抗菌素治疗进展课件

抗菌素治疗进展抗菌药物的研究和开发进展迅速，从而为感染性疾病的治疗提供了有利条件。然而种类繁多的抗菌药物也给临床医师在合理选择和应用中带来一些困难。(一)抗菌药物与吞噬细胞抗菌药物与吞噬细胞在抗菌作用中的相互关系方面的研究已成为目前的一个热点，诸多因素致使近年来免疫陷病人增多，而吞噬细胞功能缺陷致使细胞内细菌存活而成为治疗失败和复发的重要原因。主要研究噬有抗菌药物穿透能力及细胞内抗菌活性，对吞噬细胞功能的直接或间接影响。一、抗菌药物研究的进展(三)细菌生物被膜细菌生物被膜从80年代起国外进行研究将近10年，逐渐受到重视的一种细菌生物学特性，它是由粘附性细菌所产生的粘液细胞间质所包绕并能在被粘附物体外表形成絮片状粘附物的大量细菌聚集体。可使细菌逃逸宿生的免疫和抗菌药物的杀伤，从而产生顽固的耐药性，且造成细菌感染反复发生。细菌生物被膜相关感染包括生物材料相关感染和某些腔道粘膜的慢性感染。(四)抗菌药物后效应(PAE)PAE是指细菌与抗菌药短暂接触，当清除药物后，细菌生长仍受到持续抑制的效应。目前已将PAE作为评价新抗菌药药效学的重要指标，并用于设计抗菌药给药方案，指导临床合理用药。(五)超广谱细菌耐药酶1、全球关注的耐药菌株(1)MRSA-GISA株(耐甲氧西林对氨基糖苷类中等敏感的金黄色葡萄菌株)。(2)PRSR株（耐青霉素肠球菌株）。(3)VRE株(耐万古霉素肠球菌株)。(4)ESBLs株（超广谱β-酰胺酶菌株），其中易产菌株常见的有大肠杆菌、肺炎克雷伯菌、产酸克雷菌、产气肠杆菌以及其它肠杆菌科菌。(5)持续高产染包体AmpC酶的菌株，其中易产诱导型AmpC酶的有阴沟肠杆菌、产气肠杆菌，弗劳地枸橼酸菌、粘质沙雷菌、铜绿假单胞菌及普通变形菌。(6)多重耐药的铜绿假单胞菌。(7)多重耐药的鲍曼不动杆菌。(8)多重耐药的嗜麦芽窄食单胞菌。2、细菌耐药性的类型(1)染色体介导的耐药(突变耐药)染色体遗传基因DNA发生变化的结果。突变率极低，繁殖105-109代后才有一次突变出现。而细菌经过突变对某一抗菌药物发生耐药性的频率为10-7-10-9次。其产生和消失与药物接触无关。(2)质粒介导的耐药(获得耐药)所有致病菌中均具有耐药质粒，因此通过质粒介导的耐药性最主要，也最多见。通过4种方式在细菌间转移。分别称为转化(transformation)、转导(transduction)、结合(conjugation)、转座(transposition)或称易位(trandslocation).(2)渗透障碍(占12%)由于细菌细胞壁的障碍或细胞膜通透性的改变，抗菌药物无法进入细胞内发挥作用。细菌细胞壁的微孔蛋白通道的改变可使敏感菌转变为耐药菌。(3)靶位改变(占8%)细菌可改变靶位酶，失去靶位效应，还可复制或产生新的靶位而获得对某抗菌药的耐药性。如MRSA即由于细菌产生一种新的PBP-2´而对青霉素、头孢菌素类不敏感。六、抗菌药转换疗法是指选用生物利用度接近静脉注射法，t1/2较长的口服抗菌药物代替肠外人药方式，继续进行治疗。经临床经验证实，诸多肺料、尿路感染、皮肤和软组织感染、骨髓炎及菌血症的治疗，口服与胃肠外给药的疗效相当。如新青霉烯fropenem等。(1)第一代头孢菌素：①头孢氨苄(先锋霉素IV号胶囊)(Cefalexin)125-250mg/次，POq6h。②头孢唑啉钠(先锋霉素V号粉钍)0.5-1g/次，IW，IV(CefagolinSad)q6horq8h。(2)第二代头孢菌素：①头孢哌酮(Cefalexin)先锋必粉针(Cefobidim)1-2g/次，IMIVq12h②头孢呋辛(Cefuroxime):

●西力欣(Zineacefing)0.75-1.5g/次IVq8h●新菌灵片(ZinnatTab)250mg/次PO2次/gd●头孢克洛(Cefaclor)(ceclorCap)●希克劳胶囊250mg/次，PO，3次/gd(3)第三代头孢菌素：①头孢呋定(Cefuroxime):头孢三秦(Ceftriaxone)·复达欣粉针(Fortunling)1g/次IMIVq12h·菌必治粉针(Rocephinling)1g/次IMIVq12h②头孢克肟(Cefixme)·世福素胶囊(CefsparCap)0.1g/次，PO，q12h③头孢地嗪(CefuroximeDisodium)1g/次1-2gIMIVq8horq12h·莫敌粉针(modividinj)1g/次1-2gIMIVq8horq12h④拉氧头孢(Lalarmoxef)噻吗灵(Shiomarin)0.5-1g/次q8horq12h⑤头孢环已烯(Cefradine)·头孢抗定胶囊(VelosefCap)0.25-0.5g/次，POqid·头孢抗定粉针(VelosefCap)1-2g/次，IMIVq6h⑥头孢噻肟钠(CefotaximeSod)·头孢噻肟钠粉针(Cefotaximelng)1-2g/次，IMIV，q12h·凯复隆粉针(Cefotaximelng)1-2g/次，IMIV，q12h(4)第四代头孢菌素：①头孢匹罗(Cefuroxime)②头孢吡肟(Ccefopime)③头孢唑兰(Cefogoprain)④头孢瑟利(Cefoselis)⑤马斯平。·头孢地尼胶囊。抗G+菌活性及肠球菌等优于头孢克罗。近年研究动向：第一，提高抗G+菌、铜绿假单胞菌与厌氧菌活性，寻找新一代品种。第二，大力发展口服品种。临床评价很高的代表品种为80年代开始应用的亚胺培南(imipenem)，因在体内易受肾脱氢胺酶(DHP-1)降解，需与该酶的抑制剂西司他丁(cilastalin)合用，半衰期也较短。90年代上市的新碳青烯有2种，分别为帕尼培南（penipenem）、美罗培南(meropenem)、比阿培南(biapenem)。当前主要研究动向是在保持对肾脱氢肽酶稳定的基础上，改善性能：第一，增强抗铜绿假单胞菌活性，如DX—8739比亚胺培南强4—6倍。第二，增强抗MRSA活性。第三，改善体内动态，延长半衰期，如L—749345达5h。第四，发展口服品种。4、β—内酰胺酶抑制剂和β—内酰胺增强剂的研究。β—内酰胺类抗菌药耐药性主要是因细菌产生β—内酰胺酶，水解药物的β—内酰胺环所致。寻找β—内酰胺酶抑制剂，与抗菌药物合用是解决耐药性的主要途径之一克拉维酸(clavulanicacid)、舒巴坦(sulbactam)、三唑巴坦(tazobactam)等抑制剂与各种青霉素或头孢菌素复合剂在临床上显示良好疗效。如90年代上市的taaxocillin是三唑巴坦与哌拉西林1：8组成的制剂，对临床上重要的金葡球菌产生的青霉素霉、G-杆菌产生的TEM、SHV等质粒介导和染色体介导的β-内酰胺本科均有强力的抑制作用两者有良好的药代动力学同步性，可使产酶性耐药菌由对哌拉西林耐药转交为敏感。与泰能随机对照治疗腹腔感染，tazocillin的有效率为92.7%明显高于泰能的69%。β-内酰胺类抗生素抗MRSA的MIC变化*药物药物本身的MIC(mg/L)加入增强剂的MIC(mg/L)氯唑西林(cloxacillin)5120.5头孢唑林(cefazolin)2560.125头孢他啶(cefrazidine)2564亚胺培南(imipenem)320.003万古霉素(vancomycin)42环丙沙星(ciprofloxacin)6432*加入10mg/LMC-2006165、具有双重作用的β-内酰胺根据药物结构并合原理，1976年0´Callaghan等首次报道具有双重作用的头孢菌素MCO，对产生β-内酰胺的耐药菌有一定作用，但因毒性中止研究。1988年Alborecht将作用于细胞壁生物合成的β-内酰胺与作用DNA合成的喹诺酮结合起来合成R023-9424。体外试验表明：结合物的抗菌活性具有双方药物特征。如R023-7424系头孢噻肟与氟罗沙星，通过酯键相结合，具有对头孢噻肟不敏感，对氟罗沙星敏感的细菌和对氯罗沙星不敏感，对头孢噻肟敏感的细菌都有较强活性。6、具有抗细菌以外活性的β-内酰胺抗真菌作用：1979年发现若干氧青霉烷(oxapenams)，如3-羟甲基、3-甲酰氨基青霉烷等具有抗真菌活性，1986年king报道棒丝氨酸衍生物亦有抗真菌作用，但目前尚未有抗真菌作用的β-内酰胺类上市。抗肿瘤作用：我国张维西发现了氧青霉烷衍生物(G—0069A)具有强抗肿瘤作用。激素样作用物质：单环β-内酰胺YM—14673具有促甲状腺素释放激(TRH)作用，生物半衰期比TRH长8倍以上，选择性好，其中枢神经系统活性TRH的10-100倍，而内分泌活性TRH的8%，对试验性脊髓损伤有明显保护作用，可加速运动功能的必得，能明显减轻大鼠脑损伤并发的脑水肿。此外还有胆因醇吸收抑制剂与隆胆固醇物质，作用于中枢神经物质与消炎物质，毒素等多种化合物。二、抗菌药物的合理使用(一)合理使用抗菌药物的基本原则1、确定病原诊断是合理选用药物的先决条件在用药用尽一切努力获取感染灶的标本，以分离出病原体，并作药物体外敏感度试验，疑为败血症或心内膜炎时，应多次抽血或骨髓血培养，以提高阳性率。在临床上，应注意以下几点：(1)体液、渗出物标本的直接显微镜检或革兰染色镜检，是寻找病原物最简单、方便和有用的方法如镜检发现圆形荚膜微生物，可以诊断为隐球菌；口腔粘膜分泌物、尿液、粪便等的直接涂片对真菌感染的诊断极有价值；革兰染色涂片用油镜检查，如尿道分泌中查到淋球菌，痰标本中找到肺炎链球菌等。(2)细菌培养分离病原菌仍是仍是诊断感染疾病最可靠的方法但培养标本的诊断价值在很大程度上取决于所采标本是否被正常菌群所污染，是否以适当方式送至试验室以及选用的培养基营养成分是否合适等。(3)获得病原菌后的细菌药物敏感或联合药物敏感试验结果对选用抗菌药物有重要指导意义。但应担醒的是，药敏结果与临床疗效符合率在80%左右，故临床疗效是作为继用药或换用药的重要依据。(4)在严重感染患者，如感染性心内膜炎，免疫缺陷合并败血症在应用抗菌药物后，可进行血清杀菌效价测定(前提为已找到病原菌)对判断疗效和预后有较大参考价值，效价在1：8以上者预示治疗有效，1：4以下者治疗有失败可能：2、病原菌未能分离或药物敏感结果未获知前，诊断基本肯定者，可立即进行抗菌药物的经验治疗。在临床实践中，注意以下几点：(1)社会感染与医院感染同种菌株的耐药性不同，后者耐药性高。(2)ICU与非ICU病房分离菌耐药谱不同，前者耐药性高。(3)泌尿生殖道肠球菌感染多见，很多是耐庆大菌株。(4)呼吸道严重感染应考虑MRSA和青霉素耐药的肺炎链球菌(PRP)的存在，经验用药首选万古霉素。(5)社区感染病人嗜血杆菌，肺炎链球菌多见，可用头孢呋辛，头孢克罗或头孢他啶治疗。(二)临床抗菌药物使用中存在的问题抗菌药物是临床应用广泛的一类药，滥用现象较为严重，1、抗菌药物的选择细菌、衣原体、支原体、螺旋体、立克次体、真菌等病原体感染是抗菌药物的适应征，病毒性感染和发热原因不明者(不包括并发细菌感染和病情危急的情况)一般不宜采用抗菌药物。争取尽早获得准确的病原学诊断和细菌药敏试验结果，并结合临床病情交化及机体情况优选适的抗菌素。2、抗菌药物的联合应用抗菌药物联合应用应严格掌握，应用于少数情况下，一般采用两联且较多采用广谱与窄谱结合。要注意药物相互作用，合理配伍并防止联用药用品种过多或毒性大的药物联用出现严重不良反应。联合应用抗菌药物的原则有：(1)病因未明的严重感染。(2)单一抗菌药物不能控制的严重感染，如化脓性脑膜炎、感染性心内膜炎(IE)、败血症等。(3)单一抗菌药物不能控制的混合感染，如食管吻合口痰。(4)需较长期用药细菌可能发生耐药性者，如结核病。(5)联合用药使毒性较大的药物剂量得以减少，如二性霉素B与氟胞嘧啶使用。(6)防止二重感染或增加药物渗入某些组织。3、抗菌药物的用药途径、用量、给药间隔及速度。

(1)用药途径因各种用药途径均有一定的应用指征与优缺点。如多粘菌素B局部用药对革兰阴性菌有良好疗效且不易耐药，但因其明显的神经与肾毒性，现临床一般已不采用注射途径给药。氨基糖苷类如庆大霉素，阿米卡星肌内注射吸收迅速，血中峰浓度用于静脉滴注给药，故肌内注射较佳。青霉素类药物用于心内膜炎时，必须采用静脉给药，以使血药浓度维持于较高水平，达到对深藏于心内膜赘生物内的细菌发挥作用。(2)用量用量应依照感染菌、病情及个体差异而采用适当剂量。用量不足难以达到有效药物浓度，延误治疗甚至失去抢救的机会，并较易引起细菌耐药，给以后治疗带来困难。如乙酰螺旋霉素0.2tid口服剂量不足；林可霉素1次量是0.6。肾功能异常者应依据个体有关参数而定，并争取血药浓度测定。(3)给药间隔时间口服、肌内、静脉用药一日用药一般分为2至4次为宜，感染性心内膜炎至少每6小时给药一次。抗菌活性强、血药浓度高、半衰期长、后效应长的药物可24小时给药一次，如利福平、异烟肼、头孢曲松、氨基糖苷类，氟喹喏酮类等。氨基糖苷类要1/22-3小时，从组织中释放慢，其终未消除t1/2110-693小时，多次给药增加肾皮质内蓄积，浓度达到血中的10-15倍造成肾毒性；进入内耳外淋巴液，浓度下降缓慢，造成耳毒性。奈替米星在日剂量不变(6mg/kg/日)，一日一次给药有较高的峰浓度而其谷浓度低于一日多次给药法。甲哨唑t1/2为8-12小时，一次给药0.5g，血药浓度可达10-37Mg/ml，故对某些病例一日一次给药是适宜的。(4)抗菌药物的溶媒静脉给药应溶解并稀释应用，除应选择合适的溶媒品种外，溶媒的用量对药物效用、不良反应均有密切关系，溶媒用量应根据药物性质来决定。β-内酰类一次用量溶于100ml生理盐水中给药。红霉素静脉给药应溶入较大量的葡萄糖注射液中，0.5-1mg/ml为宜，氨基糖苷类肌肉注射为佳，如静脉给药，则应将一次量溶于100ml以上溶媒中，给药时间应大于30min，溶媒量为500ml也是不合理的，本类药物禁止作静脉推射。(5)给药速度给药速度(单位时间内给药的量，D/t)关系到药物疗效及不良反应的发生，同一剂量的药物，静脉推注方式给药时间以5min计，静脉滴注方式给药时间40-60min计，前者D/t是后者的12倍。氨基糖苷类抗菌药血药浓度上升过快则易引起呼吸抑制，而如果静滴速度过慢(1次量入500ml液体中)则使肾皮质摄入药物增多而蓄积致耳、肾毒性增加。林可霉素大剂量快速静脉给药可致血压下降和心电图改变，偶可引起心跳呼吸骤停。环丙沙星静滴速度过快可导致心律失常，老年病人尤甚。三、胸心外科手术预防应用抗菌药物问题外科手术后感染发生率与手术本身清洁程度密切相关。无菌手术后感染发生率约2%，病原菌为金黄色葡萄球菌和表皮葡萄球菌。而污染或不洁的术后感染发生率右达40%。胸外科手术一般范围大、时间长、污染机会大，而心外科手术虽大部分属无菌手术，但同样由于手术范围及污染机会大，加之涉及主要器官，如心瓣膜的置入，如果发生感染将造成严重后果。故预防应用抗菌药物是十分必要的。临床上，须强调儿点：(一)术后预防用抗菌药原则1.预防用抗菌药应具备的条件：a、安全有效b、不良反应少c、易于给药d、价格低2.预防用药(尤其是短程预防应用)以杀菌剂为宜。3.抗菌药物应手术前30min内或麻醉开始时静脉给药(头孢菌素类和青霉素类可快速滴入，氨基糖苷类和万古霉素静滴时间应大于30min)。手术时间在4小时以上的，术中可加用1-2次。4.胸外科手术如伴肺部感染者，术前应使用抗菌药物。5.预防应用抗菌药的疗程越短越好，一般手术后3天停药。4、抗真菌治疗(Fungicids)(1)制霉菌素片：50-100万uPOtidorqid(2)灰黄霉素片(Griseofulrin)0.2gPOqid(3)达克宁栓或霜(MiconagoleNitrute0.2g阴道晚噻一次×7天(4)酮康唑：黑素劳片0.2POtid×3天(5)氟康唑(Fluconagole)大扶康注射液0.2g(100ml)IVqd×3天大扶康胶囊50mgPOBid×3天(6)伊曲康唑:斯皮仁诺胶囊100mgPOqd×15天(二)术后预防用抗菌药物的应用和常用品种

预防用抗菌药常用品种：青霉素、阿莫西林、派拉西林、施坦宁、头孢克罗、头孢呋辛、头孢西丁、头孢曲松、头孢他啶、阿米卡星、奈替米星、克林霉素、甲哨唑、喹诺酮类、万古霉素等。(三)术后预防用抗菌药合理应用标准见表

项目合理基本合理不合理预防用药术前≤2d手术当日术前＞1d术后≤2d术后≤5d术后＞5d联合用药1种有协同作用两种无桔抗和禁忌联用3种以上(四)常用联合用药种3：1.青霉素钾与铀盐1200万/24hIV甲硝唑或替硝唑0.5g/次Ivq8horq12h2.两力欣1.5g/次IVq8horq12h奈替米星0.2/次IVq8horq12h3.噻吗灵(shiomarin)1g/次IVq8h，orq12h优立新(unasyninj)1.5-3g/次IV，q8horq12h4.先锋必2g/次IV，q12h氨曲南(菌克单)1-2g/次IV，q8horq12h（Agtreonaminj）5.复达欣或菌必治1g/次IVq8h，orq12h环丙沙星0.2g/次IV，q8horq12h6、去甲万古霉素(稳可信)0.4-0.8gIVq8h西力欣1.5gIVq8h7、泰能0.5-1gIVq6horq8h舒普深粉针(Sulperazon)1-2gIVq12h8、克林霉素0.3gIVq6horq12h氧氟沙星0.2-0.3gIVq12h9、特美汀1-3gIVqid甲硝唑0.5gIVq8horq12h10、异菸肼0.3poqd乙胺丁醇0.6poqd利福平0.45poqd(五)预防手术切口感染问题。1.手术切口感染发生率外科手术切口感染的研究历来是各国卫生部门重视的问题，近30年来的统计资料证明外科手术后切口感染率在2%以上，污染切口感染率在3%以上。2.发生切口感染的危险因素：⑴污染手术；⑵手术时间>2h；⑶病人有3个以上确诊的疾病；⑷年龄愈大，切口感染机会愈多。3.预防切口感染的经验：⑴施术者技术熟练，创伤小，手术组配合默契，缩短手术时间；⑵手术无菌技术严格；⑶围手术期预防感染措施慎密，如纠正营养不良及水、电解质