非甾体抗炎药 第二节课件

第二节非甾体抗炎药NonsteroidalAntiinflammatoryAgents炎症机体对感染的一种防御机制主要表现为红肿，疼痛等抗炎药物的作用治疗胶原组织疾病如风湿、类风湿性、关节炎、风湿热、骨关节炎、红斑狼疮和强直性脊椎炎等疾病简介始于19世纪末水杨酸钠的使用，Aspirin一直作为抗炎药物在临床上使用从20世纪40年代起抗炎药物的研究和开发得到迅速发展甾体抗炎药分类吡唑酮类邻氨基苯甲酸类吲哚乙酸类芳基烷酸类其它重点学习药物吡唑酮类邻氨基苯甲酸类吲哚乙酸类芳基烷酸类羟布宗甲酚那酸吲哚美辛布洛芬结构和化学名4-丁基-1-（4-羟基苯基）-2-苯基-3，5-吡唑烷二酮4-Butyl-1-（4-hydroxyphenyl）-2-phenyl-3，5-pyrazolidinedione发现-氨基比林

在Antipyrine分子中引入二甲氨基受吗啡结构中有甲氨基的启发解热镇痛作用比Antipyrine优但作用稍慢发现-安乃近

在Aminophenazone的分子中引入水溶性基团亚甲基磺酸钠，得到安乃近主要用于解热毒性较低，但仍可引起粒细胞缺乏症水溶性大，可以制成注射剂发现-保泰松

1946年合成具有3，5-吡唑烷二酮结构的保泰松作用类似Aminophenazone解热镇痛作用较弱，而抗炎作用较强临床上用于类风湿性关节、痛风毒副作用较大胃肠道副作用及过敏反应对肝脏及血象有不良的影响发现-羟布宗

1961年发现Phenylbutazone体内的代谢物羟布宗（Oxyphenbutazone）具有消炎抗风湿作用毒性低，副作用小发现-小结氨替比林氨基比林安乃近保泰松羟布宗理化性质1，酸性2，鉴别鉴别酸水解后重排，呈芳伯胺反应与亚硝酸钠试液作用生成黄色重氮盐再与β

-萘酚偶合生成橙色沉淀NaNO2+HClβ-萘酚橙色沉淀Phenylbutazone的构效关系甲芬那酸MefenamicAcid发现采用生物电子等排原理设计以氮原子取代Salicylicacid中氧原子的衍生物较Salicylicacid类药物并无明显的优点生物电子等排代换传统的电子等排方法的发展不仅具有相同总数的“外层电子”在很多方面存在相似性分子大小、分子形状（包括键角，杂化度）构象、电子分布脂水分配系数、pKa化学反应活性和氢键形成能力等等BioisostereAbioisostereisacompoundresultingfromtheexchangeofanatomorofagroupofatomswithanother,broadlysimilar,atomorgroupofatoms.Theobjectiveofabioisostericreplacementistocreateanewcompoundwithsimilarbiologicalpropertiestotheparentcompound.Thebioisostericreplacementmaybephysicochemicallyortopologicallybased.构效关系N原子若以O,S,CH2,SO2,NCH3或COCH3置换,活性降低若将氨基移到羧基的对位或间位,与SalicylicAcid结构相似性降低,活性消失Meclofenamicacid的代谢

同类药物甲氯芬那酸氟芬那酸氯芬那酸临床作用用于风湿性和类风湿性关节炎抗炎活性约Phenylbutazone的1.5倍Meclofenamicacid作用为Mefenamicacid的25倍吲哚美辛Indometacin消炎痛结构和化学名1-（4-氯苯甲酰基）-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸（1-（4-Chlorobenzoyl）-5-methoxy-2-methyl-1H-indol-3-aceticacid）135发现5-羟色胺（Serotonin，5HT）为炎症的化学致痛物质Serotonin的体内生物来源与色氨酸（Tryptophan）有关发现风湿患者体内Tryptophan代谢水平较高发现对吲哚乙酸类衍生物进行了研究约300多个吲哚类衍生物中得到Indometacin发现不能拮抗5-HT，不能纠正色氨酸的异常代谢偶然性消炎痛的出现也并不偶然，它不过是我们大量抗炎研究工作的必然酬报罢了沈宗瀛先生Indometacin的合成Ficher法合成吲哚环理化性质1，酸性2，水解性3，鉴别反应酸性pKa=4.5几乎不溶于水，可溶于氢氧化钠溶液水解性可被强酸或强碱水解水溶液在pH2~8时较稳定室温空气中稳定，但对光敏感水解产物的变化脱羧生成5-甲氧基-2，3-二甲基吲哚可以被氧化成有色物质鉴别反应本品的氢氧化钠溶液与重铬酸钾溶液和硫酸反应，呈紫色与亚硝酸钠和盐酸反应，呈绿色，放置后渐变黄色水解吸收与代谢口服吸收迅速2~3小时血药浓度达峰值与血浆蛋白高度结合（97%）酸性物质（pKa=4.5）代谢失活，大约50%为去甲基衍生物10%与葡萄糖醛酸结合代谢结合水解脱甲基作用强力的镇痛消炎药约为Phenylbutazone的25倍解热作用强于Aspirin和Paracetamol镇痛作用为Aspirin的10倍治疗风湿性和类风湿性关节炎毒副作用较严重作用机理不是对抗5-羟色胺而是抑制Prostaglandins的生物合成同类药物齐多美辛（Zidometacin）为Indometacin中氯原子以叠氮基取代的化合物动物实验显示比Indometacin的抗炎作用强，且毒性较低布洛芬Ibuprofen异丁苯丙酸结构和化学名2-(4-异丁基苯基)丙酸*发现-芳基乙酸研究某些植物生长刺激素时发现吲哚乙酸和苯乙酸具有抗炎作用发现-4异丁基苯乙酸苯环上增加疏水性基团可使抗炎作用增强发现-Ibuprofen大剂量服4异丁基苯乙酸使谷丙转胺酶升高在a碳原子上引入甲基消炎作用增强毒性降低临床常用,即Ibuprofen合成缩水甘油酯反应理化性质酸性易溶于氢氧化钠和碳酸钠溶液鉴别反应异羟肟酸铁盐反应代谢体内消旋无论服用Ibuprofen的哪种异构体,主要代谢产物为S(+)构型R(-)体在体内可转化为S(+)体两种异构体生物活性等价在其他芳基丙酸中也能被观测到构效关系对位也可以是取代芳基、杂环、脂环等非共平面间位F、Cl活性增强S构型引入甲基或乙基同类药物氟洛芬吲哚洛芬奈普生酮洛芬吡罗昔康Pviroxicam结构和化学名2-甲基-4羟基-N-（2-吡啶基）-2H-1，2苯并噻嗪-3-甲酰胺-1，1-二氧化物作用特点抗炎活性比Phenylbutazone和Naproxen强，镇痛作用比Ibuprofen强，与Aspirin相似，低于Indomethacin抑制PG的生物合成构效关系可以是芳核或芳杂环R1为甲基时活性最强酸性同类药物舒多昔康依索昔康噻吩昔康美洛昔康根据环氧酶的结构特点，如何能更好的设计出理想的非甾体抗炎药物？选择性环氧酶-2抑制剂（SelectiveCycloxygenase-2Inhibitors）在20世纪90年代，人们发现COX存在两种亚型，COX-1和COX-2。COX-1存在于大多数组织中，其功能是合成前列腺素，来调节细胞的正常生理活性，也对胃肠道翻膜起保护作用。COX-2是一个诱导酶，炎性细胞因子、内毒素等刺激，导致COX-2、mRNA及相应的蛋白快速增加，进而引起前列腺素产生增加，导致炎症反应。在研究Cox-1、COX-2的分布，性质与功能的基础上，人们提出研究选择性COX-2抑制剂。选择性环氧酶-2抑制剂

（SelectiveCycloxygenase-2Inhibitors）选择性环氧酶-2抑制剂类非甾类抗炎药通过抑制环氧酶（COX)，抑制炎症部位前列腺素的合成，而产生抗炎作用。由于其胃肠道反应的副作用较多，限制了其使用。曾试图将非甾类抗炎药的抗炎作用和毒副作用分开，例如作成阿司匹林的前药，寻找不带羧基的抗炎药等，但一直未能取得长足的进步。因为抗炎药也使对胃粘膜有保护作用的前列腺素的分泌受到抑制，产生了胃肠道反应的毒副作用。即副作用和抗炎作用是平行发生的。不良反应为抑制（COX-1）产生，抗炎作用是抑制（COX-2）产生，所以，研究选择性的COX-2是有意义的。选择性环氧酶-2抑制剂

（SelectiveCycloxygenase-2Inhibitors）1990年，首先得到的COX-2抑制剂药物是DuP607，为先导化合物。然后得到了Celebrex和Rofecoxib。DuP607罗非昔布Rofecoxib塞利西布Celebrex塞利西布（Celebrex）Celebrex为一典型的COX-2抑制剂，为根据其COX酶的特征运用现代药物设计的方法所设计的新药，临床上用于治疗急性和慢性期骨关节炎和类风湿性关节炎。化学名称：4-[-5-(4-甲基苯基)-3-三氟甲基]-1H-吡咯-1-基]苯磺酰胺塞利西布（Celebrex）西乐葆自1998年西乐葆被FDA批准之后，美国已有超过2700万名关节炎患者服用过此药。全世界60多个国家有更多患者在服用西乐葆。西乐葆是全球第一个用于缓解成人骨关节炎和类风湿关节炎症状的突破性COX-2抑制剂。目前是全球处方量第一的抗炎镇痛类品牌药物。