放化疗：分割和剂量提升课件

放化疗：分割和剂量提升

放化疗：分割和剂量提升RADIO-CHEMOTHERAPYINCLUDINGTHEISSUEOFFRACTIONATIONANDDOSEESCALATION放射肿瘤学的未来从2010到2020:供应和需求会保持一致吗？25%Smith,JCO201022%RADIO-CHEMOTHERAPYINCLUDINGTIII期NSClC的联合治疗模式放化疗策略的meta分析治疗策略试验数病例数3年绝对获益(%)生存率(95%可信区间)p序贯放化疗vs单纯放疗2238392.60.88(0.92-0.94)0.0001同步放化疗vs单纯放疗1629103.20.88(0.81-0.95)0.0008RollandEetal.JThorOncol2(8):S309,2007AuperinAetal.JThorOncol2(8):S310,2007RADIO-CHEMOTHERAPYINCLUDINGTHEISSUEOFFRACTIONATIONANDDOSEESCALATIONIII期NSClC的联合治疗模式试验数病例数3年绝对获益(III期NSClC的联合治疗模式放化疗策略的meta分析治疗策略试验数病例数3年绝对获益(%)生存率(95%可信区间)p序贯放化疗vs单纯放疗2238392.60.88(0.92-0.94)0.0001同步放化疗vs单纯放疗1629103.20.88(0.81-0.95)0.0008RollandEetal.JThorOncol2(8):S309,2007AuperinAetal.JThorOncol2(8):S310,2007RADIO-CHEMOTHERAPYINCLUDINGTHEISSUEOFFRACTIONATIONANDDOSEESCALATIONIII期NSClC的联合治疗模式试验数病例数3年绝对获益(III期NSClC的联合治疗模式放化疗策略的meta分析治疗策略试验数病例数3年绝对获益(%)生存率(95%可信区间)p序贯放化疗vs单纯放疗2238392.60.88(0.92-0.94)0.0001同步放化疗vs单纯放疗1629103.20.88(0.81-0.95)0.0008RollandEetal.JTO2(8):S309,2007AuperinAetal.JTO2(8):S310,2007同步放化疗vs序贯放化疗611996.60.83(0.73-0.94)0.0026RADIO-CHEMOTHERAPYINCLUDINGTHEISSUEOFFRACTIONATIONANDDOSEESCALATIONIII期NSClC的联合治疗模式试验数病例数3年绝对获益(

2010年同步放化疗vs序贯放化疗的两篇文献711病人

3个临床试验1.205病人6个临床试验O’RourkeN.ClinOncol22:347–355,2010AnneAuperinJClinOncol28:2181-2190,2010RADIO-CHEMOTHERAPYINCLUDINGTHEISSUEOFFRACTIONATIONANDDOSEESCALATION2010年同步放化疗vs序贯放化疗的两篇文献711O’RourkeN.ClinOncol2010p=0.003结论仅适用于III期患者2年死亡风险下降14%同步放化疗序贯放化疗RADIO-CHEMOTHERAPYINCLUDINGTHEISSUEOFFRACTIONATIONANDDOSEESCALATIONO’RourkeN.ClinOncol2010p=急性肺炎急性食管炎O’RourkeN.ClinOncol2010同步放化疗序贯放化疗同步放化疗序贯放化疗RADIO-CHEMOTHERAPYINCLUDINGTHEISSUEOFFRACTIONATIONANDDOSEESCALATION急性肺炎急性食管炎O’RourkeN.ClinOncoAnneAuperin

JClinOncol28:2181-2190.©2010byAmericanSocietyofClinicalOncology同步放化疗获益情况：HR0.84。95%可信区间,0.74-0.95;p=0.004RADIO-CHEMOTHERAPYINCLUDINGTHEISSUEOFFRACTIONATIONANDDOSEESCALATIONAnneAuperinJClinOncol28:2AnneAuperin

JClinOncol28:2181-2190.20103年生存绝对获益5.7%3年生存绝对获益4.5%RADIO-CHEMOTHERAPYINCLUDINGTHEISSUEOFFRACTIONATIONANDDOSEESCALATIONAnneAuperinJClinOncol28:2AnneAuperin

JClinOncol28:2181-2190.©2010byAmericanSocietyofClinicalOncology同步放化疗vs序贯放化疗

3-4级食管炎

：4%-18%，（相对危险度，4.995%可信区间，3.1-7.8；

p=0.001）

3-4度肺炎

(相对危险度，0.69；95%可信区间，0.42-1.12；

p=0.13）

RADIO-CHEMOTHERAPYINCLUDINGTHEISSUEOFFRACTIONATIONANDDOSEESCALATIONAnneAuperinJClinOncol28:2ABS7561:局部进展期非小细胞肺癌同步放化疗后的治疗相关死亡：多个临床试验的meta分析

研究目标比较局部进展期非小细胞肺癌同步放化疗与非同步放化疗的治疗相关死亡率凡是随机对照试验中有同步放化疗和非同步放化疗（序贯放化疗和单纯放疗）组患者，均纳入进行meta分析主要结果数据来自9个试验(n=1831)

同时包括同步放化疗与非同步放化疗组2组治疗相关死亡率相似，p=0.47放化疗方案和放射剂量与治疗相关死亡率无明显关联结论与序贯放化疗或单纯放疗相比，同步放化疗并未明显增加治疗相关死亡放疗剂量和化疗方案都未增加治疗死亡率Zhaoetal.JClinOncol2014;32(suppl5;abstr7561)2014ABS7561:局部进展期非小细胞肺癌同步放化疗后的治疗CHEST2013;143(5)(Suppl):e314S–e340S«浸润型III期（N2，3）NSCLC，PS0-1分，治疗目的为根治的患者，铂类为基础的同步放化疗为推荐方案，优于序贯放化疗，（证据等级1A）指南«根治性同步放化疗»RADIO-CHEMOTHERAPYINCLUDINGTHEISSUEOFFRACTIONATIONANDDOSEESCALATIONCHEST2013;143(5)(Suppl):e314“胸腔放疗联合同期化疗应被视为局部进展期不可切除的III期NSCLC的治疗选择”D’Addario,AnnalsofOncology19(Suppl2):ii39–ii40,2008ESMOGuidelines“同步放化疗疗效优于序贯放疗-化疗，但3-4级食管炎中度增加。同步放化疗是经过选择的患者的标准治疗方案”CrinòL.AnnalsofOncology21(Suppl5):v103–v115,201020082010“根治性同步放化疗是不可切除NSCLC的首选治疗”2013Vanstenkiste.AnnalsofOncology24(Suppl6):vi89–vi98,2013RADIO-CHEMOTHERAPYINCLUDINGTHEISSUEOFFRACTIONATIONANDDOSEESCALATION“胸腔放疗联合同期化疗应被视为局部进展期不可切除的III期NSEER-Medicare数据库中的治疗选择倾向12.440病例

结论：与以往指出III期NSCLC中化疗获益的文献一致。联合治疗总采用率提高，表明III期NSCLC逐渐倾向于更高强度的治疗Medicare人群中III期NSCLC的治疗方式RTCTRT+CT同步RT+CT

A.B.Chen,B.ASTRONov2010RADIO-CHEMOTHERAPYINCLUDINGTHEISSUEOFFRACTIONATIONANDDOSEESCALATIONSEER-Medicare数据库中的治疗选择倾向MedicaIII期不可切除NSCLC联合治疗的地域差异:来自针对tecemotide的全球III期试验的结果NicholasThatcher,FrancesAShepherd,PaulMitchellIASLCSidney2013RADIO-CHEMOTHERAPYINCLUDINGTHEISSUEOFFRACTIONATIONANDDOSEESCALATIONIII期不可切除NSCLC联合治疗的地域差异:来自针对te肺癌(NSCLC)

放化疗放射肿瘤学照射体积：选择性的淋巴结照射（ENI）VS累及野照射（IF）分割与剂量提升肿瘤内科学更多化疗三代化疗药与靶向药物RADIO-CHEMOTHERAPYINCLUDINGTHEISSUEOFFRACTIONATIONANDDOSEESCALATION肺癌(NSCLC)放射肿瘤学肿瘤内科学RADIO-CHEM肺癌(NSCLC)

放化疗放射肿瘤学照射体积：选择性的淋巴结照射（ENI）VS累及野照射（IF）剂量提升分割内科肿瘤学更多化疗3代化疗药与靶向药物RADIO-CHEMOTHERAPYINCLUDINGTHEISSUEOFFRACTIONATIONANDDOSEESCALATION肺癌(NSCLC)放射肿瘤学内科肿瘤学RADIO-CHEM选择性淋巴结照射(ENI)RADIO-CHEMOTHERAPYINCLUDINGTHEISSUEOFFRACTIONATIONANDDOSEESCALATION选择性淋巴结照射(ENI)RADIO-CHEMOTHERAPSchildS,2008三期临床试验“心脏毒性的两难困境”YuanS等.“IF

vsENI的临床研究”AmJCO2007200病例，III期不可切除肺癌，同步放化疗5年局控率肺炎2年生存率5年生存率ENI60-64Gy36%29%25.6%18.3%IFI*68-74Gy51%,p=0.0317%,p=0.0439.4%,p=0.04825.1%RADIO-CHEMOTHERAPYINCLUDINGTHEISSUEOFFRACTIONATIONANDDOSEESCALATIONSchildS,2008三期临床试验YuanS等.SchildS,IntJRadiatOncolBiolPhys2008争议:IF代替ENI?临床未受侵淋巴结的复发情况RADIO-CHEMOTHERAPYINCLUDINGTHEISSUEOFFRACTIONATIONANDDOSEESCALATIONSchildS,IntJRadiatOncolBBelderbos,Int.J.RadiatOncolBiol.Phys.,72:335–342,2008局部复发部位:低危区域PET孤立淋巴结复发基于TC的靶区RADIO-CHEMOTHERAPYINCLUDINGTHEISSUEOFFRACTIONATIONANDDOSEESCALATIONBelderbos,Int.J.RadiatOncoBelderbos,Int.J.RadiatOncolBiol.Phys.,72:335–342,2008局部复发部位:低危区域PET孤立淋巴结复发基于PET的靶区???RADIO-CHEMOTHERAPYINCLUDINGTHEISSUEOFFRACTIONATIONANDDOSEESCALATIONBelderbos,Int.J.RadiatOncoBelderbos,Int.J.RadiatOncolBiol.Phys.,72:335–342,2008局部复发部位:低危区域TCPET孤立淋巴结复发RADIO-CHEMOTHERAPYINCLUDINGTHEISSUEOFFRACTIONATIONANDDOSEESCALATIONBelderbos,Int.J.RadiatOnco局部复发部位:低危区域Sulman,RadiationOncology2009PET1151,7%Fernandes,RadiotherandOncology2010PET484.3%Fleckenstein,IntJRadiatOncolBiolPhys2011PET334%Bradley,IntJRadiatOncolBiolPhys2012PET472%孤立淋巴结复发RADIO-CHEMOTHERAPYINCLUDINGTHEISSUEOFFRACTIONATIONANDDOSEESCALATION局部复发部位:低危区域Sulman,Radiation此时…….累及野放疗后的孤立淋巴结复发我们有PET….我们知道孤立淋巴结复发是罕见的….问题完全解决了吗???还缺了一块...RADIO-CHEMOTHERAPYINCLUDINGTHEISSUEOFFRACTIONATIONANDDOSEESCALATION此时…….累及野放疗后的孤立淋巴结复发我们有PET….我们知Belderbos,IntJRadiatOncolBiolPhys2006PET673%DeRuysscher,IntJRadiatOncolBiolPhys2005PET442%Fernandes,RadiotherandOncology2010PET484.3%Sulman,RadiationOncology2009PET1151,7%Fleckenstein,IntJRadiatOncolBiolPhys2011PET334%Bradley,IntJRadiatOncolBiolPhys2012PET472%靶区定义的方法学累及野放疗后的孤立淋巴结复发RADIO-CHEMOTHERAPYINCLUDINGTHEISSUEOFFRACTIONATIONANDDOSEESCALATIONBelderbos,IntJRadiatOncol靶区定义:材料与方法GTVN=累及淋巴结Fernandes,RadiotandOncology2010americaCT短径>1cmPET（+）

淋巴结+肺门区+RADIO-CHEMOTHERAPYINCLUDINGTHEISSUEOFFRACTIONATIONANDDOSEESCALATION靶区定义:材料与方法Fernandes,RadiotaSulman,Komaki,etal.RadiatOncol2009对右中下肺叶、左舌叶、左下叶肿物，如果纵隔淋巴结受侵，则同时照射同侧肺门和隆突下淋巴结靶区定义:材料与方法GTVN=CT短径>1cmPET（+）淋巴结+RADIO-CHEMOTHERAPYINCLUDINGTHEISSUEOFFRACTIONATIONANDDOSEESCALATIONSulman,Komaki,etal.RadiatSulman,Komaki,etal.RadiatOncol2009对右中下肺叶、左舌叶、左下叶肿物，如果纵隔淋巴结受侵，则同时照射同侧肺门和隆突下淋巴结靶区定义:材料与方法GTVN=右中下肺叶左下肺叶RADIO-CHEMOTHERAPYINCLUDINGTHEISSUEOFFRACTIONATIONANDDOSEESCALATIONSulman,Komaki,etal.RadiatGTVN=

Sulman,Komaki,RadiatOncol2009对左下叶肿物，如果纵隔淋巴结受侵，照射野应包括主肺动脉窗淋巴结。靶区定义:材料与方法RADIO-CHEMOTHERAPYINCLUDINGTHEISSUEOFFRACTIONATIONANDDOSEESCALATIONGTVN=Sulman,Komaki,Radiat靶区定义:材料与方法GTVN=受累淋巴结america从“ELECTIVE”淋巴结放疗到

“SELECTIVE”淋巴结放疗CT贯化疗的情况下，照射体积按照化疗前或化疗后体积并未特别阐明待解决问题：Fernandes,RadiotandOncology2010大部分患者(88%)均接受同步或序贯化疗。Sulman,Komaki,RadiatOncol200947%接受诱导化疗，53%接受同步化疗。RADIO-CHEMOTHERAPYINCLUDINGTHEISSUEOFFRACTIONATIONANDDOSEESCALATION靶区定义:材料与方法america从“ELECTIVE”PET（-）淋巴结Fleckenstein,IntJRadiatOncolBiolPhys2011靶区定义:材料与方法CTVN=>1cmNO所有PET阳性淋巴结PET（+）淋巴结YESRADIO-CHEMOTHERAPYINCLUDINGTHEISSUEOFFRACTIONATIONANDDOSEESCALATIONPET（-）Fleckenstein,IntJRadiFleckenstein,IntJRadiatOncolBiolPhys2011所有PET阳性淋巴引流区因此，所有美国癌症联合委员会（AJCC）的

淋巴引流区靶区定义:材料与方法CTVN=RADIO-CHEMOTHERAPYINCLUDINGTHEISSUEOFFRACTIONATIONANDDOSEESCALATIONFleckenstein,IntJRadiatOnc所有PET阳性的淋巴引流区诱导化疗靶区定义:材料与方法CTVN=DeRuysscherIntJRadiatOncolBiolPhys2005PET/CT化疗后GTV按照化疗后的扫描影像勾画PET/CT化疗前如果原发肿瘤或受侵淋巴结化疗后达到完全缓解，该部位包括在CTV中RADIO-CHEMOTHERAPYINCLUDINGTHEISSUEOFFRACTIONATIONANDDOSEESCALATION所有PET阳性的淋巴引流区靶区定义:材料与方法CTVN所有PET阳性的淋巴引流区诱导化疗靶区定义:材料与方法CTVN=PET/CT化疗后GTV按照化疗后的扫描影像勾画PET/CT化疗前如果原发肿瘤或受侵淋巴结化疗后达到完全缓解，该部位包括在CTV中Belderbos,IntJRadiatOncolBiolPhys2006RADIO-CHEMOTHERAPYINCLUDINGTHEISSUEOFFRACTIONATIONANDDOSEESCALATION所有PET阳性的淋巴引流区靶区定义:材料与方法CTVN靶区定义:总结…CTVNRADIO-CHEMOTHERAPYINCLUDINGTHEISSUEOFFRACTIONATIONANDDOSEESCALATION靶区定义:总结…CTVNRADIO-CHEMOTHER肺癌(NSCLC)

放化疗放化疗照射体积：选择性的淋巴结照射（ENI）VS累及野照射（IF）剂量提升分割内科肿瘤学更多化疗3代化疗药与靶向药物RADIO-CHEMOTHERAPYINCLUDINGTHEISSUEOFFRACTIONATIONANDDOSEESCALATION肺癌(NSCLC)放化疗内科肿瘤学RADIO-CHEMOT剂量提升:原理放疗后肿瘤干细胞仍存活KrauseRadiotherOncol2006RADIO-CHEMOTHERAPYINCLUDINGTHEISSUEOFFRACTIONATIONANDDOSEESCALATION剂量提升:原理KrauseRadiotherOncol为将NSCLC局控提升到50%以上，要给予高得多的等效生物剂量.....60-70%:90-100Gy剂量提升….

等效生物剂量Mehta,IntJRadOncBiolPhis’01NSCLC表现为相对放射抗拒，

因此传统的60-70Gy对增加局控不多，15-25%RADIO-CHEMOTHERAPYINCLUDINGTHEISSUEOFFRACTIONATIONANDDOSEESCALATION为将NSCLC局控提升到50%以上，要给予高得多的等效生物剂40较高等效生物剂量（BED）与局部进展期NSCLC放化疗后结局改善相关7项RTOG试验1356病例BED增加1Gy，生存相对提高4%Machtay,IntJRadiatOncolBiolPhys2012RADIO-CHEMOTHERAPYINCLUDINGTHEISSUEOFFRACTIONATIONANDDOSEESCALATION较高等效生物剂量（BED）与局部进展期NSCLC放化疗后结局MEDIAN(MONTHS)1Y%2Y%3Y%4Y%5Y%标准剂量19.369.540.226.921.919.3中间剂量提升20.974.947.136.629.423.9总生存按BED10治疗组分层计算Rodrigues,IntJRadiatOncolBiolPhys,inpress中间剂量提升伴同步化疗对III期NSCLC治疗有帮助吗？一项多中心倾向性匹配分析RADIO-CHEMOTHERAPYINCLUDINGTHEISSUEOFFRACTIONATIONANDDOSEESCALATIONMEDIAN(MONTHS)1Y2Y3Y4Y5Y标准剂量1总剂量提升+同步放化疗的可行性分析(卡铂AUC2+紫杉醇50mg/mq/周)NCCTG0028SchildS.IJROBP.

2005CALGB30105

SocinskiMA.JCO.2008RTOG0117BradleyJ,IJROBP.201074Gy-2Gy/fx剂量提升与同步放化疗

RADIO-CHEMOTHERAPYINCLUDINGTHEISSUEOFFRACTIONATIONANDDOSEESCALATION总剂量提升+同步放化疗的可行性分析(卡铂AUC2+紫杉RADIO-CHEMOTHERAPYINCLUDINGTHEISSUEOFFRACTIONATIONANDDOSEESCALATIONRADIO-CHEMOTHERAPYINCLUDINGT研究架构分层放疗技术

3D-CRTIMRTZubrod评分01PET分期否是组织学鳞癌非鳞癌随机分组同步治疗巩固治疗A组同步化疗*60Gy,5次/周，6周A组巩固化疗*B组同步化疗*74Gy,5次/周，7.5周B组巩固化疗*C组同步化疗+西妥昔单抗

60Gy,5次/周，6周C组巩固化疗*+西妥昔单抗

D组同步化疗*+西妥昔单抗

74Gy,5次/周，7.5周D组巩固化疗*+西妥昔单抗

*卡铂+紫杉醇RADIO-CHEMOTHERAPYINCLUDINGTHEISSUEOFFRACTIONATIONANDDOSEESCALATION研究架构分层放疗技术随机分组同步治疗巩固治疗A组A组B组BRTOG0617主要目标比较接受同步放化疗患者高剂量组与标准剂量组的总生存比较接受同步放化疗患者使用西妥昔单抗组与不使用组的总生存RTOG0617主要目标比较接受同步放化疗患者高剂量组与46RTOG0617:按剂量分组计算总生存MedianSurvivalTime28.7months19.5months18-月生存率66.9%53.9%RADIO-CHEMOTHERAPYINCLUDINGTHEISSUEOFFRACTIONATIONANDDOSEESCALATIONRTOG0617:按剂量分组计算总生存Median2RTOG0617:局部肿瘤复发18-月局部进展率25.1%34.3%RADIO-CHEMOTHERAPYINCLUDINGTHEISSUEOFFRACTIONATIONANDDOSEESCALATIONRTOG0617:局部肿瘤复发18-月局部进展率25.RTOG0617:远处转移18-月治疗失败率42.4%47.8%RADIO-CHEMOTHERAPYINCLUDINGTHEISSUEOFFRACTIONATIONANDDOSEESCALATIONRTOG0617:远处转移18-月治疗失败率42.4%多因素Cox模型BradleyASCO2013RADIO-CHEMOTHERAPYINCLUDINGTHEISSUEOFFRACTIONATIONANDDOSEESCALATION多因素Cox模型BradleyASCO2013RAD西妥昔单抗与放疗的交互作用

总生存(95%可信区间)*时间60Gy74Gy60Gy+Cetux74Gy+Cetux6月91.8%(84.4,95.8)84.7%(75.5,90.6)89.1%(81.2,93.8)89.0%(81.0,93.7)12月78.4%(68.9,85.4)62.6%(51.7,71.6)80.0%(70.8,86.6)74.7%(64.9,82.2)18月67.9%(57.6,76.2)52.3%(41.5,62.0)67.1%(56.8,75.5)58.0%(47.6,67.1)*Limitedtoptsaccruedwhileall4armswereopenRADIO-CHEMOTHERAPYINCLUDINGTHEISSUEOFFRACTIONATIONANDDOSEESCALATION西妥昔单抗与放疗的交互作用

总生存(95%可信区间)*肯定、很可能或可能与治疗相关的不良事件总结(CTCAEV3.0)

放疗总剂量标准剂量:60Gy(n=213)毒性分级高剂量：74Gy(n=206)毒性分级345345最严重非血液学毒性98(46%)21(10%)2(1%)95(46%)23(11%)10(5%)总计121(58%)128(62%)最严重总毒性99(47%)57(27%)2(1%)86(42%)65(32%)10(4%)总计158(75%)161(78%)RADIO-CHEMOTHERAPYINCLUDINGTHEISSUEOFFRACTIONATIONANDDOSEESCALATION肯定、很可能或可能与治疗相关的不良事件总结(CTCAEVRTOG0617结论在不可切除III期NSCLC中，高剂量放疗并不优于标准剂量放疗高剂量组(74Gy)的死亡风险比标准剂量组(60Gy)高56%高剂量组的局部复发率升高高剂量组食管炎发生率较高(21%vs.7%)RTOG0617结论在不可切除III期NSCLC中，高剂532012高剂量3D-CRT与IMRT损伤正常肺组织，也可能损伤心脏，或与死亡相关？RADIO-CHEMOTHERAPYINCLUDINGTHEISSUEOFFRACTIONATIONANDDOSEESCALATION2012高剂量3D-CRT与IMRT损伤正常肺组织，也可能损NSCLC联合治疗中的放疗剂量提升SureshSenanIASLC2013更高的疾病进展率(34%vs25%)出人意料！提示剂量升高时（毒性也增加）可能存在不安全的计划实施过程生存的不良预测因素：IMRT和低剂量照射(V5)心脏剂量超过5Gy支气管狭窄肿瘤体积的影响:PTV放疗过程中的容积成像RADIO-CHEMOTHERAPYINCLUDINGTHEISSUEOFFRACTIONATIONANDDOSEESCALATIONNSCLC联合治疗中的放疗剂量提升SureshSenan剂量提升延长了治疗时间，在此过程中肿瘤细胞发生再群体化，削弱了增加剂量带来的获益。2013

放疗>6周时，每延长治疗1天，生存率下降

[Fowler‘02]

同步放化疗每延长1天，死亡风险增加>2%[Machtay‘05]剂量提升延长了治疗时间，在此过程中肿瘤细胞发生再群体化，削弱为何74.0Gy会失败?

推测和猜想74.0Gy有多差?

很差WalterJCurran,Jr,MD假设#1:组间不平衡假设#2:放疗实施问题假设#3:患者报告结局(PRO)也许能解释为何74.0Gy会失败?

推测和猜想74.0Gy有多差?假设#1:组间不平衡已分层的因素:

放疗技术(IMRTvs3-DCRT)

PET分期

组织学(鳞癌vs非鳞癌)尽管采用标准分层方法，仍有一些已知或未知因素与毒性和/或治疗抵抗相关，并在各组间分布不平衡。假设#1:组间不平衡已分层的因素:尽管采用标准分层方法，治疗前特征

60Gy

(n=216)74Gy

(n=208)Age(median)

64

64Gender

Male127(58.8%)119(57.2%)Female89(41.2%)89(42.8%)Race

Other27(12.5%)30(14.4%)White189(87.5%)178(85.6%)RTTechnique3DCRT116(57.3%)113(54.3%)IMRT100(46.3%)95(45.7%)PETStaging91.2%88.9%HistologyAdenocarcinoma86(39.8%)73(35.1%)Squamous86(39.8%)96(46.2%)NSCLCNOS39(18.1%)33(15.9%)AJCCStageStageIIIA138(65.7%)131(63.6%)StageIIIB72(34.3%)75(36.4%)治疗前特征

60Gy

(n=216)74Gy

(n=假设#1:组间不平衡是否有未知因素起作用？

治疗抵抗的预测因素?

容易发生毒性的预测因素?假设#1:组间不平衡是否有未知因素起作用？100名密歇根大学的NSCLC患者

基于微型RNA表达谱的生存分析（总生存）p=0.001低危(N=53)中位生存时间=36.6月Highrisk(N=47)MST=13.3months100名密歇根大学的NSCLC患者

基于微型RNA表达谱的

关于微RNA表达谱与放疗剂量的分析

Bi,…Kong,UMichiganBED

<100Gy,低危,中位生存时间=33.4月(N=38)BED

<100Gy,高危,中位生存时间=9.9月(N=33)BED≥100Gy,低危,中位生存时间=38.9月(N=15)BED≥100Gy,高危,中位生存时间=19.3月(N=14)Log-rankP=0.001具有高危微RNA表达谱的患者能从高剂量放疗中获益，低危者则不能。

关于微RNA表达谱与放疗剂量的分析

Bi,…Kong,假设#2:放疗实施问题为满足放疗剂量限制，接受74Gy的患者的计划欠优，导致剂量分布较差，影响毒性和/或肿瘤控制。假设#2:放疗实施问题为满足放疗剂量限制，接受74Gy的RTOG0617:剂量学分布数据

60Gy

(n=203)平均(中位)74Gy

(n=197)平均(中位)GTV体积(cc)125

(92)

129(96)

心脏V5(%)47

(46)46

(46)心脏V50(%)7(4)11(6)肺V20(%)29

(29)31(32)食管剂量(Gy)25(25)30(29)食管V60(%)15(13)26(26)CTV到PTV的平均外放(mm)8(7)8(7)RTOG0617:剂量学分布数据

60Gy

(n=RTOG0617::剂量学分布数据

60Gy

(n=203)平均(中位)74Gy

(n=197)平均(中位)GTV体积(cc)125

(92)

129(96)

心脏V5(%)47

(46)46

(46)心脏V50(%)7(4)11(6)

肺V20(%)29

(29)31(32)食管剂量(Gy)25(25)30(29)食管sV60(%)15(13)26(26)CTV到PTV的平均外放(mm)8(7)8(7)RTOG0617::剂量学分布数据

60Gy

(RTOG0617

肯定、很可能或可能与治疗相关的不良事件总结(CTCAEV3.0)标准剂量:60Gy高剂量:74Gy(n=213)毒性分级(n=206)毒性分级345345最严重非血液学毒性98(46%)21(10%)2(1%)95(46%)23(11%)10(5%)最严重总毒性99(47%)57(27%)2(1%)86(42%)65(32%)10(5%)五级事件(n=2)(n=10)由研究机构评分无显著差异1肺部事件1猝死2肺部1血栓形成1上消化道出血1肺出血1支气管肺炎1食管1气管食管瘘1败血症1DeathNOSRTOG0617

肯定、很可能或可能与治疗相关的不良事件总食管炎标准剂量:60Gy高剂量:74Gy食管炎/吞咽困难(n=213)(n=206)2级198(93%)163(79%)3级15(7%)43(21%)P值0.0003食管炎标准剂量:60Gy高剂量:74Gy食管炎/(n发生了什么?74Gy组治疗时间太长?可能。RTOG也许能帮助回答。未报道的毒性?化疗执行问题/耐受性?没有证据放疗耐受性;漏掉GTV?正在研究心脏剂量正在研究发生了什么?74Gy组治疗时间太长?假设#3:患者报告结局(PRO)也许能够解释在该试验中，有效收集了患者报告结局，可能有启示作用。假设#3:患者报告结局(PRO)也许能够解释在该试验中，RTOG0617PRO方法QOL数据是通过肺癌测量工具：癌症治疗功能评价试验结果指标(FACT-TOI)前瞻性收集的。FACT-TOI=躯体健康(PWB)+功能健康(FWB)+肺癌亚量表(LCS)数据采集时间分别为基线、3个月、6个月。临床有意义的变化为PWB、FWB和LCS变化>2分，或TOI变化>5分RTOG0617PRO方法QOL数据是通过肺癌测量工具肺癌亚量表(LCS):

条目示例NotatallVerymuch我感到呼吸困难...................................................................01234我有体重下降........................................................................01234我思维清晰............................................................................01234我有咳嗽................................................................................01234我胃口不错.............................................................................01234我感到胸闷.............................................................................01234肺癌亚量表(LCS):

条目示例肺癌相关症状变化(LCS)LCS

下降p=0.024p=0.7试验假设，用肺癌亚量表(LCS)进行统计，高剂量组QOL在3月时会出现有意义的下降(CMD)。肺癌相关症状变化(LCS)LCS

下降p=0.024p=7551:医院临床研究招募规模对III期NSCLC患者放化疗后生存情况的影响：RTOG0617报告–EatonBR等病人LVC(n=195)招募1-3名患者，HVC(n=300)招募4-18名患者主要终点OS和PFSR1:1PDPD分层小规模(LVC)vs.大规模(HVC)中心主要的病人纳入标准局部进展期

IIIA/BNSCLC(n=495)CRT74Gy+同步卡铂+紫杉醇+/-西妥昔单抗CRT60Gy+同步卡铂+紫杉醇+/-西妥昔单抗2014Eatonetal.JClinOncol2014;32(suppl5;abstr7551)7551:医院临床研究招募规模对III期NSCLC患者放化7551:医院临床研究招募规模对III期NSCLC患者放化疗后生存情况的影响：RTOG0617报告–EatonBR等主要结果与小规模中心相比，在大规模中心接受治疗的患者的OS和PFS都明显提高(图)结论在大规模招募患者的研究机构中接受治疗的局部进展期NSCLC患者获得较好的OS和PFS中位OS中位PFSEatonetal.JClinOncol2014;32(suppl5;abstr7551)7551:医院临床研究招募规模对III期NSCLC患者放化放化疗：分割和剂量提升课件放化疗：分割和剂量提升课件放化疗：分割和剂量提升课件放化疗：分割和剂量提升课件肺癌(NSCLC)

放化疗放射肿瘤学照射体积：选择性的淋巴结照射（ENI）VS累及野照射（IF）剂量提升DOSEESCALATION分割内科肿瘤学更多化疗3代化疗药与靶向药物RADIO-CHEMOTHERAPYINCLUDINGTHEISSUEOFFRACTIONATIONANDDOSEESCALATION肺癌(NSCLC)放射肿瘤学内科肿瘤学RADIO-CHEMRADIOBIOLOGICCHARACTERIZATION肺癌α/β

危及器官

α/β

FowlerJF:fractionationandtherapeuticgain.InSteelGE,AdamsGE,PeckhamMT,eds.:BiologicalBasisofRadiotherapy,pp181-194.Amsterdam,Thenetheralnds,ElsevierScience,1983.NotterG,TuressonI:Multiplesmallfractionsperdayversusconventionalfractionation:Comparisonofnormaltissuereactionsandeffectonbreastcarcinoma.RadiotherOncol1:299,1984NSCLC-Cox,1980α/β:50-90食管>10Gy脊髓3Gy肺4GyRADIO-CHEMOTHERAPYINCLUDINGTHEISSUEOFFRACTIONATIONANDDOSEESCALATIONRADIOBIOLOGICCHARACTERIZATION晚反应组织:E:DoseeFrationation肺和脊髓早反应

组织:E:DoseeTime肿瘤和食管

放射生物学特征RADIO-CHEMOTHERAPYINCLUDINGTHEISSUEOFFRACTIONATIONANDDOSEESCALATION放射生物学特征RADIO-CHEMOTHERAPYINCLKianAng.Alteredfractionationschedules.Principles&PracticeofRadiationOncology,PerezandL.W.Brady.Philadelphia,1997,Chap.3,pp119-142.肺组织和脊髓肿瘤和食管组织与分次剂量RADIO-CHEMOTHERAPYINCLUDINGTHEISSUEOFFRACTIONATIONANDDOSEESCALATIONKianAng.Alteredfractionatio超分割晚反应组织:E:DoseeFractionation<肺和食管毒性早反应组织:E:DoseeTime=

局控和食管炎RADIO-CHEMOTHERAPYINCLUDINGTHEISSUEOFFRACTIONATIONANDDOSEESCALATION超分割晚反应组织:早反应组织:RADIO-CHEMO病例数分期治疗总剂量(Gy)分次剂量(Gy)生存率(%)1年2年3年4年RTOG/ECOGSause1995Komaki1997152II-IIIBCF60.02.04620\4154II-IIIBHFX69.61,2(b.i.d.)5124\9Fuetal,199451I-IIIBCF63.91,8-2.0329\\54I-IIIBHFX69.61,15-1,25(b.i.d.)5313\\Kagamietal,199218IIIHypoF652,5\310\18IIIHFX71,51,375\5022\超分割：随机试验毒性和生存无显著差异!!!RADIO-CHEMOTHERAPYINCLUDINGTHEISSUEOFFRACTIONATIONANDDOSEESCALATION病例数分期治疗总剂量(Gy)分次剂量(Gy)生存率(%)R超分割：随机试验Sause,CHEST2000

N°分期

总剂量

分次剂量

中位生存

早期毒性晚期毒RT-CF163II-IIIA-B60Gy2.011,413RT-HF164II-IIIA-B69.61.2bid1245CTRTCF163II-IIIA-B602.013.2775该研究未证实HF-RT的优势RADIO-CHEMOTHERAPYINCLUDINGTHEISSUEOFFRACTIONATIONANDDOSEESCALATION超分割：随机试验Sause,CHEST2000RADIO放化疗与超分割RTOG94-10(610病例)ChTRTCF63GyChT+RTCF63GyChT+RTHF69,6Gy分级3-5CT标准

RTCT+标准

RTCT+HF

RT急性肺炎9%4%3%急性食管炎4%23%45%晚期肺炎14%13%18%晚期食管炎1%4%4%Curran,JNatlCancerInst2011;103:1452–1460RADIO-CHEMOTHERAPYINCLUDINGTHEISSUEOFFRACTIONATIONANDDOSEESCALATION放化疗与超分割RTOG94-10(610病例)ChTChTRTCF63GyChT+RTCF63GyChT+RTHF69,6GyHF-RTCF-RTCCRTSEQ-RTCurran,JNatlCancerInst2011;103:1452–1460放化疗与超分割RTOG94-10(610patients)RADIO-CHEMOTHERAPYINCLUDINGTHEISSUEOFFRACTIONATIONANDDOSEESCALATIONChTRTCF63GyHF-RTCF-RTC加速分割放疗晚反应组织:E:DoseeFrationation=肺和脊髓早反应组织:E:DoseeTime>肿瘤和食管缩短治疗总时间RADIO-CHEMOTHERAPYINCLUDINGTHEISSUEOFFRACTIONATIONANDDOSEESCALATION加速分割放疗晚反应组织:早反应组织:缩短治疗总时间RSaundersetal,1999225I-IIIBCF60.02.0/30fx338I-IIIBCHART541,5(t.i.d.)/12fx加速分割放疗:临床试验CHART病例数分期治疗总剂量(Gy)分次剂量(Gy)RADIO-CHEMOTHERAPYINCLUDINGTHEISSUEOFFRACTIONATIONANDDOSEESCALATIONSaundersetal,1999225I-IIIBC加速分割放疗:临床试验CHARTSaundersetal,1999总生存p=0,008局控p=0,033CFAFCFAF生存率(%)1年2年3年552113p=0.00463302030%RRofdeath27%LP(p=0.012)24%RRM+Toxpolm:=CF(9,2vs11%)Toxesophagus>CHART(G3-4:19%vs3%)RADIO-CHEMOTHERAPYINCLUDINGTHEISSUEOFFRACTIONATIONANDDOSEESCALATION加速分割放疗:临床试验CHART总生存p=0,008局控加速分割放疗:临床试验病例数分期治疗总剂量(Gy)分次剂量(Gy)生存率(%)1年2年3年4年Balletal,199942IIICF60.02.060261036IIIAF60.02.0(b.i.d.)612813Nestleetal200041IIICF+ChT60.02.06329841IIIAF+ChT60.02.0(b.i.d.)5920579III-IVCF60.02.036973III-IVAF32.02.0(b.i.d.)389CHARTWELBenzenetal,2002113I-IIIAF60.01.5(t.i.d.)46HART

BelaniJCO200556IIICF642.053301456IIIAF57.61.5(t.i.d.)594423毒性和生存无显著差异!!!RADIO-CHEMOTHERAPYINCLUDINGTHEISSUEOFFRACTIONATIONANDDOSEESCALATION加速分割放疗:临床试验病例数分期治疗总剂量(Gy)分次剂量HI-CHART:48病人:27III期23/27接受诱导化疗3卡铂+吉西他滨3DCRT:CT扫描前PETCT对纵隔成像总剂量(Gy)分割(Gy)天数生物剂量(Gy)(Bentzen2002)61,21,8x2/die23天74,664,81,8x2/die2477,568,41,8x2/die2580,28DeRuysscher,IntJRadiatoncolBiolPhys2008RADIO-CHEMOTHERAPYINCLUDINGTHEISSUEOFFRACTIONATIONANDDOSEESCALATIONHI-CHART:总剂量(Gy)分割(Gy)天数生物剂量92G2G3-G5食管早期37,5%4,2%晚期3%0肺早期14,6%8,3%(1G5)晚期18,2%0V20<25%25-35%>35%IIIA741IIIB1230全组(48人);局部复发率25%;1/48孤立淋巴结复发;中位生存20月,2年生存率:36%DeRuysscher,IntJRadiatoncolBiolPhys2008RADIO-CHEMOTHERAPYINCLUDINGTHEISSUEOFFRACTIONATIONANDDOSEESCALATIONG2G3-G5食管早期37,5%4,2%晚期3%0肺早期14在非小细胞肺癌中(NSCLC;10个临床试验,2,000病例)，

相比传统放疗计划，改良分割方式能提高OS(风险比[HR]0.88,95%可信区间,0.80-0.97;p=.009),5年绝对值提高2.5%(8.3%-10.8%)。Mauguen2012,JClinOncol30:2788-2797RADIO-CHEMOTHERAPYINCLUDINGTHEISSUEOFFRACTIONATIONANDDOSEESCALATION在非小细胞肺癌中(NSCLC;10个临床试验,2,00在NSCLC和SCLC中,改良方案放疗都显著增加了急性食管毒性风险(比数比[OR]在NSCLC和SCLC中分别为2.44和2.41;p=0.001)但对其他急性毒性无影响。Mauguen2012,JClinOncol30:2788-2797RADIO-CHEMOTHERAPYINCLUDINGTHEISSUEOFFRACTIONATIONANDDOSEESCALATION在NSCLC和SCLC中,改良方案放疗都显著增加了急性食管非小细胞肺癌的加速超分割放疗：4所英国中心的结果4所英国中心的回顾性数据

(Cambridge,Cardiff,GlasgowandSheffield)1999-2007，609病人接受放疗(55Gy，2.75Gy/fx)结果:中位年龄71岁;27%接受化疗（同期或序贯）

；中位总生存时间24月，2年生存率50%。超分割放疗没有III期随机试验!DinOS,RadiothandOncol2013;109:8-12RADIO-CHEMOTHERAPYINCLUDINGTHEISSUEOFFRACTIONATIONANDDOSEESCALATION非小细胞肺癌的加速超分割放疗：4所英国中心的结果4所英国中心SOCCAR:一项II期随机临床研究，比较不可手术的、一般情况好的III期NSCLC患者中超分割放疗联合序贯和同步化疗Maguire,EurJCancer.2014Oct7.II期随机研究(130名患者)序贯放化疗

RT55Gy20次，4周(2.75Gy/fx)顺铂+长春瑞滨同步放化疗

RT55Gy20次，4周(2.75Gy/fx)顺铂+长春瑞滨RADIO-CHEMOTHERAPYINCLUDINGTHEISSUEOFFRACTIONATIONANDDOSEESCALATIONSOCCAR:一项II期随机临床研究，比较不可手术的、一般解读:加速超分割放疗在III期NSCLC中可行，安全性可以接受。报道的2年生存率令人鼓舞，提示应设计适当的III起随机对照试验来比较4周放疗方案与传统分割方案。序贯放化疗2年生存率46%≥3度食管炎8.8%死亡率2.9%同步放化疗

2年生存率50%≥3度食管炎

8.5%死亡率1.7%Maguire,EurJCancer.2014Oct7.RADIO-CHEMOTHERAPYINCLUDINGTHEISSUEOFFRACTIONATIONANDDOSEESCALATION序贯放化疗同步放化疗Maguire,EurJCanc

同步放化疗是不可切除局部进展期NSCLC的标准治疗方式选择性淋巴结放疗(ENI)已被selective淋巴结放疗/累及野放疗替代目前没有来自III期临床试验的证据支持剂量提升的生存提高作用，但这个问题存在激烈争议重要的结论RADIO-CHEMOTHERAPYINCLUDINGTHEISSUEOFFRACTIONATIONANDDOSEESCALATION重要的结论RADIO-CHE肺癌(NSCLC)

放化疗放射肿瘤学照射体积：选择性的淋巴结照射（ENI）VS累及野照射（IF）剂量提升分割肿瘤内科学更多化疗3代化疗药与靶向药物RADIO-CHEMOTHERAPYINCLUDINGTHEISSUEOFFRACTIONATIONANDDOSEESCALATION肺癌(NSCLC)放射肿瘤学肿瘤内科学RADIO-CHEMO诱导化疗+同步放化疗+巩固化疗同步放化疗在放化疗基础上增加化疗RADIO-CHEMOTHERAPYINCLUDINGTHEISSUEOFFRACTIONATIONANDDOSEESCALATION诱导化疗+同步放化疗+巩固化疗同步放化疗在放化疗基础上增加化不可切除的III期非小细胞肺癌患者接受顺铂，依托泊苷同步放疗，加或不加紫杉醇巩固化疗的III期研究:印第安肿瘤学组和美国肿瘤学HannaJCO26(35)Dic102008203病例22.2月23.2月P=0.88RADIO-CHEMOTHERAPYINCLUDINGTHEISSUEOFFRACTIONATIONANDDOSEESCALATION不可切除的III期非小细胞肺癌患者接受顺铂，依托泊苷同步放疗诱导化疗+同步放化疗+巩固化疗同步放化疗在放化疗基础上增加化疗RADIO-CHEMOTHERAPYINCLUDINGTHEISSUEOFFRACTIONATIONANDDOSEESCALATION诱导化疗+同步放化疗+巩固化疗同步放化疗在放化疗基础上增加化p=NS结果放化疗化疗放化疗中位生存12月14月无治疗失败生存率7月8月远处转移86人84人“在同步治疗基础上增加诱导化疗并未提高生存...CALGB39801Vokes,JCO2007RADIO-CHEMOTHERAPYINCLUDINGTHEISSUEOFFRACTIONATIONANDDOSEESCALATIONp=NS结果放化疗化疗放