、、生活和和辅助区区的总体体布局应应合理，，不得互互相妨碍碍。（4）医药工工业洁净净厂房应应布置在在厂区环环境整洁洁且人流流、货流流不穿越越或少穿穿越的区区域，并并考虑产产品工艺艺特点和和防止生生产时的的交叉污污染，合合理布局局，间距距恰当。。第二节GMP概述二、GMP硬件条件件（一）厂厂址的选选择（5）厂区主主要道路路分布应应贯彻人人流和货货流分流流的原则则。（6）洁净厂厂房周围围应绿化化，可铺铺植草坪坪；尽量量减少厂厂区内露露土地面面。第二节GMP概述第

二节节GMP概概述述二、GMP硬件条件件（二）对对厂区工工艺布局局的要求求（1）厂房应应按生产工艺艺流程及及所要求的的空气洁洁净级别别进行合合理布局局，防止止人流、、物流之之间的混混杂和交交叉污染染。（2）以下药药品的生生产必须设置置独立厂厂房，并符符合相应应的布置置要求：：①生产青青霉素类类等高致敏敏性药品品的生产产厂房必必须设置置独立厂厂房，分分装室应应保持相相对负压压，排至至室外的的废气应应经净化化处理并并符合要要求，排排风口应应远离其其他空气气净化系系统的进进风口；；②避孕孕药品、、卡介苗苗、结核核菌素的的生产厂厂房，要要与其他他药品的的生产厂厂房严格格分开。。第二节GMP概述二、GMP硬件条件件（二）对对厂区工工艺布局局的要求求（3）以下生产产区域必必须符合合规定的的要求：：①β－内酰胺胺结构类类药品，，与其他他药品生生产区域域要严格格分开，，使用专专用设备备和独立立的空气气净化系系统。②②中药材材的前处处理、提提取、浓浓缩必须须与其制制剂生产产严格分分开。③③动物脏脏器、组组织的洗洗涤或处处理，必必须与其其制剂生生产严格格分开。。第二节GMP概述二、GMP硬件条件件（二）对对厂区工工艺布局局的要求求（3）以下生生产区域域必须符符合规定定的要求求：④含不同同核素的的放射性性药品，，生产区区必须分分开，生生产区排排出的空空气不应应循环使使用，排排气中应应避免含含有放射射性微粒粒，符合合国家关关于辐射射防护的的要求与与规定。。⑤激素类类、抗肿肿瘤类化化学药品品的生产产区域应应避免与与其他药药品使用用同一设设备和空空气净化化系统；；不可避避免时，，应采用用有效的的防护措措施和必必要的验验证。第二节GMP概述二、GMP硬件条件件（二）对对厂区工工艺布局局的要求求（3）以下生生产区域域必须符符合规定定的要求求：⑥生产用用菌毒种种与非生生产用菌菌毒种、、生产用用细胞与与非生产产用细胞胞、强毒毒与弱毒毒、死毒毒与活毒毒、脱毒毒前与脱脱毒后的的制品和和活疫苗苗与灭活活疫苗、、人血液液制品、、预防制制品的生生产区域域，其加加工或灌灌装不得得同时在在同一生生产厂房房内进行行，其贮贮存要严严格分开开；不同同种类的的活疫苗苗的处理理及灌装装应彼此此分开；；强毒微微生物及及芽胞菌菌制品的的区域与与相邻区区域应保保持相对对负压，，并有独独立的空空气净化化系统。。第二节GMP概述二、GMP硬件条件件（二）对对厂区工工艺布局局的要求求（4）厂房应应有防止止昆虫和和其他动动物进入入的设施施。（5）人员净净化用室室和生活活用室的的设置，，应符合合下列要要求：①①洁净厂厂房入口口处应有有净鞋设设施；②②人员净净化用室室中，外外衣存衣衣柜和洁洁净工作作服柜应应按定员员每人一一柜；③③盥洗室室应设洗洗手和消消毒设施施，宜装装手烘干干器；④④厕所和和浴室不不得设在在洁净室室（区））内，宜宜设在人人员净化化用室外外；⑤洁洁净区域域的入口口处应设设置气闸闸室或空空气吹淋淋室。第二节GMP概述二、GMP硬件条件件（三）对对洁净室室的要求求1.洁净室的的分级表12-1：洁净室室（区））空气洁洁净度级级别表第二节GMP概述二、GMP硬件条件件（三）对对洁净室室的要求求2.洁净室的的管理要要求GMP要求，洁洁净室（（区）内内空气的的微生物物数和尘尘粒数应应定期监监测，监监测结果果应记录录存档。。洁净室室（区））的窗户户、天棚棚及进入入室内的的管道、、风口、、灯具与与墙壁或或天棚的的连接部部位均应应密封。。空气洁洁净级别别不同的的相邻房房间之间间的静压压差应大大于5Pa，洁净室室（区））与室外外大气的的静压差差应大于于10Pa，并应有有指示压压差的装装置。洁洁净室（（区）的的温度和和相对湿湿度应与与药品生生产工艺艺要求相相适应。。第二节GMP概述二、GMP硬件条件件（三）对对洁净室室的要求求2.洁净室的的管理要要求洁净室（（区）的的具体管管理应符符合下列列要求：：（1）洁净室室（区））内人员员数量应应严格控控制；其其工作人人员（包包括维修修、辅助助人员））应定期期进行卫卫生和微微生物学学基础知知识、洁洁净作业业等方面面的培训训及考核核；对进进入洁净净室（区区）的临临时外来来人员应应进行指指导和监监督。（2）洁净室室（区））与非洁洁净室（（区）之之间必须须设置缓缓冲设施施，人、、物流走走向合理理。第二节GMP概述二、GMP硬件条件件（三）对对洁净室室的要求求2.洁净室的的管理要要求（3）100级洁净室室（区））内不得得设置地地漏，操操作人员员不应裸裸手操作作，当不不可避免免时，手手部应及及时消毒毒。（4）10000级洁净室室（区））使用的的传输设设备不得得穿越较较低级别别区域。。（5）100000级以上区区域的洁洁净工作作服应在在洁净室室（区））内洗涤涤、干燥燥、整理理，必要要时应按按要求灭灭菌。第二节GMP概述二、GMP硬件条件件（三）对对洁净室室的要求求2.洁净室的的管理要要求（6）洁净室室（区））内设备备保温层层表面应应平整、、光洁，，不得有有颗粒性性物质脱脱落。（7）洁净室室（区））内应使使用无脱脱落物、、易清洗洗、易消消毒的卫卫生工具具，卫生生工具要要存放于于对产品品不造成成污染的的指定地地点，并并应限定定使用区区域。第二节GMP概述二、GMP硬件条件件（三）对对洁净室室的要求求2.洁净室的的管理要要求（8）洁净室室（区））在静态态条件下下检测尘尘埃粒子子数、浮浮游菌数数或沉降降菌数必必须符合合规定，，应定期期监控动动态条件件下的洁洁净状况况。（9）洁净室室（区））的净化化空气如如可循环环使用，，应采取取有效措措施避免免污染和和交叉污污染。（10）空气净净化系统统应按规规定清洁洁、维修修、保养养，并作作记录。。第二节GMP概述二、GMP硬件条件件（四）设设备1.设备选择择药品生产产企业的的设备在在设计、、选型、、安装时时应符合合生产要要求，易易于清洗洗、消毒毒或灭菌菌，便于于生产操操作和维维修、保保养，并并能防止止差错和和减少污污染。与与药品直直接接触触的设备备表面应应光洁、、平整、、易清洗洗或消毒毒、耐腐腐蚀，不不与药品品发生化化学变化化或吸附附药品。。设备所所用的润润滑剂、、冷却剂剂等不得得对药品品或容器器造成污污染。与与设备连连接的主主要固定定管道应应标明管管内物料料的名称称、流向向。第二节GMP概述二、GMP硬件条件件（四）设设备2.工艺用水水系统工艺用水水技术是是制药工工艺的重重要组成成及必需需的技术术支撑。。在工艺艺用水的的生产过过程中，，不仅要要对生产产过程进进行监控控，而且且最终产产品要符符合国家家标准。。第二节GMP概述三、GMP软件要求求（一）文文件管理理文件管理理是企业业质量保保证体系系的重要要部分，，企业应应对管理理体系中中采用的的全部要要素、要要求和规规定编制制成各项项制度、、标准程程序等，，从而形形成文件件体系，，并保证证企业有有关员工工对文件件有正确确一致的的理解。。与此同同时，在在实施中中要及时时、正确确地记录录执行情情况且保保存完整整的执行行记录，，从而保保证药品品生产经经营活动动的全过过程规范范化运作作。第二节GMP概述三、GMP软件要求求（一）文文件管理理GMP的文件系系统包括括技术标标准、工工作标准准、管理理标准、、管理文文件和文文件管理理五部分分。第二节GMP概述三、GMP软件要求求（二）生生产管理理GMP对生产管管理主要要是通过过制定和和实施与与生产有有关的各各种管理理制度来来实现的的。通过过对生产产全过程程以及影影响生产产质量的的各种因因素进行行严格控控制，从从而确保保产品质质量。生生产管理理的要点点是：①①有清晰晰、准确确、有效效的生产产管理文文件；②②对工艺艺过程、、批号、、包装、、生产记记录、不不合格品品、物料料平衡检检查和清清场检查查等实施施全面管管理；③③杜绝一一切可能能产生药药品污染染和交叉叉污染的的因素。。第二节GMP概述三、GMP软件要求求（二）生生产管理理生产管理理主要包包括生产产管理文文件、生生产过程程管理、、灭菌管管理及工工艺用水水管理。。第二节GMP概述三、GMP软件要求求（二）生生产管理理2.生产过程程管理（1）生产前前的准备备（2）生产过过程中的的管理包包括工工艺管理理、批号号管理、、包装管管理、生生产记录录的管理理、不合合格品的的管理、、物料平平衡检查查等内容容。第二节GMP概述批的划分分：大、小容容量注射射剂：以同一配配液罐一一次所配配制的药药液所生生产的均均质产品品为一批批。固体、半半固体制制剂：在成型或或分装前前使用同同一台混混和设备备，一次次混合所所生产的的均质产产品为一一批；间歇生产产的原料料药：由一定数数量的产产品经最最后混合合所得的的，在规规定限度度内的均均质产品品为一批批。第二节GMP概述三、GMP软件要求求（二）生生产管理理（3）清场管管理的要要求在各工序序生产结结束、更更换品种种及规格格或换批批号前必必须由生生产操作作人员清清场，并并填写清清场记录录。清场要做做到彻底底清理和和检查作作业场所所。清场完成成后申请请生产部部门质量量管理人人员的复复查，合合格后领领取清场场合格证证。第二节GMP概述三、GMP软件要求求（二）生生产管理理3.灭菌管理理在GMP实施过程程中，灭灭菌管理理对防止止药品的的微生物物污染起起到了重重要作用用，与此此同时，，由于灭灭菌效果果与灭菌菌设备的的性能、、受污染染程度等等因素密密切相关关，因此此在采用用任何一一种灭菌菌方法前前都必须须进行灭灭菌效果果的验证证。验证证内容包包括：灭灭菌物的的性能、、灭菌物物包装材材料的热热穿透性性、灭菌菌器的安安装确认认、运行行确认、、性能确确认等。。第二节GMP概述第二节GMP概述三、GMP软件要求求（二）生生产管理理4.工艺用水水管理表12-4工艺用水水要求和和用途第二节GMP概述三、GMP软件要求求（二）生生产管理理4.工艺用水水管理表12-5工艺用水水检查项项目第二节GMP概述三、GMP软件要求求（三）物物料管理理物料的管管理包括括：建立立物料管管理系统统、确定定物料管管理制度度和进行行仓储管管理三个个部分。。第二节GMP概述三、GMP软件要求求（四）验验证管理理1.验证方式式及其应应用范围围（1）前验证证（prospectivevalidation）在新产产品、新新处方、、新工艺艺、新设设备正式式投入生生产使用用前，必必须针对对其是否否达到设设定的要要求而进进行的验验证。（2）回顾性性验证(retrospectivevalidation)以积累的的生产、、检验和和其他有有关历史史资料为为依据，，回顾、、分析工工艺的全全过程，，证实其其控制条条件的有有效性，，通常用用于非无无菌产品品生产工工艺的验验证。第二节GMP概述三、GMP软件要求求（四）验验证管理理1.验证方式式及其应应用范围围（3）同步验验证(concurrentvalidation)生产过程程中，在在某项工工艺运行行的同时时进行的的验证，，以证明明该工艺艺达到预预期要求求。该验验证适用用于对所所验证的的产品工工艺有一一定的经经验，其其检验方方法、取取样、监监控措施施等较成成熟。可可用于非非无菌产产品生产产工艺的的验证。。第二节GMP概述三、GMP软件要求求（四）验验证管理理1.验证方式式及其应应用范围围（4）再验证证(revalidation)系指对产产品已经经验证过过的生产产工艺、、关键设设施及设设备、系系统或物物料在生生产一定定周期后后进行的的重复验验证。第二节GMP概述三、GMP软件要求求（四）验验证管理理2.验证的基基本内容容药品生产产的主要要验证包包括：厂厂房与设设施的验验证、设设备验证证、检验验与计量量验证、、生产过过程验证证（工艺艺验证））、产品品验证以以及计算算机系统统的验证证等各个个方面。。第二节GMP概述三、GMP软件要求求（四）验验证管理理3.验证的基基本程序序验证前根根据验证证对象提提出验证证项目、、制定验验证方案案，并组组织实施施。验证证工作完完成后应应写出验验证报告告，由验验证工作作负责人人审核、、批准。。验证过过程中的的数据和和分析内内容应以以文件形形式归档档保存。。第二节GMP概述三、GMP软件要求求（四）验验证管理理4.验证文件件验证文件件应包括括验证方方案、验验证报告告、评价价和建议议、批准准人等。。其中验验证报告告应包括括验证目目的、工工艺过程程和操作作规程、、使用的的设备、、质量标标准，取取样方法法和检查查操作规规程等内内容。第二节GMP概述三、GMP软件要求求（五）卫卫生管理理1.对清洁规规程的相相关规定定2.对工作服服的相关关规定3.对工作人人员的相相关规定定（1）一般生生产区（2）洁净度度100000级及300000级区（3）洁净度度100级及10000级区第二节GMP概述三、GMP软件要求求（六）质质量管理理与自检检1.质量管理理药品生产产企业质质量管理理部门具具体工作作内容包包括：质质量标准准的管理理、质量量检验、、质量控控制及供供应商质质量体系系评估工工作。2.自检即对企业业实施GMP及建立健健全质量量管理体体系方面面进行自自我检查查。自检检应按预预定的程程序，对对人员、、厂房、、设备、、文件、、生产、、质量控控制、药药品销售售、用户户投诉和和产品收收回的处处理等项项目定期期进行检检查，以以证实与与GMP的一致性性，而且且，自检检应有记记录。自自检完成成后应形形成自检检报告，，并进行行整改和和跟踪检检查。第二节GMP概述三、GMP软件要求求（七）产产品售后后管理1.销售记录录GMP要求每批批成品均均应有销销售记录录。根据据销售记记录能追追查每批批药品的的售出情情况，必必要时应应能及时时全部追追回。销销售记录录内容应应包括：：品名、、剂型、、批号、、规格、、数量、、收货单单位和地地址、发发货日期期。销售售记录应应保存至至药品有有效期后后一年。。第二节GMP概述三、GMP软件要求求（七）产产品售后后管理1.销售记录录GMP还要求，，药品生生产企业业应建立立药品退退货和收收回的书书面程序序，并有有记录。。药品退退货和收收回记录录内容应应包括：：品名、、批号、、规格、、数量、、退货和和收回单单位及地地址、退退货和收收回原因因及日期期、处理理意见。。其中，，因质量量原因退退货和收收回的药药品，应应在质量量管理部部门监督督下销毁毁，涉及及其他批批号时，，应同时时处理。。第二节GMP概述三、GMP软件要求求（七）产产品售后后管理2.不良反应应报告制制度根据《药品管理理法》的规定，，药品生生产企业业应建立立药品不不良反应应监测与与报告制制度，指指定专门门机构或或人员负负责管理理。对用用户的药药品质量量投诉和和药品不不良反应应应详细细记录和和调查处处理。对对药品不不良反应应应按有有关规定定及时向向药品监监督管理理部门或或药品不不良反应应监测中中心报告告。尤其其是药品品生产过过程中出出现重大大质量问问题时，，应及时时向药品品监督管管理部门门报告。。第二节GMP概述一、GMP认证概述述二、认证证申请、、现场检检查与审审批发证三、认证证后监督督检查第三节GMP认证管理理我国卫生生部于1995年7月11日首次下下达卫药药发（1995）第35号“关于于开展药药品GMP认证工作作的通知知”。1998年原国家家药品监监督管理理局成立立之后，，药品GMP即作为国国家药品品监督管管理法律律体系的的一部分分。截至至2004年6月30日全国所所有生产产原料药药、中药药、化学学药制剂剂的药品品生产企企业都必必须通过过GMP认证，否否则取消消生产资资格。截截至2004年底，全全国已有有3731家药品生生产企业业通过了了GMP认证。第三节GMP认证管理理第三节GMP认证管理二、认证证申请、、现场检检查与审审批发证证（一）认认证申请请1.申请阶段段（2）主要职职能国务院药药品监督督管理部部门主管管全国药药品GMP认证工作作。第三节GMP认证管理理二、认证证申请、、现场检检查与审审批发证证（一）认认证申请请1.申请阶段段（2）主要职职能省级药品品监督管管理部门门的主要要职能是是：第三节GMP认证管理理二、认证证申请、、现场检检查与审审批发证证（一）认认证申请请1.申请阶段段（3）认证申申请在认证的的申请阶阶段，要要申请药药品GMP认证的生生产企业业，应按按规定填填报《药品GMP认证申请请书》并报送《药品GMP认证办法法》规定的相相关资料料。第三节GMP认证管理理二、认证证申请、、现场检检查与审审批发证证（一）认认证申请请2.初审和审审查阶段段（1）注射剂剂、放射射性药品品、国务务院药品品监督管管理部门门规定的的生物制制品药品生产产企业申申请认证证范围含含有注射射剂、放放射性药药品、国国务院药药品监督督管理部部门规定定的生物物制品时时，该企企业的其其他剂型型可以一一并向国国务院药药品监督督管理部部门提出出认证申申请，由由国务院院药品监监督管理理部门组组织认证证。第三节GMP认证管理理二、认证证申请、、现场检检查与审审批发证证（一）认认证申请请2.初审和审审查阶段段（2）其他药药品药品生产产企业申申请除注注射剂、、放射性性药品、、国务院院药品监监督管理理部门规规定的生生物制品品以外的的其他药药品GMP认证，应应向企业业所在地地省级药药品监督督管理部部门提出出认证申申请，由由其组织织对药品品生产企企业GMP认证申请请进行初初审、形形式审查查和技术术审查。。经审核核通过的的，由省省级药品品监督管管理部门门组织认认证。第三节GMP认证管理理二、认证证申请、、现场检检查与审审批发证证（二）现现场检查查药品监督督管理部部门对经经技术审审查符合合要求的的认证申申请，20个工作日日内制定定现场检检查方案案，制定定方案后后20个工作日日内通知知申请企企业并实实施现场场检查。。1.认证检查查员（1）检查员员的管理理（2）检查组组人员的的选派第三节GMP认证管理理二、认证证申请、、现场检检查与审审批发证证（二）现现场检查查2.现场检查查过程药品GMP认证现场场检查时时间一般般为3天，根据据企业具具体情况况可适当当缩短或或延长。。现场检检查过程程大致分分为以下下四个步步骤：（1）首次会会议（2）现场取取证（3）综合评评议（4）末次会会议第三节GMP认证管理理二、认证证申请、、现场检检查与审审批发证证（三）审审批发发证现场检查查报告、、不合格格项目、、检查员员记录、、有异议议问题的的意见及及相关证证据材料料在检查查工作结结束后5个工作日日内报送送药品监监督管理理部门，，国务院院药品监监督管理理部门或或省级药药品监督督管理部部门在规规定时限限内，对对检查组组提交的的药品GMP认证现场场检查报报告进行行审批。。符合认认证检查查评定标标准的，，在国务务院药品品监督管管理部门门汇总。。第三节GMP认证管理理二、认证证申请、、现场检检查与审审批发证证（三）审审批发发证国务院药药品监督督管理部部门对拟拟颁发《药品GMP证书》的企业发发布审查查公告，，10日内无异异议的，，发布认认证公告告，并由由国务院院药品监监督管理理部门或或省级药药品监督督管理部部门向申申请企业业发放《药品GMP认证审批批件》和《药品GMP证书》。审查期期限内有有异议的的，组织织调查核核实。第三节GMP认证管理理二、认证证申请、、现场检检查与审审批发证证（三）审审批发发证《药品GMP证书》有效期为为5年。药品品生产企企业应在在《药品GMP证书》有效期届届满前6个月，按按《药品GMP认证办法法》的规定重重新申请请药品GMP认证，药药品监督督管理部部门应在在《药品GMP证书》届满前作作出审批批决定。。第三节GMP认证管理理第三节GMP认证管理三、认证证后监督督检查（一）飞飞行检查查药品GMP飞行检查查是指药药品监督督管理部部门根据据监督管管理需要要随时对对药品生生产企业业所实施施的现场场检查。。2006年4月24日，国家家食品药药品监督督管理局局在总结结前期飞飞行检查查工作经经验的基基础上，，正式颁颁布了《药品GMP飞行检查查暂行规规定》，其主要要内容主主要有以以下几个个方面：：第三节GMP认证管理理三、认证证后监督督检查（一）飞飞行检查查1.检查性质质和范围围飞行检查查是对药药品生产产企业跟跟踪检查查的一种种形式，，其重点点检查对对象是涉涉嫌违反反药品GMP或有不良良行为记记录的药药品生产产企业，，如：被被举报的的企业、、药品质质量公告告不合格格的药品品生产企企业等。。2.检查特点点飞行检查查与以往往GMP跟踪检查查相比，，有五个个非常突突出的特特点：一一是行动动的保密密性，二二是检查查的突然然性，三三是接待待的绝缘缘性，四四是现场场的灵活活性，五五是记录录的即时时性。第三节GMP认证管理理三、认证证后监督督检查（一）飞飞行检查查3.观察员选选派《药品GMP飞行检查查暂行规规定》中明确规规定，观观察员应应是被检检查企业业所在地地省级（（或地市市级）药药品监督督管理部部门药品品安全监监督管理理工作人人员，主主要协助助检查组组做好后后勤保障障工作，，其他无无关人员员不得陪陪同参加加。检查查组在检检查过程程中发现现有违反反《药品管理理法》的问题，，应通过过观察员员及时移移交当地地药品监监督管理理部门查查处。第三节GMP认证管理理三、认证证后监督督检查（一）飞飞行检查查4.处理结果果国务院药药品监督督管理部部门根据据飞行检检查报告告做出最最终处理理决定，，对不符符合药品品GMP检查评定定标准的的，收回回其相应应剂型的的《药品GMP证书》，并由省省级药品品监督管管理部门门按照《药品管理理法》第七十九九条的规规定依法法进行处处罚。同同时在国国家食品品药品监监督管理理局网站站上予以以通报。。企业整整改完成成并提出出复查申申请后，，由原发发证机关关组织复复查，合合格的发发还原《药品GMP证书》。第三节GMP认证管理理三、认证证后监督督检查（二）常常规跟踪踪检查1.跟踪检查查的执行行部门省级药品品监督管管理部门门负责对对本辖区区内取得得《药品GMP证书》的药品生生产企业业进行跟跟踪检查查，要求求制订年年度跟踪踪检查计计划、检检查方案案，并记记录现场场检查情情况，跟跟踪检查查情况应应及时报报国务院院药品监监督管理理部门。。2.跟踪检查查的注意意事项第三节GMP认证管理理三、认证证后监督督检查（二）常常规跟踪踪检查1.跟踪检查查的执行行部门省级药品品监督管管理部门门负责对对本辖区区内取得得《药品GMP证书》的药品生生产企业业进行跟跟踪检查查，要求求制订年年度跟踪踪检查计计划、检检查方案案，并记记录现场场检查情情况，跟跟踪检查查情况应应及时报报国务院院药品监监督管理理部门。。第三节GMP认证管理理一、国外外GMP特点二、国际际组织GMP三、主要要发达国国家GMP第四节国国外GMPGMP作为制药药企业药药品生产产和质量量的法规规，在国国外已有有四十余余年的历历史。由由最初美美国食品品药品管管理局（（FDA）于1963年颁布的的世界上上第一部部GMP，以及世世界卫生生组织（（WHO）20世纪60年代积极极组织推推广的自自愿性标标准；第四节国国外GMP到目前已已有100多个国家家、地区区和组织织都制定定发布了了各自的的药品GMP，分别以以法规或或指南形形式，作作为药品品生产管管理的共共同准则则，并作作为实施施国际药药品贸易易中质量量证明的的共同制制度，各各国也都都认识到到GMP将人为的的差错控控制在最最低的限限度以及及在防止止药品的的污染，，保证高高质量产产品的质质量管理理体系中中所蕴含含的科学学态度和和科学管管理，因因此GMP已成为国国际社会会共同认认可的准准则。第四节国国外GMP一、国外外GMP特点（一）原原则性（二）时时效性（三）基基础性（四）多多样性（五）层层次性第四节国国外GMP二、国际际组织GMP有关国际际组织规规定的GMP一般原则则性较强强，内容容较为概概括，无无法律强强制性。。（一）WHO的GMPWHO的GMP属于国际际性的GMP，也是组组成WHO关于国际际贸易中中药品质质量签证证体制的的要素之之一，是是用于评评价生产产许可申申请，并并作为检检查生产产设施的的依据，，也是作作为政府府药品监监督员和和生产质质量管理理人员的的培训教教材。药药品GMP适用于药药品制剂剂的大规规模生产产，包括括医院中中的大量量加工生生产、临临床试验验用药的的制备。。第四节国国外GMP二、国际际组织GMP（一）WHO的GMP1969年WHO组织制定定并颁布布的药品品GMP，还只是是一个自自愿性标标准，在在WHO向其成员员国推荐荐后，得得到了许许多国家家、地区区和国际际性组织织的重视视。WHO于1992年对药品品GMP的原版本本进行了了修订，，同年还还发布了了关于国国际贸易易中药品品质量证证明制度度的实施施指南。。1993年WHO再次对GMP（1992年版）进进行修改改，将GMP分为三大大部分：：基本原原理和要要点、生生产和质质量管理理和辅助助补充准准则（无无菌药品品和原料料药）。。第四节国国外GMP二、国际际组织GMP（二）药药品生产产检查互互相承认认的公约约欧洲自由由市场贸贸易协会会达成的的国际协协定，即即“药品品生产检检查互相相承认的的公约””（PharmaceuticalInspectionConvention，PIC）简称为为药品检检查协定定。PIC包括十项项简单的的“GMP基本标准准”。此此协定批批准于1971年，参加加协定的的均为欧欧洲国家家，如丹丹麦、奥奥地利、、爱尔兰兰、荷兰兰、德国国、匈牙牙利、葡葡萄牙、、冰岛、、西班牙牙、列支支敦士登登、英国国，挪威威，罗马马尼亚、、瑞典、、瑞士、、比利时时、法国国和意大大利，最最近日本本也参加加了协定定成为成成员。第四节国国外GMP二、国际际组织GMP（二）药药品生产产检查互互相承认认的公约约目前，PIC依然占有有其法定定地位，，如对非非固定职职能的检检查人员员培训，，开发准准则，检检查人员员和法定定的QC实验室网网络和对对检查人人员制订订质量管管理制度度等工作作的进行行。特别别是对欧欧洲国家家实施其其本国G