2022年医学专题-脑小血管病解决之道

——关于(guānyú)脑小血管病解决之道的思考今日(jīnrì)主题第一页，共四十七页。脑梗死的新概念(gàiniàn)“Cerebralinfarctionisdefinedasbrainorretinalcelldeathduetoprolongedischemia”——Saver.Stroke2008包括白质和灰质的梗死白质梗死以缺血导致的胶质细胞死亡为特点，常伴有轴索损伤脑梗死可以是症状性的，或者静息性的第二页，共四十七页。脑梗死新概念(gàiniàn)缺血性脑血管事件(shìjiàn)

=TIA+症状性梗死+静息性梗死Old020000040000060000080000010000001200000TIATIA脑梗死脑梗死静息(jìnɡxī)性梗死oldnew第三页，共四十七页。单纯脑白质(báizhì)病变健康个体体检时却发现腔隙性梗死，梗死范围直径不会超过15mm，且不在关键部位，故而没有明显症状1脑白质疏松，尽管不伴有脑梗死，但表现为慢性缺血性改变2脑微出血，出血很小，一般没有症状，只有通过特殊检查才能发现3临床(línchuánɡ)中，您经常遇到下面的情况吗？（1）单纯(dānchún)腔隙性梗死复杂腔隙性梗死腔隙性梗死伴随脑白质病变病例报告脑微出血第四页，共四十七页。临床(línchuánɡ)中，您经常遇到下面的情况吗？（2）临床表现一过性症状(zhèngzhuàng)：

头晕(tóuyūn)、头痛、视物不清、言语不利、肢体麻木等皮层功能受损情感改变：记忆力减退、注意力不集中、认知功能下降

抑郁、焦虑不安等这些不典型症状轻微且短暂、极易被临床忽视如未进行全面临床检查易被误诊第五页，共四十七页。《世界(shìjiè)卒中日宣言》——第六届世界卒中联合大会Recognize,treatandpreventvascularcognitiveimpairment.Subclinical(silent)strokesoccurfivestimesasoftenasclinical(obvious)strokesandmayaffectthinking,moodandpersonality亚临床（无症状）卒中是临床卒中的5倍，并且可以影响思维、情绪和人格(réngé)。因此，我们要识别、治疗和预防血管性认知功能损害第六届世界(shìjiè)卒中联合大会南非开普敦2006.10中国卒中杂志.2006;1(11):757.第六页，共四十七页。WorldStrokeDay2008“LittleStrokes,BigTrouble”2008世界卒中日主题：“小卒(xiǎozú)中大麻烦”Stroke.2008;39:2407-2408.Stroke主编(zhǔbiān)

Hachinski教授一个不能忽略(hūlüè)的问题全球关注度日益增加……解析第七页，共四十七页。小卒中概念不统一(tǒngyī)，识别麻烦麻烦(máfan)一以“minorstroke”为检索词在MEDLINE中检索从1950年至今的文章，2765篇文章中出现(chūxiàn)过“小卒中”术语，大多数作者没有界定“小卒中”含义第八页，共四十七页。世界卒中日提出(tíchū)“小卒中，大麻烦”的口号，将小卒中的研究推向了新的高潮小卒(xiǎozú)中概念的发展JGerontol,1955,10:331-337.ArchSurg,1970,100:562-564.Stroke,2008,39:2407-2420.小卒中概念(gàiniàn)在《TheJournalofGerontology》杂志上首次提出，但无完整定义Perdue等首次提出小卒中概念，对应于腔隙性脑梗死病理的临床诊断，指脑卒中达峰时患者仅表现为轻微稳定的神经功能缺损，持续时间略长，随访时大多可恢复小卒中的概念日趋明确第九页，共四十七页。目前(mùqián)应用广泛的6种不同标准中，A和F是临床和科研中最适合的“小卒中”定义临床和科研(kēyán)中小卒中最适定义Stroke,2010,41:661-666.AnnEmergMed,2005,46:243-252.小卒(xiǎozú)中定义

患者的基线NIHSS评分为0-1分，其中意识评分（1a-1c）为0分。

腔隙样综合征（可能为小血管闭塞），如单纯运动性轻偏瘫、运动感觉综合征、

共济失调轻偏瘫或构音障碍-手笨拙综合征的症状。

患者存在运动障碍（包括共济失调或构音障碍），伴或不伴有感觉障碍；

患者可合并存在运动、共济和感觉缺损，但不合并提示有大面积缺血的体征。

患者的基线NIHSS评分位于最低四分线内（NIHSS≤9分），排除存在失语、

忽视、意识障碍等症状。

患者的基线NIHSS评分位于最低四分线内（NIHSS≤9分）。

患者的基线NIHSS评分≤3分）。第十页，共四十七页。“小卒中”也称“亚临床卒中”（subclinicalstroke），

通常是指临床症状体征轻微，容易被患者、家属甚至医生

忽视(hūshì)，或因其他原因进行影像学检查时偶然发现的脑卒中小卒中通俗(tōnɡsú)定义通常表现为一过性症状和皮层功能(gōngnéng)受损及情感改变等第十一页，共四十七页。小卒(xiǎozú)中—其它称谓较为(jiàowéi)通用提法不妥，由《Stroke》杂志总编Hachinski教授提出，如果对此类患者认真进行检查(jiǎnchá)，仍可发现轻微的神经系统异常体征或轻度神经心理受损静止性卒中无症状性卒中因为小卒中没有典型的卒中症状，也称之为“无症状性卒中”亚临床卒中silentbraininfarcts:asystematicreview[J].LancetNeurol,2007,6:611-619.中国卒中杂志.2006;1(11):757.第十二页，共四十七页。小卒(xiǎozú)中症状轻微，医患都不重视麻烦(máfan)二小卒(xiǎozú)中症状轻微，没有典型卒中症状，值得干预吗？《医学论坛报》读者来信一位山东青岛的临床医生如是说：多年来临床工作中，几乎天天看到影像学报告“腔隙梗死”一词。不少是在健康体检中查出，如果按脑梗死处理，觉得有些过分，患者也难以接受，因为确实没有症状体征，如果不按卒中处理又放心不下，数年过去，病人依旧正常生活，故对“腔隙梗死”也就不觉得是个什么问题了第十三页，共四十七页。症状轻微，患者(huànzhě)也不重视患者(huànzhě)只是偶尔觉得头晕、视物不清、言语不利、肢体麻木等，何必小题大做没有偏瘫、昏迷等卒中症状，患者认为医生危言耸听身体都很正常，医生突然说我“小卒中”，不了解也难以接受第十四页，共四十七页。第十五页，共四十七页。16.2%83.8%5倍卒中小卒(xiǎozú)中有明显症状(zhèngzhuàng)的卒中患者占16.2%(42/259)小卒中患者83.8%(217/259)发生率40%60%100%20%80%0%Stroke.2002;33:21-25.鹿特丹扫描研究(yánjiū)统计，小卒中是卒中的5倍人群：1077例，60-90岁

方法：磁共振成像第十六页，共四十七页。030%40%20%10%发生(fāshēng)比例小卒(xiǎozú)中卒中小卒中随年龄(niánlíng)增长发生率增高Stroke.2002;33:21-25.60-6465-6970-7475-7980-8485-90年龄（岁)第十七页，共四十七页。我国更是小卒(xiǎozú)中大国中国(zhōnɡɡuó)现有卒中患者约950

万小卒中患者约有3750

万年龄超过45岁的人发生小卒(xiǎozú)中的概率是1/10第十八页，共四十七页。小卒中不可小觑增加症状(zhèngzhuàng)性卒中和死亡风险与认知功能损害/痴呆(chīdāi)联系密切小卒中不及时干预则危害(wēihài)巨大麻烦三第十九页，共四十七页。小卒中是导致认知功能(gōngnéng)损害/痴呆的重要病因认知功能(gōngnéng)损害/痴呆小卒(xiǎozú)中反复发生缺血性神经元病变脑供血不足能量代谢紊乱第二十页，共四十七页。小卒中增加(zēngjiā)卒中风险Stroke.2004;35:742-746.卒中HR10.48（95%CI3.63-30.21）HR1.9（95%CI1.2-2.8）研究显示：2-4年后，无症状性卒中即可使卒中风险(fēngxiǎn)增加2—10倍第二十一页，共四十七页。小卒中/TIA后卒中发病风险(fēngxiǎn)明显增高英国前瞻性队列研究(yánjiū)表明小卒中/TIA后卒中发病风险均明显增高小卒中发生后7天、1个月、2个月、3个月卒中发病风险均高于TIATIA：一过性脑缺血BMJ.2004February7;328(7435):326.第二十二页，共四十七页。无症状脑梗死显著(xiǎnzhù)增加痴呆风险无症状（静息(jìnɡxī)性）脑梗死灶即可使痴呆风险增加2倍以上NEnglJMed2003;348:1215-22.痴呆(chīdāi)HR

2.26(HR2.26,95%CI1.09-4.70)HR：风险比第二十三页，共四十七页。脑白质高信号显著(xiǎnzhù)增加卒中、痴呆和死亡风险卒中HR3.3(95%CI2.6-4.4)脑白质高信号(xìnhào)可使卒中风险增加3倍以上痴呆风险增加2倍，死亡风险增加2倍BMJ2010;341:c3666doi:10.1136/bmj.c36662010年7月最新在线发表于《英国医学杂志》共有9项卒中研究被纳入荟萃分析痴呆(chīdāi)HR1.9(95%CI1.3-2.8，P=0.002)死亡HR2.0(95%CI1.6-2.7，P<0.001)第二十四页，共四十七页。脑白质病变与认知功能(gōngnéng)下降显著相关脑白质(báizhì)病变越严重，认知功能下降越快Stroke2005;36;56-61.脑白质恶化(èhuà)级别无1级2级及以上初次MRI随后的MRI年改良后的MMSE评分95949392919089888786854567891011第二十五页，共四十七页。荷兰研究证明CMB>1处的患者卒中相关(xiāngguān)死亡率是无CMB者的6倍可能存在脑淀粉样心血管病微出血患者的卒中相关死亡率是无CMB者的7倍以上脑微出血显著(xiǎnzhù)增高老年人死亡率(HR,7.20;95%CI,1.44–36.10;P0.02).(HR,5.97;95%CI,1.60–22.26;P0.01).人群：435例

方法：磁共振成像CMB：脑微出血(chūxiě)Stroke.2011;42:638-644.随访（年）无CMB1CMB>1CMB累计生存率1.00.70.60.50.40.90.80246810无CMB可能存在淀粉样CMB存在淀粉样CMB非脑叶CMB随访（年）1.00.70.60.50.40.90.8累计生存率0246810第二十六页，共四十七页。28%6%认知(rènzhī)功能损害（MMSE<27）脑微出血(chūxiě)发生率（%）20%30%10%40%0%Stroke.2002;33:21-25.正常(zhèngcháng)（MMSE>27）脑微出血与认知功能损害相关存在认知功能损害的患者脑微出血发生率明显高于无认知功能损害患者（P<0.001）第二十七页，共四十七页。增加卒中患者(huànzhě)的痴呆转化率和死亡危险卒中后认知功能损害(sǔnhài)患者的死亡风险是非认知损害(sǔnhài)者的2.8倍卒中后痴呆患者的死亡风险是非痴呆者的8.5倍1.GaleCR,etal.BMJ1996Mar9;312(7031):608-11.2.BarbaR,etal.Stroke2002Aug;33(8):1993-8.2.88.595%CI:1.4-5.595%CI:3.4-20.9死亡(sǐwáng)相对危险度95%CI:3.4-20.9ActaPsychiatrScand.2002;106:403认知功能损害使患者的痴呆转化率增加5-15倍痴呆转化率1-2%10-15%第二十八页，共四十七页。认知功能损害带给社会(shèhuì)巨大负担认知功能障碍社会健康服务开销增多30%Thefutureeconomicburdenofdementiaonhealthandsocialservices.UgeskrLaeger.2006Oct2;168(40):3432-6PEERREVIEWEDDementiaandItsImplicationsforPublicHealthDanielPChapman,PhD,MScPrevChronicDis.2006April;3(2):A34.老年人医疗费用增加4134美元/年住院及护理(hùlǐ)设施花费增加75%75%住院及护理设施花费增长

社会健康服务开销增长30%第二十九页，共四十七页。小卒中的根本病因是微小(wēixiǎo)血管病变，不知如何解决麻烦(máfan)四小卒(xiǎozú)中的根本病因是微小血管病变，主要表现就是小动脉硬化的早期征候。在脑动脉硬化部位的血管内膜上形成小血栓，微型栓子常栓塞于小血管的分枝处，但由于栓子小，稍有血液流动或酶的作用，栓塞即能解除，症状便很快消失脑小动脉粥样硬化引起微小的、深在部位的栓塞ChinJClinNeurosci2010,18(5),526-529.第三十页，共四十七页。微小血管(xuèguǎn)和微小血管(xuèguǎn)病变脑动脉小分支直径(zhíjìng)：0.5-1.5mm，最大扩张1.4倍小动脉中膜纤维化，肌纤维消失，内弹力膜断裂，半月形组织填充管血管腔，管腔缩窄脑内小动脉，肌层完全变性，由玻璃样变纤维组织构成导致(dǎozhì)小血管病变的原因主要是高血压和动脉粥样硬化第三十一页，共四十七页。微小(wēixiǎo)血管占脑血管的绝大部分Neuron57,January24,2008a2008ElsevierInc.179Neurosurgery,43(4),

October1998,

877-878鼠的脑皮质(pízhì)血管模型微血管扫描(sǎomiáo)电子显微照片脑血管铸形图第三十二页，共四十七页。纵向社区调查(diàochá)表明血管性痴呆50%归因于小血管病TheHonoluluAsiaAgingStudy[J].Neurology,1999,53:337-343.小血管病（50%）大血管病（23%）混合性病变(bìngbiàn)（16%）其他(qítā)（11%）小血管病变是导致血管性痴呆的最主要原因第三十三页，共四十七页。脑微小血管病变导致(dǎozhì)缺血性脑损害的病理机制脑小血管病有两种主要机制导致缺血性脑损害两种途径(tújìng)的终末期对应腔隙状态和Binswanger综合征腔隙状态(zhuàngtài)Binswanger综合征ChinJStroke,Nov2008,Vol3,No.11:864-869.第三十四页，共四十七页。腔隙状态(zhuàngtài)1例72岁老年男性基底(jīdǐ)前脑处的“腔隙状态”腔隙状态下，脑组织和血管间的联系明显(míngxiǎn)丢失第三十五页，共四十七页。腔隙状态(zhuàngtài)导致的认知功能损害/痴呆腔隙状态(zhuàngtài)机制下单一动脉阻塞导致散在的腔隙性梗死，皮层下灰质和白质易受损腔隙性梗死病灶75%位于额叶-皮层下环路部位，导致认知损害甚至痴呆额叶白质(báizhì)（35%）壳核（16%）丘脑（8%）尾状核（8%）桥脑（9%）ChinJStroke,Nov2008,Vol3,No.11:864-869.其他（25%）额叶-皮层下环路部位（75%）第三十六页，共四十七页。Binswanger综合征导致的认知功能(gōngnéng)损害/痴呆Binswanger综合征机制下，狭窄和低灌注同时影响多支血管，两个或者多个动脉边缘带缺血，脑室旁和深部白质(báizhì)最易受损，不仅破坏额叶-皮层下环路，也破坏对认知和情绪有重要作用的传导束，导致认知损害甚至痴呆ChinJStroke,Nov2008,Vol3,No.11:864-869.深部白质(báizhì)损伤Binswanger综合征下脑白质病变第三十七页，共四十七页。第三十八页，共四十七页。对现行药物的讨论(tǎolùn)与展望目前(mùqián)神经科常用的口服药物类型药物名称作用机理神经保护剂奥拉西坦（健朗星）促进脑代谢，透过血脑屏障对特异中枢神经道路有刺激作用奥拉西坦（欧来宁）促进脑代谢，透过血脑屏障对特异中枢神经道路有刺激作用丁苯酞（恩必普）降低花生四烯酸含量，提高脑血管内皮NO和PGI2的水平，抑制谷氨酸释放，抑制钙浓度，抑制自由基和提高抗氧化酶活性尼麦角林（尼麦角林片）促进神经递质多巴胺的转换而增加神经的传导，加强脑部蛋白质的合成，改善脑功能美金刚（易倍申）阻断谷氨酸浓度病理性升高导致的神经元损伤胆碱酯酶抑制剂（双益平）真性ChE具有选择性抑制作用，易通过血脑屏障甲磺酸阿米三嗪萝巴新片（都可喜）增加动脉血氧分压(PaO2)和血氧饱和，提高脑组织代谢艾地苯醌片（金博瑞）激活脑线粒体呼吸活性，改善脑缺血的脑能量代谢中成药银杏叶提取物清除自由基，拮抗血小板活化，抑制缺血再灌注损伤，增加心脏细胞对缺氧的耐受能力，改善血液流变学，增加全血的可塑性钙拮抗剂尼莫地平（尼膜同）选择性扩张脑血管抑制钙超载，具有潜在抗动脉粥样硬化的血管保护作用盐酸氟桂利嗪（西比灵）防止细胞内钙超载造成的损伤，不影响正常钙离子跨膜转运，对心脏收缩和传导无影响抑制血管(xuèguǎn)平滑肌细胞钙超载是扩张血管(xuèguǎn)的最明确机制尼莫地平是机理最明确的脑血管扩张药物第三十九页，共四十七页。应用尼莫地平之前的血管(xuèguǎn)直径[mm]Auer.L.M.ActaNeurotic.63;297-302[1982]增加血管(xuèguǎn)直径(%)脑动脉(dòngmài)小分支脑动脉大分支脑动脉主干或颈内动脉直径：3-5mm直径：1-3mm直径：0.5-1.5mm最大扩张1.4倍尼莫地平能够扩张各种脑动脉，尤以脑动脉小分支为著第四十页，共四十七页。尼莫地平扩张脑微血管作用(zuòyòng)更明显16例患者在接受颅外-颅内旁路(pánɡlù)手术过程中，通过Zeiss手术显微镜观察静脉输注尼莫地平1μg/kg/min时，软脑膜上微血管的直径变化情况Stroke1983;14;210-213软脑膜(nǎomó)动脉（n＝132）平均静息直径为：87μm（25-305μm）其中，直径小于70μm的动脉占57%(75/132)所有动