合成设计概论PPT幻灯片

药物合成设计TheDesignofDrugSynthesis10/28/20221开课前摸底调查非常希望将来能从事药物合成研究（12%）因高深难学不敢从事药物合成研究（38%）因没有兴趣不想从事药物合成研究（50%）2001级2003.1210/28/20222AB你知道如何合成下列两个化合物吗?10/28/20223学习的目标要求

学会运用已有的知识化学反应、合成策略、合成经验最科学、最巧妙地设计目标化合物的最佳合成路线10/28/20226药物合成设计（16学时）合成设计概论目标分子考察反合成分析反合成分析常用术语一基团切断合成设计二基团切断合成设计非逻辑切断合成设计杂原子化合物合成设计环状化合物合成设计选择性控制合成设计合成路线评价综合练习10/28/20227第一节合成设计概论合成设计的发展史合成设计主要任务合成设计的出发点合成设计关键技术合成设计四大步骤10/28/20228合成设计发展史1828年以前生命力学说严重束缚了人类的化学创造力1828~1917年经典合成时期1917~1972年合成艺术时期1972以后进入科学设计时期10/28/20229经典合成时期1828年Wohler偶然使氰铵酸转化成尿素打破了“生命力”学说

开创了人工合成新纪元1859年Kekule建立了化学结构理论

奠定了人工合成的理论基础10/28/2022101902年Willstatter合成天然产物托品醇

天然产物人工合成第一个里程碑托品经典合成法（20步反应）10/28/2022111917年Robinson发明了托品酮合成法

合成反应与技术研究的突破托品三步合成法合成艺术时期10/28/2022121951年Robinson设计合成了甾体多环分子10/28/2022131962年Woodward领导100多位化学家合成出VB12Woodward将有机合成艺术最完美地展现在世人面前****************10/28/202214著名的化学家Woodward说有机合成是一种艺术10/28/202215科学设计时期1972年Corey创造了反合成分析法综合运用:各类合成反应合成设计原则合成设计策略

CAD设计技术进行复杂反应的创造性合成设计10/28/202216从复杂的化合物推演出四个简单的化学试剂或中间体10/28/202217有机合成化学设计合成天然产物化学分离提取鉴定物理有机化学新理论新技术170多年的发展形成了相互促进的三大领域10/28/202218现阶段有机合成的发展趋势高选择性合成反应高难度化合物合成高生物活性化合物现阶段有机合成几大新技术手性合成技术仿生合成技术组合化学技术CAD设计技术反向合成分析纵向合成分析10/28/2022191987年Kishi等合成出含64个手性碳的海葵毒素10/28/2022202000年Schreiber等合成的FK1012基因开关研究10/28/202221纵向合成分析

Diversity-OrientedOrganicSynthesis

ForwardSyntheticAnalysisTarget-orientedOrganicSynthesisRetrosyntheticAnalysis由目标化合物找出起始化合物——计算机辅助合成设计技术Diversity-orientedOrganicSynthesisForwardSyntheticAnalysis由基本构件分子衍生出多样化分子——组合化学技术、固相合成技术10/28/202222Target-orientedorganicsynthesisRetrosyntheticRnalysisCoperearrangements10/28/202223Coperearrangements10/28/202224Diversity-orientedorganicsynthesisandForwardSyntheticAnalysis(1)10/28/202225Diversity-orientedorganicsynthesisandForwardSyntheticAnalysis(2)10/28/202226Diversity-orientedorganicsynthesisandForwardSyntheticAnalysis(3a)10/28/202227Diversity-orientedorganicsynthesisandForwardSyntheticAnalysis(3b)10/28/202228Diversity-orientedorganicsynthesisandForwardSyntheticAnalysis(3c)10/28/202229著名的化学家Woodward说Synthesismustalwaysbecarriedoutbyplan，andthesyntheticfrontierscanbedefinedonlyintermofthedegreeofwhichtherealisticplanningispossibleutilizingalloftheintellectualandphysicaltoolsavailable.10/28/202230合成设计主要任务探索合成路线设计的理论与策略研究合成设计的技术手段寻找化合物合成的最佳路线10/28/202231合成设计三种出发点基于天然或生产的未充分利用原料廉价富足原料的应用天然产物的开发利用基于新发现或有趣的反应基于新发现的特殊反应基于天然产物生物合成原理仿生合成基于所需的特定目标分子模仿文献合成设计法(专著、综述、CA)反合成分析设计法（重点讲述）10/28/202232利用:结构特征相似性反应特征可行性10/28/20223310/28/202234合成设计关键技术分子骨架巧妙构建官能团的合理配置反应选择性的控制10/28/202235合成设计四大步骤第一步目标分子考察：结构特征和理化性质结构对称性、重复性、稳定性（战地侦察）第二步反合成分析：设计各种路线,寻找可得原料,构建合成树（战略设计）第三步反应选择性控制：选择性活化与保护、化学选择、立体选择、区域选择

（战术方案）第四步合成路线评价：确定最佳合成路线路线短、产率高、原料易得、分离容易、反应条件易控10/28/202236目标分子考察结构对称性分析重复结构的分析特殊的结构类型优先转化的结构分子化学反应性类似物合成借鉴仿生物合成借鉴下节讲述内容10/28/202237第二节目标分子考察结构对称性分析重复结构的分析特殊的结构类型优先转化的结构分子化学反应性类似物合成借鉴仿生物合成借鉴10/28/202238结构对称性分析对称切割可大大简化合成路线对称汇聚合成设计(自反性合成设计)具自反性(reflexivity)10/28/202239对称中心双向合成设计10/28/202240中心对称10/28/202241潜在对称性的发掘1)分拆寻找结构相同、具自反性的两部分地衣酸10/28/202242试找出下面两个化合物的自反性合成子练习题10/28/20224310/28/2022442)分子转化形成对称性的结构番荔枝内酯(+)-parviflorin10/28/202245重复结构的分析两个结构相同的单元结构同双硫代十氢萘开环的表红霉素结构10/28/202246肽类和蛋白的酰胺键的特殊合成法甙类和多糖类的苷键的特殊合成法除5、6、7环以外的各种环的特殊合成法甾环的特殊合成法各种杂环的特殊合成法特殊的结构类型10/28/202247优先转化的结构不稳定结构先切割、先转化官能团影响反应活性或选择性的基团先转化C—X键的切割优先于C—C键优先切割分子中部，提高合成汇聚性优先切割C—C键的多分叉点优先切割多环分子公共原子间的键10/28/202248目标分子稳定性分析分子中不稳定的部分放在合成路线的最后分子的化学反应性烯醇醚结构10/28/202249分子中稳定但不耐受反应条件者放后面合成过氧桥结构10/28/202250降解产物可反性分析利用降解物的可返性进行反合成设计过氧桥基团降解为稳定的酮10/28/20225110/28/202252条件：反应活性中心立体结构、电性特征相似借鉴：合成反应、合成策略、合成路线类似物合成借鉴10/28/202253借