化学治疗药物

化学治疗药物

ChemotherapeuticDrugs学习提要掌握喹诺酮及磺胺类药物的作用机制及区别点掌握各组喹诺酮药物的抗菌特性掌握喹诺酮及磺胺类药物的临床应用及常见不良反应及产生耐药机制

化学治疗药物Ideal:对细菌等病原微生物、寄生虫和癌细胞有选择性杀灭作用对Host无毒或轻度毒性NoteHost,PathogenandDrugsReasonable,SafetyandEffective治疗指数=LD50/ED50CertainSafetyFactor确实安全系数化疗指数越大则说明药物毒性越低治疗指数大于5，可做临床研究

治疗效果越高？

化疗指数ChemotherapeuticindexUnsatisfactoryofsafetymargin不满意的安全界量系数安全系数=LD5/ED95Or=LD1/LD99基本无害剂量/基本有效剂量CELLMEMBERANECELLWALLDNARibosomesPABATHFAmRNASulfonamaidesTrimethoprimInhibitorsofmetablismFluoroquinolonesRifampinInhibitorsofnucleicacidfunctionorsynthesisTetracyclinesAminoglycosidesMacrolidesClindamycinChloramphenicolInhibitorsofproteinsynyhesisB-LactamsVancomycinInhibitorsofcellwallsynthesis磺胺类Sulphonamides甲氧苄啶类TrimethprimSulfonamidesTrimethoprim1932年德国Domagk发现带有磺酰胺基团的一种染料白浪多息可有效地治疗受细菌致命感染的实验动物。之后他用此药治好了自己小女儿的链球菌感染的细菌性血液中毒——磺胺新药诞生了。1939年他获得了诺贝尔生理及医药奖。洁尔灭Zephirol白浪多息ProntosilStreptozon氨苯磺胺异烟肼Neoteben

SupercoiledDNADNAGyrasePteridine+PABA二氢叶酸还原酶二氢蝶酸合成酶嘌呤嘧啶二氢蝶酸四氢叶酸二氢叶酸RelaxedDNA甲氧苄啶-复方新诺明叶酸合成抑制剂-磺胺类Woods–Fildes学说Antifolatedrugs磺胺胺药药+TMP：：双双重重阻阻断断细细菌菌的的叶叶酸酸代代谢谢【作作用用机机制制】】抗叶叶酸酸药药：：干扰细细菌叶叶酸的的合成成TMP对细细菌二二氢叶叶酸还还原酶酶的敏敏感性性>哺哺乳类类二氢氢叶酸酸还原原酶50000倍Trimethoprim:dihydrofolatereductaseSulphonamides:dihydropteroatesynthetaseFig.SynergismbetweentrimethoprimandsulfamethoxazoleontheinhibitionofgrowthofEscherichiacoli.Numberofbacteria(Arbitraryunits)Hours1005005100NodrugTrimethoprimSulfamethoxazoleCo-trimoxazole二氢喋喋酸合合成酶酶敏感性性大量产产生PABA细胞膜膜对磺胺药药的通通透性性下降降【耐药药机制制】【抗菌菌谱】】革兰氏氏阳性性菌、、阴性性菌、、诺卡卡氏菌菌、衣衣原体体、弓弓形体体、疟疟原虫虫、放放线菌菌和卡卡氏肺肺囊虫虫有抑抑制作作用对支原原体、、螺旋旋体无无效可以刺刺激立立克次次体生生长【临床床应用用】主要用用于敏敏感菌菌引起起尿路路感染染多采用用复方方制剂剂co-trimethoprim-sulphamethoxazoleco-trimoxazole卡氏肺肺囊虫虫性肺肺炎诺卡氏氏菌感感染弓形体体病氯喹耐耐药的的恶性性疟疾疾过敏反反应，，药物物毒性性5%患患者出出现明明显不不适过敏反反应：：磺胺胺类产产生交交叉过过敏泌尿系系统损损害：：结晶晶尿造血系系统反反应：：血小小板机机能不不全、、溶血血性或或再生生障碍碍性贫贫血、、粒细细胞减减少、、白血血病样样反应应妊娠娠后后期期服服用用：：新新生生儿儿出出现现核核黄黄疸疸艾滋滋病病患患者者：：50％％以以上上产产生生不不良良反反应应【不不良良反反应应】】奎诺诺酮酮类类Quinolones负超超螺螺旋旋DNADNA回旋旋酶酶嘌呤呤嘧啶啶子代代DNADNA双双链链喹诺诺酮酮-核酸酸合合成成抑抑制制剂剂拓扑扑异异构构酶酶IV细胞胞分分化化-正超超螺螺旋旋DNA后链链切切口口后链链前前移移封封口口ActionoftypeIIDNAtopoisomerase【药药理理作作用用】】【耐耐药药机机制制】】细菌菌DNA螺螺旋旋酶酶基基因因的的单单核核苷苷酸酸改改变变螺旋旋酶酶突突变变外膜膜通通透透性性的的改改变变主动动将将药药物物泵泵出出体体外外第一一代代：：萘萘啶啶酸酸——部部分分G-菌有有效效，，抗抗菌菌谱谱窄窄。。第二二代代：：吡吡哌哌酸酸——尿尿路路和和肠肠道道感感染染。。第三三代代：：氟氟喹喹诺诺酮酮类类——抗抗菌菌谱谱广广敏感菌菌引起起的呼呼吸道道、泌泌尿道道、皮皮肤软软组织织、肠肠道、、细菌菌性前前列腺腺炎等等感染染【临床床应用用】氧氟沙沙星&环环丙丙沙星星:偶尔用用于结结核病病诺氟沙沙星norfloxacin依诺沙沙星enoxacinGram-阴性性和阳阳性菌菌引起起的尿尿路感感染和和前列列腺炎炎有效效对全身身感染染无效效抗菌谱谱与诺诺氟沙沙星相相似口服吸吸收好好、血血药浓浓度和和组织织浓度度高于于诺氟氟沙星星体内抗抗菌作作用强强于诺诺氟沙沙星对MRSA不敏敏感III环丙沙沙星Ciprofloxacin氧氟沙沙星ofloxacin对肠杆杆菌科科细菌菌和革革兰氏氏阴性性菌感感染尤尤其效效佳可用于于伴随随囊肿肿性纤纤维化化的假假单胞胞菌属属细菌菌感染染与b-内酰酰胺类类合用用，具具有增增效作作用最初用用于前前列腺腺炎和和性传传播感感染对皮肤肤感染染有益益上呼吸吸道感感染氟罗沙星fleroxacin斯帕沙星Sparfloxacin特点：：抗革兰兰氏阳阳性菌菌的作作用增增强抗阴性性菌作作用〈〈环环丙沙沙星抗菌活活性强强于诺诺氟沙沙星、、氧氟氟沙星星及环环丙沙沙星III克林沙沙星Clinafloxacin抗菌活活性:环环丙沙沙星和和司帕帕沙星星的4-8倍对多药药耐药药菌也也有极极好活活性本品对对厌氧氧菌活活性高高，是是司帕帕沙星星和环环丙沙沙星的的8和和16倍Warner-Lambert公公司IV曲伐沙沙星trovafloxacin莫西沙沙星moxifloxacin抗G+菌：：强；；抗厌厌氧菌菌非典型型性肺肺炎（（Atypicalpneumoniaagents））；衣原体体（chlamydia）;支原(质)体（（mycoplasma）；；军团杆杆菌属属（legionela）RespiratoryfluoroquinolonesLevofloxacin左左氧氧氟沙沙星Gatifloxacin加加替替沙星星Gemifloxacin吉吉米米沙星星Moxifloxacin莫莫西西沙星星口服吸吸收好好，生生物利利用度度在70％％～95％％【体内内过程程】药物的的组织织穿透透性好好，分分布广广泛培氟沙沙星&氧氟氟沙星星进入入脑脊脊液胃肠道道发生生螯合合:铝铝、、镁等等抗酸酸药难溶性性物质质影响吸吸收多数经经肾脏脏排出出特点:部分经经肝P450酶酶代谢谢抑制肝肝P450酶对对其他他药物物的代代谢如theophylline的血血浓度度增加加产生生惊厥厥【药物物相互互作用用】消化道道症状状：恶恶心、、食欲欲不振振、腹腹泻等等中枢神神经系系统：：焦虑虑、烦烦躁、、失眠眠、头头晕、、癫痫痫软骨发发育从乳汁汁分泌泌光敏反反应抗菌后后效应应PostantibioticEffects(PAE)PAE=T-CPAEinvivo>PAEinvitro【注意意事项项】ApprovedandInvestigationalFluoroquinolonesintheUnitedStatesFluoroquinolone

(brand

name)ManufacturerFormulationsCommentsFDA-approved

Norfloxacin(Noroxin)Merck&Co,Inc400-mgtabletsEssentiallylimitedtourinarytractinfections

Ciprofloxacin(Cipro)BayerCorporation100-,250-,500-,and750-mgtablets;solutionforIVinfusion(200mg/20mLinvialsandflexiblecontainers)Improvedantibacterialactivity;broadindicationsforsystemicuse

Ofloxacin(Floxin)Ortho-McNeilPharmaceuticals200-,300-,and400-mgtablets;solutionofIVinfusion(4mg/mL,50mL)Improvedantibacterialactivity;broadindicationsforsystemicuse

Enoxacin(Penetrex)Rhône-PoulencRorer200-and400-mgtabletsImprovedantibacterialactivity;broadindicationsforsystemicuse

Lomefloxacin*(Maxaquin)Unimed400-mgtabletsImprovedantibacterialactivity;broadindicationsforsystemicuse

Levofloxacin(Levaquin)Ortho-McNeilPharmaceuticals250-and500-mgtablets;solutionforIVinfusion(500mg/20mL)Improvedactivityagainstgram-positiveandatypicalpathogens

Sparfloxacin*(Zagam)Rhône-PoulencRorer200-mgtabletsImprovedactivityagainstgram-positiveandatypicalpathogens

Trovafloxacin(Trovan)PfizerInc100-and200-mgtablets;solutionforIVinfusioninsingle-