mCRC维持治疗的方案探讨与思考

mCRC维持治疗的方案探讨与思考mCRC维持治疗的方案探讨与思考mCRC维持治疗的背景与理论基础mCRC姑息治疗的目标：不可治愈控制肿瘤发展，延长生命提高生活质量mCRC姑息治疗的现状：有效药物越来越多，生存时间逐渐延长细胞毒化疗药物的毒性不可避免骨髓抑制奥沙利铂的神经毒性伊立替康的腹泻氟尿嘧啶的手足综合症mCRC维持治疗的背景与理论基础mCRC姑息治疗的目标：维持治疗的优势：降低化疗药物的累积毒性降低治疗费用保存患者继续接受进一步治疗的能力提高生活质量维持治疗：优化mCRC姑息治疗的重要理念维持治疗的优势：维持治疗：优化mCRC姑息治疗的Comparisonofintermittentandcontinuouspalliativechemotherapyforadvancedcolorectalcancer:

amulticentrerandomisedtrial.MaughanTS,JamesRD,KerrDJ,LedermannJA,SeymourMT,TophamC,McArdleC,CainD,StephensRJ;MedicalResearchCouncilColorectalCancerGroup.Lancet.2019Feb8;361(9356):457-64.ComparisonofintermittentandLancet.2019Feb8;361(9356):457-64.Lancet.2019Feb8;361(9356):4Intermittent10.8mthContinuous11.3mthP=0.23OS与PFS

Lancet.2019Feb8;361(9356):457-64.Intermittent10.8mthContinuo结论Lancet.2019Feb8;361(9356):457-64.结论Lancet.2019Feb8;361(9356)1.Tournigand,etal.JCO2019

2.Maindrault-Goebel,etal.ASCO2019OPTIMOX-11(n=620)FOLFOX4直至治疗失败FOLFOX7FOLFOX7sLV5FU2OPTIMOX-22(n=202)mFOLFOX7mFOLFOX7sLV5FU2mFOLFOX7mFOLFOX7无化疗间期PFS9个月8.7个月8.3个月6.7个月OPTIMOX-1和-2研究1.Tournigand,etal.JCO2019OPTIMOX2研究结果Maindrault-Goebel,etal.ASCO2019OPTIMOX2研究结果Maindrault-Goebel,多少患者能拥有>3个月的无化疗间期（CFI）？19%42%OPTIMOX-1

(n=620)OPTIMOX-2

(n=202)OPTIMOX研究(n=822)无化疗间期>3个月

(n=184)排除：治疗无间期治疗间期<3个月CFI3个月前手术CFI前疾病进展OPTIMOX-1:

(n=99)OPTIMOX-2:

(n=85)CFI=无化疗间期Perez-StaubASCO2019多少患者能拥有>3个月的无化疗间期（CFI）？19%42%O在>3个月无化疗间期前

最佳的化疗持续时间是多久？无化疗间期前，最佳化疗持续时间：≥6个月1.00.20.0OS估计值时间(周) 0 20 40 60 80 100 120 140 160 180 200至CFI时间>9个月

(n=58)中位OS：40.4个月至CFI时间3–9个月

(n=63)中位OS：26.7个月至CFI时间<3个月

(n=63)中位OS：23.9个月根据至CFI的总生存期1.00.20.0OS估计值时间(周) 0 20 40 60 80 100 120 140 160 180 200至CFI时间>6个月

(n=94)中位OS：39.8个月至CFI时间≤6个月

(n=90)中位OS：24.6个月根据至CFI的总生存期Perez-StaubASCO2019在>3个月无化疗间期前

最佳的化疗持续时间是多久？无化疗间期维持治疗：优化mCRC姑息治疗的重要策略CFI也许不是一个适合大多数mCRC患者的治疗策略OPTIMOX试验的提示：维持治疗：预后差的高危患者；CFI：预后好的低危患者能拥有>3个月的CFI患者仅为22%，而且基线无法预测患者群体维持治疗：可能是适合多数患者的一种治疗策略，越来越得到认可和接受合适用于维持治疗的药物：有效低毒方便使用维持治疗：优化mCRC姑息治疗的重要策略CFI也许不是一个适卡培他滨一线维持治疗卡培他滨一线维持治疗WaddellT,GollinsS,SoeW,etal.PhaseⅡstudyofshort-coursecapecitabineplusoxaliplatin(XELOX)followedbymaintenancecapecitabineinadvancedcolorectalcancer:XelQualistudy[J].CancerChemotherapyandPharmacology,2019,5(67):1111-7.主要终点PFS次要终点有效率顺应性总生存时间XelQuali研究:XELOX序贯卡培他滨单药治疗SFDA未批准希罗达在结直肠癌中联合化疗的适应症WaddellT,GollinsS,SoeW,eXelQuali研究:疗效与生活质量评估WaddellT,GollinsS,SoeW,etal.PhaseⅡstudyofshort-coursecapecitabineplusoxaliplatin(XELOX)followedbymaintenancecapecitabineinadvancedcolorectalcancer:XelQualistudy[J].CancerChemotherapyandPharmacology,2019,5(67):1111-7.SFDA未批准希罗达在结直肠癌中联合化疗的适应症XelQuali研究:疗效与生活质量评估WaddellTXELOX方案序贯卡培他滨维持治疗无严重不良反应发生卡培他滨单药序贯治疗阶段，不良反应发生率明显下降药物对患者的神经毒性、消化道反应、血液学毒性进一步降低WaddellT,GollinsS,SoeW,etal.PhaseⅡstudyofshort-coursecapecitabineplusoxaliplatin(XELOX)followedbymaintenancecapecitabineinadvancedcolorectalcancer:XelQualistudy[J].CancerChemotherapyandPharmacology,2019,5(67):1111-7.SFDA未批准希罗达在结直肠癌中联合化疗的适应症XELOX方案序贯卡培他滨维持治疗卡培他滨单药序贯治疗阶段，贝伐珠单抗适合做维持治疗吗？贝伐珠单抗适合做维持治疗吗？在整个肿瘤生命周期中，VEGF均有表达肿瘤持续需要VEGF以形成新的脉管系统1即使当继发通路出现时，VEGF在整个肿瘤进展的过程中持续表达2-51.Inoue,etal.CancerCell2019;2.Kim,etal.Nature1993

3.Folkman.In:DeVita,Hellman,Rosenberg,eds.Cancer:Principles&PracticeofOncology.

Vol2.7thed.Philadelphia,PA:LippincottWilliams&Wilkins;2019

4.Mesiano,etal.AmJPathol2019;5.Melnyk,etal.JUrol2019在整个肿瘤生命周期中，VEGF均有表达肿瘤持续需要VEGF以贝伐珠单抗精准抑制VEGF-AAdaptedfromHicklin,Ellis.JCO2019异型体：121165189205内皮前提招募迁移/侵袭增殖、存活渗透血管发生与血管生成淋巴管生成贝伐珠单抗精准抑制VEGF-AAdaptedfromHi晚期效应抑制肿瘤血管的生长晚期作用抑制血管生长因血管收缩而减少血流破坏癌症干细胞小环境逆转因VEGF导致的免疫抑制早期效应现存肿瘤血管系统的退化降低血管渗透性早期效应现存肿瘤脉管系统的退缩降低血管渗透性肿瘤血管删除因血管收缩而减少血流对肿瘤细胞的直接作用抗VEGF治疗：潜在的作用机制贝伐珠单抗的关键作用治疗持续时间AdaptedfromEllis.ASCO2019晚期效应晚期作用早期效应早期效应抗VEGF治疗：潜在的作用机临床前研究16966持续治疗组作用机制已公布的维持研究MACRO,DREAM,STOPandGO正进行的维持研究CAIRO3，AIO0207抗血管生成治疗持续使用的证据临床前研究16966作用机制已公布的维持研究正进行的维持研究使用贝伐珠单抗持续抑制血管生成，

可维持肿瘤的长期控制在人体CRC移植瘤模型中，相比于较短的治疗持续时间，较长的贝伐珠单抗*治疗持续时间与更有效的肿瘤抑制与生存期的显著延长相关*鼠的贝伐珠单抗替代，B20-4.1与B20-4.1.1100806040200较长的抗VEGF治疗减少肿瘤生长接受较长抗VEGF治疗动物的存活时间的延长更大2000160012008004000平均肿瘤体积(mm3)1020304050时间(天)仍在研究中的动物数(%)1030406080时间(天)205070对照短期抗VEGF长期抗VEGF00对照短期抗VEGF长期抗VEGFBagri,etal.ClinCancerRes2019使用贝伐珠单抗持续抑制血管生成，

可维持肿瘤的长期控制在人体持续抗血管生成抑制可预防血管再生在临床前研究中，VEGF抑制的中止留下了基底膜空壳，后者为血管重新生长提供了构架1-31.Mancuso,etal.JClinInvest2019;2.Baluk,etal.CurrOpinGenetDiv2019;3.Inai,etal.AmJPathol2019持续抗血管生成抑制可预防血管再生在临床前研究中，VEGF抑制NO16966：“持续治疗”患者的临床获益Bev+FOLFOX4/XELOX安慰剂+FOLFOX4/XELOXPFS估计值1.00.20*预设次要分析 0 5 10 15 20时间(月)总体：HR=0.83(PFS:9.4vs8.0个月,p=0.0023)持续治疗：HR=0.63

(PFS:10.4vs7.9个月,p<0.0001)6个月过早中止贝伐珠单抗治疗的代价是临床有效性的降低Saltz,etal.ASCO2019;Saltz,etalJCO2019NO16966：“持续治疗”患者的临床获益Bev+FOLMACRO：贝伐珠单抗+XELOX±贝伐珠单抗

维持治疗的III期非劣效性研究Tabernero,etal.ASCO2019ab3501主要终点：PFS次要终点：OS、ORR、安全性非劣效性研究贝伐珠单抗单药既往未接受过治疗的mCRC患者(n=480)PD贝伐珠单抗+XELOX7.5mg/kg,奥沙利铂130mg/m2,卡培他滨1000mg/m2d1-14,q3w

(n=239)贝伐珠单抗

+XELOX

(6周期)

(n=241)PDRMACRO：贝伐珠单抗+XELOX±贝伐珠单抗

维持MACRO：OS/PFS(ITT人群)Diaz-RubioE,etal.TheOncologist2019;17:15-25.中位随访29.0个月中位OS(月)中位PFS(月)XELOX+贝伐珠单抗(n=239)23.210.4贝伐珠单抗单药(n=241)20.09.70.000.250.500.751.000369121518212427303336394245485154时间(月)生存概率HR=1.0595%CI=0.85-1.30P=0.650369121518212427303336394245480.000.250.500.751.00时间(月)生存概率HR=1.1095%CI=0.89-1.35P=0.38MACRO：OS/PFS(ITT人群)Diaz-RubioMACRO：治疗相关的3/4级不良事件Diaz-RubioE,etal.TheOncologist2019;17:15-25.(%)XELOX+贝伐珠单抗(n=238)贝伐珠单抗单药(n=238)P感觉神经病变268<0.0001腹泻11130.50手足皮肤反应1370.03疲劳1040.01高血压470.11蛋白尿<120.22血栓形成<111.00胃肠穿孔<1<10.62出血<1<11.00胃肠道梗阻0<1-心肌缺血0<1-MACRO：治疗相关的3/4级不良事件Diaz-RubioSTOPandGO：III期、随机、多中心维持治疗研究主要终点：PFS次要终点：OS,ORR(根据RECIST),安全性贝伐珠单抗+卡培他滨初始未治疗的mCRC患者

(n=123)PD贝伐珠单抗

+XELOX

(n=62)贝伐珠单抗

+XELOX

(6个周期)

(n=61)PDRYalcinS,etal.ASCO2019abstract3565.STOPandGO：III期、随机、多中心维持治疗研究主STOPandGO：研究结果YalcinS,etal.ASCO2019abstract3565.疗效A组(n=62)B组(n=61)P值中位PFS，月(95%CI)8.3(7.1~9.5)11.0(9.1~12.9)0.002中位OS，月(95%CI)ORR，%58.966.70.861STOPandGO：研究结果YalcinS,etaOPTIMOX3：DREAM方案a奥沙利铂100mg/m²d1(6周期),5-FU2.4g/m²d1–2,FA400mg/m²d1,bev5mg/kgd1,q2w,6–12周期b奥沙利铂100mg/m²d1(6周期),卡培他滨1.25–1.5g/m²bidd1–d8,bev5mg/kgd1q2w,6–12周期c伊立替康180mg/m²d1,5-FU2.4mg/m²d1–2,FA400mg/m²d1,bev5mg/kgd1,q2w,12周期mFOLFOX7+

贝伐珠单抗aXELOX2+贝伐珠单抗bFOLFIRI+贝伐珠单抗c贝伐珠单抗(7.5mg/kgq3w)+厄洛替尼

(150mg/d)直至PD随机未PDn=222n=2242019年1月4日-2019年10月13日诱导阶段(N=700)维持阶段(N=446)贝伐珠单抗(7.5mg/kgq3w)直至PD登记TournigandC,etal.ASCO2019abstractLBA3500.OPTIMOX3：DREAM方案a奥沙利铂100mg/mDREAM主要研究终点：维持治疗阶段的PFS

(自随机起)贝伐珠单抗贝伐珠单抗+厄洛替尼患者数224222事件数177(79%)150(68%)删失47(21%)72(32%)中位[95%CI]4.57[4.1–5.5]5.75[4.5–6.2]HR[95%CI]0.73[0.59–0.91]p值0.0050维持PFS(%)020406080100时间(月)260481012贝伐珠单抗贝伐珠单抗+厄洛替尼TournigandC,etal.ASCO2019abstractLBA3500.DREAM主要研究终点：维持治疗阶段的PFS

(自随机起)贝DREAM：生存小结总生存期(所有患者):25.44个月[95%CI：22.96–28.19]TournigandC,etal.ASCO2019abstractLBA3500.随机患者

贝伐珠单抗(N=224)贝伐珠单抗+厄洛替尼(N=222)HR[95%CI]p值维持治疗阶段的PFS(自随机起)4.57[4.11–5.52]5.75[4.50–6.20]0.73[0.59-0.91]

0.0050PFS(自登记起)9.23[8.54–10.05]10.22[9.63–11.10]0.73[0.59-0.91]

0.0045DREAM：生存小结总生存期(所有患者):25.44个月DREAM：作者结论贝伐珠单抗联合化疗诱导治疗后在贝伐珠单抗的基础上增加厄洛替尼维持治疗显著延长维持治疗阶段的PFS贝伐珠单抗联合厄洛替尼的耐受性良好，但腹泻与皮肤毒性的发生率有所增加这些结果提示厄洛替尼可能对mCRC患者有活性，并为VEGF和EGFR的双重抑制提供了临床基础总生存与KRAS分析正在进行之中DREAM：作者结论贝伐珠单抗联合化疗诱导治疗后在贝伐珠单抗正在进行的III期维持研究：AIO0207(ML21768)主要终点：维持及再次诱导治疗的至治疗失败时间次要终点：安全性，PFS，OS，ORR，切除率/ct2/show/NCT00973609贝伐珠单抗+5-FU/LV或卡培他滨观察未经治疗的不可切除mCRC(n=760)XELOX/FOLFOX+贝伐珠单抗诱导期:(24周)贝伐珠单抗PD1XELOX/FOLFOX+贝伐珠单抗

再次诱导直至二次进展R正在进行的III期维持研究：AIO0207(ML21768正在进行的III期维持研究：CAIRO-3主要终点：PFS2次要终点：PFS1,ORR,OS,安全性/ct2/show/NCT00442637未治疗的

mCRC

(n=635)R贝伐珠单抗

+XELOXCRPRSD贝伐+常规剂量的卡培他滨PD2贝伐+低剂量的卡培他滨观察PD1PD

不符合条件PFS2PFS1正在进行的III期维持研究：CAIRO-3主要终点：PFS2小结：贝伐珠单抗维持治疗可能的方案贝伐珠单抗+卡培他滨初始未治疗的mCRC患者

贝伐珠单抗

+XELOX

(6周期)STOPandGO贝伐珠单抗单药贝伐珠单抗

+XELOX

(6周期)MACRO贝伐珠单抗+厄洛替尼贝伐+FOLFOX7/XELOX2/FOLFIR(6~12周期)DREAM贝伐+常规剂量的卡培他滨CAIRO3*贝伐+低剂量的卡培他滨贝伐5-FU/LV或卡培他滨XELOX/FOLFOX+贝伐再次诱导直至二次进展PD1AIO0207*PD1*正在进行的研究XELOX/FOLFOX+贝伐诱导(24周)贝伐珠单抗

+XELOX小结：贝伐珠单抗维持治疗可能的方案贝伐珠单抗+初始贝伐珠单抗总结维持治疗是优化晚期结直肠癌姑息治疗的重要策略和手段维持治疗应选择：疗效好、低毒、使用方便的药物贝伐珠单抗、卡培他滨均是理想的可选择药物研究显示，贝伐珠单抗单药，或联合卡培他滨、厄洛替尼的方案是可行、有效的维持治疗手段总结维持治疗是优化晚期结直肠癌姑息治疗的重要策略和手段谢谢谢谢mCRC维持治疗的方案探讨与思考mCRC维持治疗的方案探讨与思考mCRC维持治疗的背景与理论基础mCRC姑息治疗的目标：不可治愈控制肿瘤发展，延长生命提高生活质量mCRC姑息治疗的现状：有效药物越来越多，生存时间逐渐延长细胞毒化疗药物的毒性不可避免骨髓抑制奥沙利铂的神经毒性伊立替康的腹泻氟尿嘧啶的手足综合症mCRC维持治疗的背景与理论基础mCRC姑息治疗的目标：维持治疗的优势：降低化疗药物的累积毒性降低治疗费用保存患者继续接受进一步治疗的能力提高生活质量维持治疗：优化mCRC姑息治疗的重要理念维持治疗的优势：维持治疗：优化mCRC姑息治疗的Comparisonofintermittentandcontinuouspalliativechemotherapyforadvancedcolorectalcancer:

amulticentrerandomisedtrial.MaughanTS,JamesRD,KerrDJ,LedermannJA,SeymourMT,TophamC,McArdleC,CainD,StephensRJ;MedicalResearchCouncilColorectalCancerGroup.Lancet.2019Feb8;361(9356):457-64.ComparisonofintermittentandLancet.2019Feb8;361(9356):457-64.Lancet.2019Feb8;361(9356):4Intermittent10.8mthContinuous11.3mthP=0.23OS与PFS

Lancet.2019Feb8;361(9356):457-64.Intermittent10.8mthContinuo结论Lancet.2019Feb8;361(9356):457-64.结论Lancet.2019Feb8;361(9356)1.Tournigand,etal.JCO2019

2.Maindrault-Goebel,etal.ASCO2019OPTIMOX-11(n=620)FOLFOX4直至治疗失败FOLFOX7FOLFOX7sLV5FU2OPTIMOX-22(n=202)mFOLFOX7mFOLFOX7sLV5FU2mFOLFOX7mFOLFOX7无化疗间期PFS9个月8.7个月8.3个月6.7个月OPTIMOX-1和-2研究1.Tournigand,etal.JCO2019OPTIMOX2研究结果Maindrault-Goebel,etal.ASCO2019OPTIMOX2研究结果Maindrault-Goebel,多少患者能拥有>3个月的无化疗间期（CFI）？19%42%OPTIMOX-1

(n=620)OPTIMOX-2

(n=202)OPTIMOX研究(n=822)无化疗间期>3个月

(n=184)排除：治疗无间期治疗间期<3个月CFI3个月前手术CFI前疾病进展OPTIMOX-1:

(n=99)OPTIMOX-2:

(n=85)CFI=无化疗间期Perez-StaubASCO2019多少患者能拥有>3个月的无化疗间期（CFI）？19%42%O在>3个月无化疗间期前

最佳的化疗持续时间是多久？无化疗间期前，最佳化疗持续时间：≥6个月1.00.20.0OS估计值时间(周) 0 20 40 60 80 100 120 140 160 180 200至CFI时间>9个月

(n=58)中位OS：40.4个月至CFI时间3–9个月

(n=63)中位OS：26.7个月至CFI时间<3个月

(n=63)中位OS：23.9个月根据至CFI的总生存期1.00.20.0OS估计值时间(周) 0 20 40 60 80 100 120 140 160 180 200至CFI时间>6个月

(n=94)中位OS：39.8个月至CFI时间≤6个月

(n=90)中位OS：24.6个月根据至CFI的总生存期Perez-StaubASCO2019在>3个月无化疗间期前

最佳的化疗持续时间是多久？无化疗间期维持治疗：优化mCRC姑息治疗的重要策略CFI也许不是一个适合大多数mCRC患者的治疗策略OPTIMOX试验的提示：维持治疗：预后差的高危患者；CFI：预后好的低危患者能拥有>3个月的CFI患者仅为22%，而且基线无法预测患者群体维持治疗：可能是适合多数患者的一种治疗策略，越来越得到认可和接受合适用于维持治疗的药物：有效低毒方便使用维持治疗：优化mCRC姑息治疗的重要策略CFI也许不是一个适卡培他滨一线维持治疗卡培他滨一线维持治疗WaddellT,GollinsS,SoeW,etal.PhaseⅡstudyofshort-coursecapecitabineplusoxaliplatin(XELOX)followedbymaintenancecapecitabineinadvancedcolorectalcancer:XelQualistudy[J].CancerChemotherapyandPharmacology,2019,5(67):1111-7.主要终点PFS次要终点有效率顺应性总生存时间XelQuali研究:XELOX序贯卡培他滨单药治疗SFDA未批准希罗达在结直肠癌中联合化疗的适应症WaddellT,GollinsS,SoeW,eXelQuali研究:疗效与生活质量评估WaddellT,GollinsS,SoeW,etal.PhaseⅡstudyofshort-coursecapecitabineplusoxaliplatin(XELOX)followedbymaintenancecapecitabineinadvancedcolorectalcancer:XelQualistudy[J].CancerChemotherapyandPharmacology,2019,5(67):1111-7.SFDA未批准希罗达在结直肠癌中联合化疗的适应症XelQuali研究:疗效与生活质量评估WaddellTXELOX方案序贯卡培他滨维持治疗无严重不良反应发生卡培他滨单药序贯治疗阶段，不良反应发生率明显下降药物对患者的神经毒性、消化道反应、血液学毒性进一步降低WaddellT,GollinsS,SoeW,etal.PhaseⅡstudyofshort-coursecapecitabineplusoxaliplatin(XELOX)followedbymaintenancecapecitabineinadvancedcolorectalcancer:XelQualistudy[J].CancerChemotherapyandPharmacology,2019,5(67):1111-7.SFDA未批准希罗达在结直肠癌中联合化疗的适应症XELOX方案序贯卡培他滨维持治疗卡培他滨单药序贯治疗阶段，贝伐珠单抗适合做维持治疗吗？贝伐珠单抗适合做维持治疗吗？在整个肿瘤生命周期中，VEGF均有表达肿瘤持续需要VEGF以形成新的脉管系统1即使当继发通路出现时，VEGF在整个肿瘤进展的过程中持续表达2-51.Inoue,etal.CancerCell2019;2.Kim,etal.Nature1993

3.Folkman.In:DeVita,Hellman,Rosenberg,eds.Cancer:Principles&PracticeofOncology.

Vol2.7thed.Philadelphia,PA:LippincottWilliams&Wilkins;2019

4.Mesiano,etal.AmJPathol2019;5.Melnyk,etal.JUrol2019在整个肿瘤生命周期中，VEGF均有表达肿瘤持续需要VEGF以贝伐珠单抗精准抑制VEGF-AAdaptedfromHicklin,Ellis.JCO2019异型体：121165189205内皮前提招募迁移/侵袭增殖、存活渗透血管发生与血管生成淋巴管生成贝伐珠单抗精准抑制VEGF-AAdaptedfromHi晚期效应抑制肿瘤血管的生长晚期作用抑制血管生长因血管收缩而减少血流破坏癌症干细胞小环境逆转因VEGF导致的免疫抑制早期效应现存肿瘤血管系统的退化降低血管渗透性早期效应现存肿瘤脉管系统的退缩降低血管渗透性肿瘤血管删除因血管收缩而减少血流对肿瘤细胞的直接作用抗VEGF治疗：潜在的作用机制贝伐珠单抗的关键作用治疗持续时间AdaptedfromEllis.ASCO2019晚期效应晚期作用早期效应早期效应抗VEGF治疗：潜在的作用机临床前研究16966持续治疗组作用机制已公布的维持研究MACRO,DREAM,STOPandGO正进行的维持研究CAIRO3，AIO0207抗血管生成治疗持续使用的证据临床前研究16966作用机制已公布的维持研究正进行的维持研究使用贝伐珠单抗持续抑制血管生成，

可维持肿瘤的长期控制在人体CRC移植瘤模型中，相比于较短的治疗持续时间，较长的贝伐珠单抗*治疗持续时间与更有效的肿瘤抑制与生存期的显著延长相关*鼠的贝伐珠单抗替代，B20-4.1与B20-4.1.1100806040200较长的抗VEGF治疗减少肿瘤生长接受较长抗VEGF治疗动物的存活时间的延长更大2000160012008004000平均肿瘤体积(mm3)1020304050时间(天)仍在研究中的动物数(%)1030406080时间(天)205070对照短期抗VEGF长期抗VEGF00对照短期抗VEGF长期抗VEGFBagri,etal.ClinCancerRes2019使用贝伐珠单抗持续抑制血管生成，

可维持肿瘤的长期控制在人体持续抗血管生成抑制可预防血管再生在临床前研究中，VEGF抑制的中止留下了基底膜空壳，后者为血管重新生长提供了构架1-31.Mancuso,etal.JClinInvest2019;2.Baluk,etal.CurrOpinGenetDiv2019;3.Inai,etal.AmJPathol2019持续抗血管生成抑制可预防血管再生在临床前研究中，VEGF抑制NO16966：“持续治疗”患者的临床获益Bev+FOLFOX4/XELOX安慰剂+FOLFOX4/XELOXPFS估计值1.00.20*预设次要分析 0 5 10 15 20时间(月)总体：HR=0.83(PFS:9.4vs8.0个月,p=0.0023)持续治疗：HR=0.63

(PFS:10.4vs7.9个月,p<0.0001)6个月过早中止贝伐珠单抗治疗的代价是临床有效性的降低Saltz,etal.ASCO2019;Saltz,etalJCO2019NO16966：“持续治疗”患者的临床获益Bev+FOLMACRO：贝伐珠单抗+XELOX±贝伐珠单抗

维持治疗的III期非劣效性研究Tabernero,etal.ASCO2019ab3501主要终点：PFS次要终点：OS、ORR、安全性非劣效性研究贝伐珠单抗单药既往未接受过治疗的mCRC患者(n=480)PD贝伐珠单抗+XELOX7.5mg/kg,奥沙利铂130mg/m2,卡培他滨1000mg/m2d1-14,q3w

(n=239)贝伐珠单抗

+XELOX

(6周期)

(n=241)PDRMACRO：贝伐珠单抗+XELOX±贝伐珠单抗

维持MACRO：OS/PFS(ITT人群)Diaz-RubioE,etal.TheOncologist2019;17:15-25.中位随访29.0个月中位OS(月)中位PFS(月)XELOX+贝伐珠单抗(n=239)23.210.4贝伐珠单抗单药(n=241)20.09.70.000.250.500.751.000369121518212427303336394245485154时间(月)生存概率HR=1.0595%CI=0.85-1.30P=0.650369121518212427303336394245480.000.250.500.751.00时间(月)生存概率HR=1.1095%CI=0.89-1.35P=0.38MACRO：OS/PFS(ITT人群)Diaz-RubioMACRO：治疗相关的3/4级不良事件Diaz-RubioE,etal.TheOncologist2019;17:15-25.(%)XELOX+贝伐珠单抗(n=238)贝伐珠单抗单药(n=238)P感觉神经病变268<0.0001腹泻11130.50手足皮肤反应1370.03疲劳1040.01高血压470.11蛋白尿<120.22血栓形成<111.00胃肠穿孔<1<10.62出血<1<11.00胃肠道梗阻0<1-心肌缺血0<1-MACRO：治疗相关的3/4级不良事件Diaz-RubioSTOPandGO：III期、随机、多中心维持治疗研究主要终点：PFS次要终点：OS,ORR(根据RECIST),安全性贝伐珠单抗+卡培他滨初始未治疗的mCRC患者

(n=123)PD贝伐珠单抗

+XELOX

(n=62)贝伐珠单抗

+XELOX

(6个周期)

(n=61)PDRYalcinS,etal.ASCO2019abstract3565.STOPandGO：III期、随机、多中心维持治疗研究主STOPandGO：研究结果YalcinS,etal.ASCO2019abstract3565.疗效A组(n=62)B组(n=61)P值中位PFS，月(95%CI)8.3(7.1~9.5)11.0(9.1~12.9)0.002中位OS，月(95%CI)ORR，%58.966.70.861STOPandGO：研究结果YalcinS,etaOPTIMOX3：DREAM方案a奥沙利铂100mg/m²d1(6周期),5-FU2.4g/m²d1–2,FA400mg/m²d1,bev5mg/kgd1,q2w,6–12周期b奥沙利铂100mg/m²d1(6周期),卡培他滨1.25–1.5g/m²bidd1–d8,bev5mg/kgd1q2w,6–12周期c伊立替康180mg/m²d1,5-FU2.4mg/m²d1–2,FA400mg/m²d1,bev5mg/kgd1,q2w,12周期mFOLFOX7+

贝伐珠单抗aXELOX2+贝伐珠单抗bFOLFIRI+贝伐珠单抗c贝伐珠单抗(7.5mg/kgq3w)+厄洛替尼

(150mg/d)直至PD随机未PDn=222n=2242019年1月4日-2019年10月13日诱导阶段(N=700)维持阶段(N=446)贝伐珠单抗(7.5mg/kgq3w)直至PD登记TournigandC,etal.ASCO2019abstractLBA3500.OPTIMOX3：DREAM方案a奥沙利铂100mg/mDREAM主要研究终点：维持治疗阶段的PFS

(自随机起)贝伐珠单抗贝伐珠单抗+厄洛替尼患者数224222事件数177(79%)150(68%)删失47(21%)