妊娠与病毒性肝炎概况

妊娠与病毒性肝炎宁波市肝病医院一、概况

病毒性肝炎（包括甲型、乙型、丙型、丁型、戊型）是法定乙类传染病，具有传染性较强、传播途径复杂、流行面广、发病率高等特点；部分乙型、丙型、丁型肝炎患者可演变成慢性，并可发展为肝硬化和原发性肝癌，对人民健康危害极大。防治病毒性肝炎要贯彻预防为主的方针，采取综合防治措施。对甲型、戊型肝炎以粪-口传播途径为主；对乙型、丙型肝炎、丁型以肠道外（如经血）途径传播为主。要力争早发现、早诊断、早隔离、早报告、早治疗和早处理疫点，防止流行，提高疗效，做好易感人群的保护，减少发病。二、妊娠期肝病的分类：妊娠期出现黄疸和肝功能损害的病例，统称为妊娠期肝病，主要分两类：

（一）、妊娠期合并发生，病原学与妊娠无关1、各型病毒性肝炎、肝硬变2、药物性肝损3、胆囊炎、胆石症、胰腺炎4、败血症5、溶血性黄疸6、先天性非溶血性黄疸7、脂肪肝（二）、特发于妊娠期，由妊娠所引起1、ICP（妊娠胆汁郁积症）2、AFLP（妊娠急性脂肪肝）3、妊娠剧吐4、妊高征肝损5、葡萄胎肝损6、HELLP综合征（溶血、肝酶增高及血小板减少综合征）正常妊娠期肝功能变化

妊娠期肝脏形态、肝功能、肝组织学检查一般无明显变化。大约有1/2-2/3的孕妇可出现肝掌或蛛蛛痣，产后两个月后消失。约2-6%的孕妇血清胆红素轻度增高，一般小于35umol/L。血清白蛋白呈进行性下降，由于肝脏合成减少、消耗增多、血容量增加所致。A/G比值在孕早、中、晚期分别为1.32、1.21、0.84。球蛋白、纤维蛋白增加。凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅷ、Ⅸ、Ⅹ常增加。血脂变化：胆固醇从孕4月起逐步上升，产前可达7.8-10.4mmol/L，甘油三脂和磷脂也增高，均于产后两周恢复。血清酶学：AKP在孕3月起渐增，晚期可达2-4倍，产后4-6周降至正常，系胎儿发育和胎盘产生过多。如胎儿死亡，AKP即下降。ALT、AST在5%孕妇轻度升高，5’-NT、γ-GT、LDH可有不同程度升高，均于产后复常。胎儿血清AFP从孕6周半起升高，通过胎盘渗漏致母体血清AFP增高，产后12天复常。三、病毒性肝炎分型及诊断

（一）、病原学分型

目前肝炎病毒至少有五型，即甲型肝炎病毒（HAV）、乙型肝炎病毒（HBV）、丙型肝炎病毒（HCV）、丁型肝炎病毒（HDV）、戊型肝炎病毒（HEV）。庚型肝炎病毒（HGV）、TT病毒（TTV）的致病性尚有争议，且目前国内外尚无正式批准的诊断试剂可供检测，因此不宜将HGV、TTV纳入常规的病毒性肝炎的实验室检测。（二）、临床分型1、急性肝炎：（1）急性黄疸型（2）急性无黄疸型2、慢性肝炎：根据ALT、AST、SB、A、A/G、γ-EP、PTA、CHE的不同水平分（1）轻度（2）中度（3）重度慢性性肝肝炎炎轻轻、、中中、、重重度度分分型型实实验验室室参参考考指指标标项目轻度中度重度ALT和/或AST（IU/L）≤正常3倍＞正常3倍＞正常3倍胆红素（μmol/L）≤正常2倍＞正常2-5倍＞正常5倍白蛋白（g/L）≥3535～32≤32A/G≥1.41.0～1.4＜1.0γEP（%）≤2121～26≥26PTA（%）＞7070～6059～40CHE（U/L）＞54004500～5400≤45003、、重重型型肝肝炎炎（1））急急性性重重型型肝肝炎炎（（2周周内内出出现现肝肝性性脑脑病病））（2））亚亚急急性性重重型型肝肝炎炎（（15天天至至24周周））（3））慢慢性性重重型型肝肝炎炎（（在在慢慢性性肝肝病病的的基基础础上上））4、淤胆胆型肝炎炎5、肝炎炎肝硬化化**由于病毒毒性肝炎炎的临床床表现复复杂，切切忌主观观片面地地只依靠靠某一项项或某一一次检查查异常作作出诊断断，应根根据流行行病史、、症状、、体征、、实验室室及影像像学检查查结果及及其动态态变化，，进行综综合分析析，做好好鉴别。。（三）、、临床特特点1、甲型型病毒性性肝炎由HAV引起，，主要经经粪-口口途径传传播，潜潜伏期2-7周周，大多多为隐性性感染，，人群中中80%以上抗抗HAV-IgG阳性性，显性性感染多多见于儿儿童。自然病程程3-4周内好好转。妊娠合并并甲型病病毒性肝肝炎无宫宫内感染染及胎儿儿致畸的的可能，，但早产产的危险险性增加加，分娩娩时可引引起新生生儿感染染，应严严格消毒毒隔离制制度。病原诊断断：急性性期血清清中抗HAV-IgM在发病病第1周周即可阳阳性，持持续3-6个月月后消失失，对早早期诊断断十分重重要，特特异性高高。抗HAV-IgG在急性性期后期期和恢复复期早期期出现，，持续数数年甚至至终身，，属保护护性抗体体。有条条件也可可检测血血清和分分泌物中中HAV-RNA。2、乙型型病毒性性肝炎主要经血血液传播播、母婴婴垂直传传播、性性传播、、密切接接触传播播。潜伏伏期1.5-5个月。。我国为乙乙肝高发发区，人人群中HBsAg阳性性率约为为10%，有1亿2千千万人受受感染，，慢性乙乙型肝炎炎3千万万，10-20%发展展为肝硬硬化，肝肝癌发生生率是正正常人群群的100倍。。HBV携携带者指指肝功能能正常、、HBV标志物物阳性（（不论大大、小三三阳）持持续6个个月以上上。但从从肝组织织病理学学检查，，可发现现60%以上呈呈非特异异性改变变，10-20%为慢慢性肝炎炎，2-4%表表现为肝肝硬化，，因此对对HBV携带者者均应严严密监测测。成人急性性乙肝80%以以上均能能自然恢恢复，不不成为慢慢性携带带者。慢性乙型型肝炎临临床表现现复杂、、病情轻轻重不一一。妊娠娠与肝炎炎互相影影响，妊妊娠可使使肝功能能损害加加重，易易发生重重型肝炎炎，妊高高征及产产后出血血发生率率高，但但也有不不少病例例临床表表现不明明显。同同时可造造成胎儿儿流产、、早产、、死胎、、新生儿儿窒息及及死亡发发生率增增高。HBV母母婴传播播的三种种方式：：⑴宫内感感染，发发生率5-10%左右右，其机机制可能能为HBV可使使胎盘屏屏障受损损；HBV在胎胎盘组织织中复制制；HBV可通通过精子子传给胎胎儿，父父系传播播不容忽忽视。⑵分娩期期传播，，主要是是胎儿通通过产道道时吞入入含有HBsAg的母母血、羊羊水、阴阴道分泌泌物、粪粪便，感感染发生生机率与与产程时时间的长长短有关关。⑶分娩后后的传播播，主要要是密切切接触母母亲的唾唾液和母母乳喂养养有关。。如母唾唾液HBsAg阳性，，婴儿阳阳性率为为22%。有报报告HBsAg、HBeAg阳性母母亲的乳乳汁HBV-DNA率率高（57.9%），，因此母母乳喂养养传播乙乙型肝炎炎的危险险性不可可忽视。。孕妇HBsAg、HBeAg、HBV-DNA阳阳性率越越高，胎胎儿感染染的机率率越大。。HBsAg及HBeAg阳性性的母亲亲所生的的婴儿，，如不进进行乙肝肝疫苗接接种，大大多成为为HBV慢性携携带者。。病原诊断断HBsAg：HBsAg阳阳性是HBV感感染的特特异性标标志，但但其本身身无传染染性，HBsAg持续续6个月月阳性，，提示慢慢性HBV感染染；抗HBs：抗HBs是保保护性抗抗体，表表示集体体有免疫疫力，不不易感染染乙型肝肝炎病毒毒；HBeAg：是HBV核心心抗原的的亚成分分，反映映病毒复复制及传传染性的的强弱；；抗HBe：抗HBe抗体体的出现现，意味味着血清清中病毒毒颗粒减减少或消消失，传传染性减减低，但但发生HBV病病毒变异异时，病病毒复制制并未减减少；抗HBc：抗HBc抗体体包括HBc总总抗体、、抗HBc-IgM和和抗HBc-IgG。。慢性HBV感感染者抗抗HBc抗体持持续阳性性3、丙型型病毒性性肝炎1989年美国国首先发发现了丙丙型肝炎炎，估计计全世界界有1亿亿7千万万人感染染HCV，其传传播途径径、临床床表现与与乙型肝肝炎相同同，但慢慢性化发发生率更更高。70%发发展为慢慢性，其其中20-50%经过过10-20年年发展成成肝硬化化，1-2%发发展为肝肝癌。潜潜伏期2-26周。丙肝确有有母婴传传播，并并呈隐袭袭过程或或慢性携携带状态态。病原诊断断：血清清中出现现HCV抗体可可诊断为为HCV感染。。PCR技术检检测HCV-RNA阳阳性是病病毒血症症的直接接证据。。4、丁型型病毒性性肝炎HDV是是一种缺缺陷病毒毒，需HBsAg作为为外壳，，才能进进行复制制，其慢慢性化程程度高，，传播途途径、临临床表现现均与乙乙型肝炎炎类同。。潜伏期期4-20周。。丁型病毒毒性肝炎炎可发生生母婴传传播。广广西某地地1036例46天-5岁幼幼儿中，，查出抗抗-HDV15例，提提示可能能存在母母婴传播播。病原诊断断：急性性感染时时HDV-IgM出现现阳性，，一般持持续2-4周，，随后抗抗HDV-IgG阳性性。慢性性感染时时HDV-IgM持续续阳性。。5、戊型型病毒性性肝炎为RNA嗜嗜肝病毒，主主要经粪-口口途径传播，，我国新疆南南部地区于1986年9月-1988年4月曾曾发生大流行行，罹患人数数119280例。国内内其它地区均均陆续有散发发病例。潜伏伏期2-8周周。戊肝好发于青青壮年，与甲甲肝相比，病病情重，病程程长，黄疸深深，高黄疸病病人需2-3月后才能自自行恢复，少少数病例病程程长达6-12个月，但但不转变为慢慢性。病原诊断：急急性期血清中中可检出高滴滴度的HEV-IgM，，恢复期血清清中可检出低低水平的HEV-IgG。孕妇对戊肝易易感性高，并并易重症化。。重型肝炎发发生率高达38.1%。。妊娠早、中中、晚期戊肝肝病死率分别别为1.58%、8.5%、21%。产后出血血常见，早产产、死胎、低低体重儿增多多。产时、产产后母婴传播播达20.8%，但未见见宫内传播报报道。6、TTV、、HGV、SEN-V（四）、妊娠娠期合并病毒毒性肝炎归纳纳有如下特点点：肝炎发病率高高，为非孕期期9倍，重型型肝炎发生率率高（7.5%），有报报道最高为非非孕期66倍倍左右，妊娠娠晚期最为突突出，以乙肝肝最多，病死死率高，为非非孕期5.9倍。在各型型肝炎中，以以戊肝对孕妇妇及胎儿的影影响最大。起病形式：多多为隐袭性，，约半数为亚亚临床型，常常在产前检查查发现，仅1/3表现为为急性起病。。常有恶心、、呕吐、食欲欲减退、乏力力等症状，应应与单纯孕吐吐相鉴别。孕中晚期合并并肝炎患者肝肝脏肿大不易易触及，肝掌掌、蜘蛛痣发发生率高；腹腹水发生率高高（与肝炎及及妊娠、分娩娩均有一定关关系），而非非孕期肝性腹腹水仅见于肝肝硬化或重型型肝炎。随着孕月增加加，肝功能损损害可加重，，分娩可明显显加剧肝炎病病情，甚至急急转直下，转转变为重型肝肝炎。血清白蛋白常常降低至30-35g/L，严重可可降至20g/L，需与与重型肝炎或或肝硬化相鉴鉴别。妊高征、产后后大出血发生生率高，分别别为32%vs13%、12%vs2%。流产、早产、、胎儿窘迫、、窒息、新生生儿围产期死死亡率均明显显增高，分别别为2-17.6%、14.43%、16.43-42.3%、27.31%、、4.46-10.82%。妊娠早早期患病毒性性肝炎，胎儿儿畸形发生率率高两倍。四、鉴别诊断断1、妊娠剧吐：常发生于妊妊娠早期，少少数可持续至至妊娠结束，，约20%的的病例有肝功功能损害，临临床有剧吐，，继之出现血血清胆红素轻轻度增高、ALT轻～中中度增高，但但随呕吐控制制肝功能可迅迅速好转，治治疗上主要是是纠正水、电电解质失衡、、酸中毒及营营养不良。2、妊高征性肝损损害：本病属小动动脉痉挛和血血管内皮损害害性疾病，可可侵犯脑、心心、肾及肝等等器官，除妊高征表现现外，轻症患患者有24%、重症有80%肝功能能损害，黄疸疸以溶血为主主，重型可并并发肝梗塞和和肝血肿。血血肿破裂可引引起大量腹腔腔内出血及休休克，如不及及时抢救即可可致命，因此此对妊高征患患者出现右上上腹剧痛，即即应考虑本病病。3、溶血、肝酶增增高及血小板板减少综合征征（HELLP）：1954年Pritchard首先报告告，之后国内内均有陆续报报道。约10～20%妊妊高征病人可可发生HELLP。是妊妊高征的一种种特殊表现，，也可能是DIC在妊高高征中的早期期表现。发病病机理可能是是全身小动脉脉痉挛、血管管内皮细胞损损害致血小板板聚积消耗、、红细胞破碎碎、肝细胞损损害。分为三级Ⅰ级PLT≤50×109/LⅡ级PLT＞50×109/L～＜＜100××109/LⅢ级PLT＞100××109/L～＜＜150××109/L临床特点：（1）常在孕孕36周前后后发病，90%病人有右右上腹疼痛，，60%有水水肿，而高血血压与水肿呈呈轻度。（2）几乎均均有肝脏损害害，但不严重重，ALT轻轻至中度升高高，黄疸与溶溶血及肝损有有关，增高程程度不一。（3）微血管管病变溶血，，可见带刺红红细胞及红细细胞碎片。（4）血小板板减少，可呈呈进行性下降降，与病情严严重相关。（5）本病进进展快，并发发症多，如DIC、胎盘盘早剥、肾功功能衰竭、肺肺水肿、心衰衰、肝包膜出出血，因此应应密切监护，，根据病情变变化及时采取取不同治疗措措施，如止痉痉、镇静、降降压、扩容、、利尿、补充充血浆、白蛋蛋白、血小板板，及时使用用皮质激素，，预防感染等等。（6）对母婴婴均有影响，，易致胎死宫宫内，如能及及时终止妊娠娠，可明显降降低母婴死亡亡率。4、脂肪肝：肥胖、饮酒酒、糖尿病是是本病的常见见原因，在肝肝脏疾病中仅仅次于病毒性性肝炎居第二二位。国内流流行病学调查查，人群中发发生率为8.8-12.9%。2000年9月月我国制定了了脂肪肝的诊诊断标准（草草案），确定定了临床诊断断标准和分型型标准。单纯纯脂肪肝患者者多无症状，，或仅有轻度度乏力、上腹腹胀，肝脏肿肿大，B超诊诊断脂肪肝的的敏感度为90%，准确确性为85-91%。脂脂肪肝为慢性性疾病，妊娠娠期间也可合合并存在。不不要误诊为妊妊娠急性脂肪肪肝。5、妊娠急性脂肪肪肝：本病过去母母婴死亡率在在50%以上上，近10年年来随着人们们对本病的认认识和重视，，母婴死亡率率已下降至15-22%及36-42%，但易易与重型病毒毒性肝炎混淆淆。发病机理理为脂肪代谢谢紊乱，致肝肝内大量脂肪肪沉积（微囊囊泡型）。本本病有以下特特点：（1）多发生生于初次妊娠娠，多为双胎胎及男胎孕妇妇，在妊娠第第30-40周开始。（2）妊娠期期间多伴浮肿肿、高血压及及蛋白尿。（3）起病病急，进展快快，常以消化化道症状开始始，数日后出出现黄疸、神神志不清及腹腹水等肝病表表现，同时可可并发胰腺炎炎、低血糖、、早期肾功能能衰竭。肝脏脏不缩小，无无压痛。（4）实验室室检查：血片片中有巨大血血小板，并可可见幼稚红细细胞，红细胞胞有嗜碱性彩彩点；尿胆红红素阴性，尿尿酸增高；血血淀粉酶及BUN、Cr增高，多数数病人SB≤≤171umol/L，，ALT≤400IU/L；肝炎病病原学标志物物阴性。（5）B超、、CT显示脂脂肪肝图像。。（6）肝形态态无缩小，组组织学呈严重重脂肪变性，，油红O染色色阳性，一般般无肝细胞坏坏死。（7）治疗关关键是及时终终止妊娠，对对于轻型患者者尚未到分娩娩期，有少数数学者认为在在密切监测下下，也可继续续妊娠。5、ICP：发病率为4%，在妊娠娠期肝病中仅仅次于病毒性性肝炎，占第第二位。发病病机理尚不清清楚，一方面面可能是易感感孕妇在遗传传诱因作用下下对雌激素和和孕激素的敏敏感性增加，，使胆管细胞胞和肝细胞膜膜成分发生改改变；另一方方面，雌激素素和孕激素使使胆汁的硫化化和胆酸的转转运不良，从从而导致肝内内胆汁淤积。。主要表现有有：（1）几乎100%患有有瘙痒，并先先于黄疸，但但二者也可同同时发生。（2）黄疸轻轻度升高，95%病例SB＜85umol/L，以直接胆胆红素为主，，96%在分分娩后2周内内消退。（3）自觉良良好，无恶心心、呕吐及乏乏力。（4）血液生生化及肝活检检显示肝内胆胆汁淤积，ALT正常或或轻度升高，，胆汁酸升高高3-10倍倍以上，早于于瘙痒及ALT变化。（5）有家族族性及复发性性。（6）产后不不留后遗症。。（7）本病对对胎儿影响大大。由于胎盘盘滋养层细胞胞水肿、绒毛毛膜间质水肿肿、雌激素刺刺激胎儿肠道道引起粪染羊羊水以及慢性性胎盘功能不不全造成胎儿儿供氧不足，，引起早产（（37.2%）、胎儿窘窘迫（3.2%）、胎死死（8%），，因此凡过去去有早产、死死产或新生儿儿窒息史，再再次妊娠又出出现本病，应应严密监测胎胎儿，估计可可以进行人工工抚育者，应应及时终止妊妊娠，以免胎胎儿死在宫内内。五、妊妊娠合合并肝肝炎治治疗原原则妊娠合合并肝肝炎与与非孕孕期肝肝炎基基本相相同1、休休息、、营养养（高高蛋白白、低低脂、、高维维生素素、糖糖量适适当，，并根根据不不同病病情进进行调调整））。我我们体体会，，不论论急性性或慢慢性肝肝炎，，有明明显的的乏力力和消消化道道症状状、或或ALT显显著增增高、、或出出现黄黄疸，，均应应住院院治疗疗，以以免延延误治治疗时时机。。2、积积极护护肝治治疗按不同同病情情可选选用复复方益益肝灵灵、齐齐墩果果酸、、门冬冬氨酸酸钾镁镁，病重时时可加加用促促肝细细胞生生长因因子、、思美美泰、、泰特特等，，不主张张IFN-αα、Lamivudine抗病病毒治治疗，，也不宜宜应用用化IFN––γ、、中中成药药抗纤纤维化化治疗疗。免疫调调节剂剂如胸胸腺肽肽，长长期应应用对对胎儿儿、新新生儿儿的胸胸腺发发育是是否有有影响响也不不清楚楚。3、密密切监监测病病情及及胎儿儿情况况4、重重型肝肝炎应应加强强支持持、积积极护护肝治治疗，，做好好产前前各项项准备，，适时时终止止妊娠娠5、预预防母母婴传传播六、产产科处处理1、一一般肝肝炎患患者重重点防防治出出血和和感染染，做做好产产前准准备，，有条条件经经阴道道分娩娩者，，防止止滞产产，缩缩短第第二产产程。。阴道道分娩娩指征征：经经产妇妇，胎胎儿小小，宫宫颈条条件好好，估估计产产程顺顺利，，如不不具上上述条条件，，应采采取剖剖宫术术。2、产产后处处理：：胎儿儿娩出出后应应仔细细检查查胎盘盘和产产道损损伤情情况，，及时时使用用催产产素，，对产产后大大出血血者，，应补补充鲜鲜血和和凝血血因子子等。。根据据我院院收治治28例妊妊娠合合并重重型肝肝炎中中，出出血率率高达达75%，，死亡亡率71.4%，大大出血血的主主要原原因是是凝血血因子子合成成减少少和血血小板板降低低所致致。重重肝合合并DIC时，，肝素素应用用要慎慎重，，临产产或分分娩结结束24小小时内内发生生DIC者者，以以补充充疗发发为主主（鲜鲜血或或血浆浆），，不可可贸然然使用用肝素素。3、产产后避避免应应用止止痛剂剂及对对肝脏脏有损损害的的抗生生素等等药物物，由由于产产后病病情可可急剧剧恶化化，仍仍需密密切观观察。。七、婚婚育医医学意意见（一））婚配配问题题1、各各型肝肝炎急急性期期或活活动期期暂缓缓结婚婚2、急急性甲甲型、、戊型型肝炎炎治愈愈后，，不影影响婚婚配和和妊娠娠3、乙乙型肝肝炎可可经性性传播播，婚婚前应应查HBV-M，如如一方方阳性性，阴阴性一一方应应接种种乙肝肝疫苗苗，全全程免免疫，，待血血清抗抗-HBs阳转转后再再结婚婚为安安全4、慢慢乙肝肝患者者如肝肝功能能损害害，应应在病病情稳稳定（（6月月-2年））再结结婚为为妥（二））妊娠娠问题题1、甲甲肝、、戊肝肝无宫宫内传传播，，不必必人工工流产产及引引产，，但应应注意意新生生儿感感染。。2、HBV携带带者，，一般般对围围产儿儿无不不良影影响，，为防防母婴婴传播播，应应在怀怀孕前前检查查HBV-DNA定定量。。3、慢慢乙肝肝和肝肝硬化化待病病情稳稳定后后再怀怀孕。。由于于慢乙乙肝中中重度度患者者妊娠娠后20%可发发生肝肝功能能衰竭竭或消消化道道出血血，肝肝硬化化患者者有22%出现现肝功功能衰衰竭，，1/3发发生食食道静静脉