最新：特纳综合征诊治专家共识(完整版)

最新：特纳综合征诊治专家共识（完整版）最新：特纳综合征诊治专家共识（完整版）(Turnersyndrome,是人类唯一能生存的单体综合征。TS典型临床表现为第二性征发育不全、原发性闭经、身材矮小、躯体畸形、不能生育等，还可伴发一系列内分泌异常如糖代谢紊乱、甲状腺疾病等。TS多个学科，为规范和提高内分泌医师对TS分泌学分会性腺学组组织专家进行了专题讨论，制定本共识，以供临床参考。定义TS又称先天性卵巢发育不良综合征，由美国医师 Turner[1]1938年首次描述，由全部或者部分体细胞中的一条 X染色体完全或者部分失所致，患者卵巢被条索状纤维组织所取代，雌激素分泌不足，导致第二性征不发育和原发性闭经，此外还有身材矮小、内分泌异常及躯体畸形等多种临床表现。流行病学TS的外生殖器表型为女性，国外数据显示在活产女婴中的发病率约为1/2500，活产婴儿的发病率约为1/4000[2。]国内相关数据尚缺乏。病因学TS1X临床表现主要取决于遗传物质的丢失量。在临床工作中，约半数 TS为X单体型，20%~30%为嵌合型，XX)，其余X染色体结构异常。约99%核型为45，XO的胎儿在母亲孕早期或孕中期自然流产，而45，XO/46，XX嵌合体的胎儿病情相对较轻，易成活X(short-staturehomeobox-containing,水肿、颈蹼及卵巢发育不良等临床表现TS患者常伴发各种自身免疫性疾病，包括自身免疫性甲状腺炎、 1糖尿病、自身免疫性肠炎等，其中最常见是自身免疫性甲状腺炎。目前认为可能的机制有：染色体的非整倍性诱发自身免疫性疾病；染色体上可能包含大量自身免疫性疾病相关基因，当 X染色体单倍体剂量不足时自身免疫性疾病的风险增加。TS241倍Xp染色体单倍体剂量不足有一定关系。TS的其他临床表现可能由X连锁遗传性疾病、基因组印记以及其他基因的单倍体缺失所致。临床表现一、原发性性腺发育不全早衰。二、身材矮小TS1~23~13低于标准曲线；无青春期身高骤增；未经治疗的终身高较靶身高落后20cm，一般不超过150三、发育异常发际低。部分存在智力低下、语言障碍。四、畸形胸部呈盾性，部分患者有肘外翻、第 4掌骨短、指趾弯曲、股骨和胫骨外生骨疣及指骨发育不良，偶见膝外翻和脊柱侧弯。17%~45%的患者合并心血管畸形其中最常见的是主动脉缩窄、二尖瓣和主动脉瓣病变。30%~40%的TS患者存在泌尿系统先天性畸形，彩超常见集合系统畸形、马蹄肾和旋转不良。诊断一、产前诊断胎儿TS可有胎儿形态学改变和解剖结构畸形，因此应用超声筛查 TS具有重要意义妊娠中期超声检查发现胎儿颈部囊性淋巴瘤、全水肿、胸膜腔积液、腹膜腔积液、颈项透明带或颈后部皮肤皱褶增厚等异常表现提示有胎儿TS的可能性。有学者报道TS期血清中的一些特异性蛋白可升高或降低，这些特异性生物标志物可能有助于产前诊断，但敏感性和特异性仍需进一步研究新近报的大规模平行测序和单核苷酸多态性靶向测序分析母体外周血 DNA方法在诊断包括TS在内的所有常见非整倍性染色体异常疾病方面显示出更高的敏感性和特异性TS断。二、出生后诊断97%的婴儿期TS筛查的原因是淋巴水肿和颈蹼，82%儿童期和青少年TS筛查的原因是身材矮小尽管TS的确诊年龄整体在提前，大部分的TS患者出生后数年才被确诊，至成年时方被确诊者占 38%[17]。女性身材矮小第二性征发育不全、特征性躯体发育异常提示TS可能外周血染色体核型分析是诊断TS的金标准，需行30个标准细胞的核型分析但是当高度怀疑TS而外周血核型正常时，应对机体其他组织进行基因检测。水肿、浆膜腔积液、颈项透明带或颈后部皮肤皱褶增厚等异常表现，出生时身长和体重，有无先天性心脏和肾脏疾病，每年生长速度，有无青春期身高增长加速，有无阴毛及腋毛生长，有无乳腺发育和月经来潮。TS检查(0~4Tanner辅助检查如下。◆一般检查：肝、肾功能，空腹血糖，血脂。FSH6其后在正常青春期年龄又再次升高◆甲状腺自身抗体及甲状腺激素：TS患者甲状腺自身抗体，如甲状腺过氧化物酶抗体(TPOAb)、甲状腺球蛋白抗体(TgAb)阳性率明显增高]，且阳性率随年龄增长而增加]。抗体阳性的TS能异常例数远多于抗体阴性患者。若抗体和甲状腺功能无异常，每年1◆生长激素：TS患者的生长激素分泌模式多正常只有身高和患儿自然生长曲线差异显著的患者需要行生长激素激发试验 。◆心血管检查：心脏超声可见主动脉缩窄或扩张、二叶主动脉瓣、部分肺静脉异常回流等改变。青少年和成年人推荐心脏核磁共振成像(MRI)检查，MRI的优点是可以更完整和清楚地观察主动脉弓和胸主动脉，利于发现主动脉弓反转和主动脉夹层QT间期延长等非结构异常改变]。高血压可累计25%50%TS血压监测。束状。>42~51◆骨密度：骨量减少在TS患者中常见，与雌激素缺乏等因素有关，骨折发生率也明显高于同龄人。>18岁的患者需行骨密度检查测定。◆遗传学检查：羊水细胞或外周血淋巴细胞染色体核型分析是诊断的TS为X单体型(4XO)20%~30%为嵌合型(4XO/46XX)X染色体结构异常。此外，5%TSY3%XY段TS进行染色体核型分析鉴别诊断一、低促性腺激素性性腺功能减退症TS(FSHLH)二、Noonan综合征1/2000~1/1500[32。]发病机制与大鼠肉瘤蛋白/丝裂原活化的蛋白激酶(RAS/MAPK)信号通路的相关基因突变，导致该通路异常激活有关。其与TS有诸多相似之处，如特殊面容、骨骼异常、身材矮小及低骨量等，但TS多为散发病例，无家族史，绝大多数智力正常和性腺发育不全；而Noonan综合征大多为常染色体显性遗传，有家族史，部分有正常的性发育。染色体核型检查对鉴别诊断有重要意义，Noonan综合征染色体核型正常(46，XX)。三、营养状态、慢性系统性疾病对身高、青春发育的影响炎症性肠病等病因会引起身高滞后和女性青春发育延迟。纠正营养状态或去除原发疾病后，身高和青春发育可恢复正常。四、垂体性侏儒除身材矮小外，无Turner征发育。生长激素、甲状腺激素、性激素检测及染色体核型分析可鉴别。五、46，XX型单纯性性腺发育不全呈常染色体隐性遗传或散发性，部分患者是由于FSH受体基因突变而致病。临床表现、性激素改变和Turner综合征相似，但染色体核型为46，XX。六、其他原因的高促性腺激素性性腺功能减退症其他原因自身免疫性卵巢炎、卵巢抵抗、半乳糖血症及感染等 导的原发性性腺发育不良或功能衰竭，辅助检查亦提示性激素水平降低和促性腺激素水平明显升高。无Turner综合征的特殊面容和畸形，染色体核型分析正常。治疗一、促生长治疗身材矮小是TSX体短臂末端的SHOX基因单倍体剂量不足有关。SHOX基因通过调控软骨细胞的分化和成熟来控制骨骼的生长，其剂量不足不仅可导致身材矮小，与肘外翻、短掌骨、高腭穹及短颈等骨骼畸形亦有关。临床试验已表明生长激素是治疗矮小TS女童的常规治疗方案，可以有效善终身高。在一项随机对照研究中，生长激素治疗组身高在平均 5.7年后较对照组增高7.3cm[33。]除改善成年身高外，生长激素尚可改善TS患儿机体成分比例、血脂水平和骨密度，可能对舒张压和胰岛素抵抗也有改善。治疗目标：)尽早获得与年龄匹配的正常身高；达到正常成年身高。治疗时机：生长激素治疗的起始时间尚未确立。既往广为接受的观点是TS患者高落后生长曲线第5百分位数时，通常在9岁左右，即建议启动生长激素治疗。但越来越多的临床试验证明了生长激素治疗在更年幼 TS患者中的有效性和安全性。一项针对身高落后 TS女童(9个月~4岁)的随机对照多中心研究中，治疗组在 2年后达到正常身高，且研究对象均未出现应用生长激素相关的并发症20114TS患者应用生长激素治疗480%TS药物剂量：TS0.15I·k－1·d－1[24晚皮下注射，治疗剂量需要根据患者的生长速度、胰岛素样生长因子1(insulin-likegrowthfactor-1,龄相匹配的IGF-1水平IGF-1尚未明确，因此不推荐超过0.20疗程：推荐生长激素治疗持续至达到满意身高，但对于生长潜力微小的患者，如骨龄大于14岁或治疗后身高增长小于2cm/年，可考虑停止治疗[24]。疗效：有关系。治疗不良反应：柱侧弯和后凸的发生等。联合治疗方案：9岁以上或身材极矮的TS固醇激素和生长激素联合治疗，目前研究较多的是氧甲氢龙、司坦唑醇以通过直接作用于骨骺和增加IGF-18~10岁，治疗剂量为0.03~0.05mg·kg－1·d－1，需要监测的不良反应包括女性男性化症状、肝功能异常、乳腺发育滞后和血脂异常。大多数研究表明生长激素和小剂量雌激素联合应用，通过模拟正常女孩青春期的雌激素水平，可明显改善终身高。一项低至 5岁平均岁)TS患儿补充小剂量乙炔雌二醇的研究显示，单用生长激素组身高增加了5cm，联合组则多增加了2.1cm[39。]雌激素替代治疗建议从12岁开始，初始剂量为成人替代剂量的 1/10~1/8。二、诱导并维持第二性征发育在TS患者中，约20%~30%可有自发青春期启动，约2%~5%可有自发性月经初潮及自然受孕，但90%以上成年后出现卵巢衰竭[40]，因此多需要雌孕激素替代治疗。治疗目标：起始治疗时机：目前国际上公认TS患者雌激素替代治疗的起始年龄为12~13岁，部分研究认为血清LH及FSH水平高于正常范围时即可启动雌激素替代治疗，从而尽可能使TS患者青春期发育过程与正常同龄人保持一致]雌二醇有促进骨骺闭合的作用，既往临床工作中通常在 TS患素治疗并不影响TS患者终身高[42,43。]另外，尽早启动青春期诱导治疗还可改善患者认知功能、骨量峰值、子宫终体积、肝脏功能和生活质量。但不同个体对雌激素替代的反应不同，尽早启动小剂量雌激素替代治疗可能仍会促进部分患者骨骺闭合，因此对于骨龄较小身高增长潜力较大、以身高增长为主要诉求的TS14~15雌激素替代剂量：需生长激素治疗的TS戊酸雌二醇1mgmg60.25~0.5。雌激素替代剂量根据血清雌二LH/FSH水平或子宫发育情况进行调整，最大剂量通常不超过2mg/d。如果患者治疗起始即无身高需求，雌激素起始剂量及剂量递增速度均可相应增加。有文献报道雌激素替代剂量与TS患者子宫终行辅助生殖的结局雌激素给药时间：对于正在进行生长激素治疗的青少年TSIGF-1TS雌激素剂型：雌激素剂型主要有经皮贴剂、肌肉注射用及口服雌激素。经皮贴剂及注射用雌激素可使TS子宫发育至正常体积。而口服雌激素服用后需经历肝脏首过消除，且在体内转换为雌酮，因此应用口服雌激素诱导青春期发育时，血清雌二醇水平通常低于或处于正常女性卵泡期雌激素水平低限无明确证据证实何种剂型疗效更佳，结合我国目前TS孕激素添加时机：通常在雌激素应用2~4年后或子宫内膜有突破性出血后，可添加孕激素建立月经周期。常用的治疗方案：)每天口服戊酸雌二醇1~2mg215~7天内每天加用10mg/112102mg及醋酸环丙孕酮1服用21天后停药7天，即可发生撤退性出血。28天为一个疗程，不管是否出现撤退性出血，第 29天开始下一个周期。②雌二醇片/雌二醇地屈孕酮片复合包装商品名芬吗通包含14片白色片内含雌二醇1及14片灰色片内含雌二醇1mg和地屈孕酮10。一个疗程28天结束后，第29天开始下一个疗程。不推荐应用避孕药替代治疗。疗程：二性征和防治骨质疏松安全性：目前方案用药剂量并未增加包括乳腺癌在内的癌症风险 ]三、TS患者的生育问题2%~5%的TS患者可有自发月经来潮及自然受孕，45，X的TS患者也可多次自然妊娠。美国146例加入供卵系统TS患者中，101例受孕，94例顺利生产，受孕率69%，流产率仅为6.4%。受伦理限制，国内目前尚无合法供卵系统，故不能自然受孕的 TS患者几无生育可能国外研究显示TS患者早期可有少量卵子，而卵子可快速凋亡，因此多数患者确诊时检测不到卵泡或卵子。对确诊较早且能检测到卵子存在TS标。疾病自身性质、合法供卵系统的缺乏及首诊时机较晚等多个因素导致在国内TSTS[45四、含