药理学 8 肾上腺素受体激动药课件

第十章

肾上腺素受体激动药§1构效关系及分类一、构效关系儿茶酚胺类和非儿茶酚胺类

1、氨基上氢原子被取代与R的选择性有关：取代基从甲基至叔丁基，对αR的选择性↓,对βR的选择性↑

异丙肾上腺素（异丙基取代）--------β受体激动剂2、儿茶酚环上的取代基外周作用强，中枢作用弱，持续时间短暂儿茶酚类环上取消一个羟基，外周作用减弱，作用时间延长取消两个羟基，外周作用减弱，中枢作用增强（eg,麻黄碱）

34儿茶酚β-苯乙胺3、烷胺侧链上的取代基

α-碳上的氢被CH3取代，阻碍单胺氧化酶（MAO）的破坏，延长作用时间，有些可促进递质的释放。

如麻黄碱和间羟胺4、光学异构体碳上左旋体，外周作用较强如左旋去甲肾上腺素碳上右旋体，中枢兴奋作用较强：如右旋苯丙胺§2α肾上腺素受体激动药

一、α1α2R激动药（一）去甲肾上腺素（noradrenaline,NA)[体内过程]po.无效不能sc.im.需静脉滴注给药大多被摄取1，未摄取的NA肝内代谢或组织摄取、消除代谢产物：间甲去甲肾上腺素和VMA(4-羟基-3-甲氧扁桃酸）

激动α1α2R，对β1也有较弱的激动作用1、血管：激动α1R，收缩血管除冠状血管扩张外，几乎所有小A和小V均收缩2、血压（心肌收缩力↑）收缩压↑舒张压↑脉压略增大3、心脏激动β1R，心脏兴奋，整体表现心率减慢整体：血压升高而反射性引起迷走N兴奋使心率减慢、心收缩力↓[药理作用][临床应用]1、早期神经原性休克所致的低血压

休克：血压下降，微循环血流灌注不足和有效血容量急剧下降而导致重要器官代谢紊乱的临床综合征。对某些药物引起的严重的过敏反应，如注射青霉素、异型输血等（一般给药后5分钟内发生休克占50%，称过敏性休克。）

外伤、剧痛和麻醉意外引起休克又称神经原性休克。--神经调节的作用

NA用于休克治疗已不占重要地位2、上消化道出血：胃出血1~3mg（NA收缩胃粘膜血管，局部止血）[不良反应]1、局部组织坏死静脉点滴不能外漏—皮下坏死（热敷或αR阻断剂如酚妥拉明浸润注射）2、急性肾功能衰竭

肾血管收缩，少尿、无尿、肾实质损害，保持尿量>25ml/小时（二）间羟胺（阿拉明，metaraminol）特点：非儿茶酚胺，性质稳定，维持久，不易被MAO破坏。[药理作用]1、直接激动αR，对β1R作用弱2、被摄取入囊泡，经置换促进囊泡中NA的释放3、短时间连续应用，囊泡NA减少，快速耐受4、升压作用比NA持久，但作用较弱[临床应用]抗休克，代替NA，可肌注，副作用比NA少

三、α2肾上腺素受体激动药

可乐定clonidine

1、兴奋延髓背侧孤束核突触后膜的α2R，交感神经中枢向外发放的冲动↓，血压降低；2、大剂量激动外周血管平滑肌α2R，血管收缩，降压作用减弱。

[药理作用]

1、心脏：强效心脏兴奋药，

β1R：收缩力↑、心率↑、传导↑、兴奋性↑β2R：冠状血管舒张、血液供应↑不利：提高心肌代谢，心肌耗氧量↑2、血管：α受体兴奋：缩血管皮肤、粘膜及腹腔内脏血管（尤其肾血管）收缩β2R兴奋：舒张血管（骨骼肌，肝脏和冠状血管）

[药理作用]

3、血压正常剂量/治疗量或较低浓度，收缩压↑，舒张压不变or下降大剂量/高浓度，脉压↑，收缩压↑，舒张压↑典型的双相反应，先明显升压，后微弱降压！！预先使用α受体阻断剂，翻转Adr的升压作用。

4、平滑肌：支气管----缓解支气管哮喘

◆

支气管平滑肌的β2R兴奋，平滑肌松弛;

◆

αR兴奋，收缩支气管粘膜血管，降低毛细血管通透性，消除支气管粘膜水肿。

◆抑制肥大细胞释放过敏性物质组胺。βR—膀胱逼尿肌舒张，αR—三角肌和括约肌收缩，排尿困难和尿潴留

5、代谢：促进糖原分解（α，β2）----血糖↑；降低外周组织对葡萄糖的摄取（部分原因与抑制insulin释放有关）脂肪分解↑，游离脂肪酸（β1、β3）↑。6、中枢：治疗量：无中枢作用大剂量：中枢兴奋[临床应用]

1、心脏骤停（溺水、麻醉等）：心室注射NA,Adr,ISo（配合除颤器、起博器和抗心律失常药）2、过敏性疾病

过敏性休克：药物（青霉素等）和异性蛋白所致的休克，皮下or肌内注射—Adr(首选药物）

控制支气管哮喘的急性发作β2R兴奋，

血管神经性水肿及血清病缓解症状3、局部止血：含0.1%Adr的棉球填塞出血处（鼻、牙龈）4、与局麻药配伍使用减少局麻药用量、延缓局麻药的吸收，延长局麻时间5、治疗青光眼:促进房水流出，受体反应脱敏[不良反应]心悸、头痛、激动不安剂量过大，心律失常、脑溢血禁用于器质性心脏病、高血压、动脉硬化、糖尿病

（二）多巴胺（Dopamine）[药动学]口服与Adr相似，COMT、MAO破坏,不易透过BBB[药理作用]选择性激动多巴胺受体D1R，也激动αR，β1R

1、心血管：冠状血管、肾血管、肠系膜血管处存在D1R10g/kg/min，激动D1R，激活AC，cAMP↑，血管舒张20g/kg/min，激动β1R，收缩力↑，心输出量↑再加大剂量，激动αR，血管收缩

[临床运用]1)抗休克（如感染中毒性休克、心源性休克等）用药前注意保证血容量，改善微循环（舒血管药）2)与利尿药合并应用于急性肾衰竭(三)麻黄碱ephedrine1887年，日本长井长义从麻黄草中分出了麻黄碱单体。1929年，中国陈克恢与其协和同事CarlF.施密特共同从中药麻黄中分离出左旋麻黄碱。给麻醉犬或毁脑脊髓猫静脉注射麻黄碱1-5mg可使颈动脉压长时间升高，心肌收缩力增强，使血管收缩，支气管舒张，能使离体子宫很快收缩，对中枢神经有兴奋作用，滴入眼内引起瞳孔散大。这些作用都和肾上腺素相同，所不同的是口服有效，且作用时间长，毒性较低。1924年，他发表了关于麻黄碱药理作用的第一篇论文，对麻黄碱药理作用的研究很快进入临床观察，并证明它可以治疗过敏性疾病、干草热和支气管哮喘，还可用于脊椎麻醉，以防血压下降。

1、心血管作用比Adr弱，升压作用缓慢而持久，3~6h收缩力↑，心率↑心输出量↑皮肤、粘膜及腹腔内脏血管收缩，骨骼肌血管舒张2、松弛支气管平滑肌，比Adr弱，起效慢，维持时间长。3、中枢兴奋：引起不安和失眠4、易产生快速耐受性[临床应用]

1、防治蛛网膜下腔和硬脊膜外麻醉所致的低血压2、预防或缓解支气管哮喘发作，轻症治疗好3、鼻粘膜充血所致的鼻塞，0.5~1%滴鼻4、缓解荨麻疹和血管神经性水肿的皮肤粘膜症状荨麻疹俗称“风疹”，是由于皮肤、粘膜小血管扩张及渗透性增加而出现的一种局限性水肿反应。血管性水肿(angioedema)又称血管神经性水肿、巨大性荨麻疹，是发生于皮下组织较疏松部位或粘膜的局限性水肿。[不良反应]中枢兴奋所致的不安、失眠、头痛心悸。§4肾上腺素受体激动药（一）异丙肾上腺素（isoprenaline）---β1,β2R激动药[体内过程]口服无效；气雾剂或注射剂均易快吸收主要COMT代谢,作用维持时间较短，但比Adr略长[药理作用]1、心脏β1R：心率↑传导↑收缩力↑心输出量↑2、血管和血压β2R激动，骼肌和冠状血管舒张，舒张压↓β1R激动收缩压↑3、支气管：β2，松弛支气管平滑肌，作用比Adr强也能抑制组胺等过敏介质释放但对粘膜血管无收缩作用4、代谢：促进糖原、脂肪的分解,耗氧量↑产热↑（二）多巴酚丁胺dobutamine——β1激动药消旋体，左旋激动α1（作用是激动β1R的1/10）

右旋阻断α1

1)

强心作用：正性肌力作用较正性频率作用明显,

心输出量↑2)增加缺血区冠状动脉的血流量临床：急性心肌梗死并发心力衰竭（增强心输出量而不加快心率）(三）沙丁胺醇---β2受体激动药兴奋心脏作用仅为Iso的1/10,扩张支气管与Iso相近临床应用：用于治疗喘息型支气管炎、支气管哮喘、肺气肿所致的支气管痉挛。副作用：恶心，心动过速硫酸沙丁胺醇由英国Allen&Hunburys公司于1969年研究开发,在德、法两国首先上市。

(四)特布他