免疫学发展简史

免疫学发展简史①经验免疫学时期（400年～18世纪末②建立时期19世纪～1975年；③现代免疫学时期（1975年至今。一、经验免疫学时期（公元前400年～18世纪末）（一）天花的危害天花是一种古老的、世界流行的烈性传染病，死亡率可高达25％～40％，我国民间早有“”16世纪由于西班牙殖民者侵略，将天花传播到美洲，墨西哥土著人从16世纪初（1518年）的2000～3000万人到16世纪末减少到100万人，阿茨特克帝国消亡。16世纪中期之后向南进发，在美洲中部毁灭了玛雅和印加文明，随后又毁灭了秘鲁。（二）人痘苗接种人痘苗接种实践：400Zinsser微生物学19882000多年之前。明庆隆年间1567～157216～17世纪人痘苗接种预防天花已在全国普遍展开。清康熙27年（1688）俄国曾派医生到北京学习种痘技术。并经丝绸之路东传至朝鲜、日本和东南亚国家，西传至欧亚、北非及北美各国。1700年传入英国/Momtagu夫人在英国积极推广人痘苗接种中起了重要的作用。1721～1722年天花在英国爆发流行期间，英国皇家学会在国王的特许下，于天花。在此基础上，1722年给英国威尔士王子的两个女儿（一个911岁）也进行了人痘苗接种，也都获得成功。人痘苗接种意义：有三个方面：①能有效预防天花。②在接种方法、痘苗的制备和保存建立了一整套完整的科学方法，为以后疫苗的发展提供了丰富的经验和借鉴。·幼科种痘心法要旨（1742年中介绍了四种接痘苗有“时苗”和“熟苗”之分，开始采用的痘痂叫时苗，经人体接种传代后制备的叫熟苗。清代朱奕梁编著的《种痘心法》中写道：“其苗传种愈久，则药力之提拔愈清。人工之选炼愈熟，火毒汰尽，精气独存，所以万全而无害也。若‘时苗’能连种七次，精加选炼，则为‘熟苗’，不可不知。”③“以毒攻毒”的思想对防治疾病意义深远。首届诺贝尔医学奖获得者贝林（EmilvonBehring）（三）牛痘苗接种英国乡村医生琴纳（EdwardJenner）1798发明牛痘苗接种，1804年传入中国。牛痘接种预防天花既安全又有效，是一划时代的发明。17969178以后又继续试验，证实了牛痘苗接种预防天花的作用。于1798年公布了他的研究论文。1979年10月26日世界卫生组织（WTO）宣布“天花已在全世界被消灭”，牛痘接种预防天花起到了关键作用。二、免疫学科建立时期（19世纪～1975年）这个时期免疫学的研究主要以实验研究为基础开展的，是免疫学系统形成，最终成为一门独立学科的阶段。这个时期主要研究工作和成就有以下几个方面。（一）抗传染免疫的研究病原菌的发现德国细菌学家郭霍(RobertKoch)1881年发明了琼脂固体培养基，彻底解1920基础。减毒疫苗的研究（Louis用于动物和人传染病的预防，为疫苗的发展起到了承前启后的作用：应用陈旧培养物制成了鸡霍乱减毒活疫苗（1880；通过高温（41℃～43℃）培养制备出了炭疽减毒活疫苗经兔脑内连续传代制成了狂犬病减毒活疫苗(1884)。抗毒素的发现和应用德国学者贝林（EmilvanBehring）和日本学者北里（ShibasaburoKitasato）于1890年发现了白喉和破伤风抗毒素。动物实验中发现转输抗毒素血清能保护其它动物免除相应毒素的致病作用。1891年贝林在德国柏林医院用白喉抗毒素成功的治愈了一名患白喉的小女孩，开创了人工被动免疫疗法。血清学的建立1896年奥地利学者格鲁伯(MaxGruber)和英国学者道汉姆(HerbertEdwardDurham)建立了凝集反应；1897年奥地利学者克罗斯(RudolfKraus)建立了沉淀反应；1898年比利时学者博德特（JulesBordet）建立了补体结合试验；这些试验随之在临床传染病诊断及检验中得到应用。（二）抗原、抗体及其相互作用的研究抗原、抗体的发现1980“抗体“原”，并发现它们之间的反应具有特异性。抗原结构及其特异性的研究奥地利科学家兰兹泰纳（KarlLandsteiner）从1914年开始用半抗原（族有机分子）-载体研究了抗原的特异性。他于1900年发现了人类ABO血型。抗体结构及其功能的研究从1907年之后，许多研究人员已开始发现抗体的活性与血清球蛋白有关。1939TiseliusKabatγ-球蛋白。此后，有人进一步证明抗体主要存在于γ-球蛋白。1959年英国的Porter用木瓜蛋白酶水解法获得了具有抗体活性的片段和可结晶的片段；1961年美国的Edelman用化学还原法证明抗体是由四条肽链经二硫键连接组成的，其中两条链长两条链短。1962年Porter提出了抗体分子（IgG）结构模式图。1964年WTO专门委员会将抗体命名为Ig(immunoglobulin)。从20世纪60年代后半期到70年代前半期对Ig分子进行了氨基酸序列分析，Ig这些研究从分子水平阐明了抗体的结构与功能之间的关系。提出了“格子”（lattice）学说，合理地解释了体外抗原抗体反应作用机制及反应现象。（三）对免疫应答复杂性的认识超敏反应Jenner（1798）反应现象。1890年Koch在结核杆菌感染的豚鼠的研究中发现了迟发型超敏反应现象，并以他的名字命名为Koch现象。1902年由Richet和Portier用海葵浸液给狗静脉注射，对速发型超敏反应现性休克死亡现象，称之为无保护作用（anaphylaxis。Otto（1907）证实将速发型超敏反应动物的血清给正常动物注射，能转移超敏反应性。1921年Prausnitz和Küstner将引起速发型超敏反应的抗体称为反应素reagi。Zinsser(1925)首先提出了速发型和迟发型超敏反应的两型概念。Chase和Landsteiner（1942）对Koch现象进行了深入研究，用致敏豚鼠血1958年Medawar证实移植排斥反应的机制与迟发型超敏反应类似。1963年Gell和Coombs根据反应机制及临床表现提出了超敏反应的四型分型方法。1966年石板（Ishizaka）首先从豚草超敏患者血清中分离出了IgE示了反应素的本质。自身免疫病Donath和Landsteiner（1904）抗自身红细胞抗体。Domeshek（1938）再次发现自身溶血性贫血时提出自身免疫现象可能极为普遍。自Coons（1942）建立荧光抗体检测技术后，自身抗体可引起人类疾病被逐渐认识。免疫耐受1945年Owen胎期接受异体抗原为什么不发生免疫应答而产生免疫耐受这样一个在免疫学上十分重大的问题。BurnetFinner（1949）根据这一假说，英国学者Medawar及其同事（1953）Burnet推测。问题了，标志着免疫学的发展开始走向成熟阶段。（四）免疫学理论的成熟体液和细胞免疫学派的统一俄国的动物学家Metchnikoff（1884）在发现和研究白细胞吞噬现象的基础上，提出了以吞噬细胞为中心的细胞免疫学说。19世纪80年代抗体、补体和抗毒素的发现，以德国学者Ehrlich为代表提出了体液免疫学说。1903年Wright和Douglas发现补体能促进白细胞的吞噬作用。Neufeld和Rimpau（1904，1905）证明抗体也能增强白细胞的吞噬作用。Lurie（1942）证明来自免疫动物的巨噬细胞，在无抗体存在的情况下，吞噬和杀灭结核杆菌的能力高于正常巨噬细胞。抗体产生理论的成熟Ehrlich首先（1898，1900）提出了抗体产生的侧链（side-chain）也是受体学说的首创者。1930Haurowitz原为模板产生相应抗体。1955Jerne提出了自然选择（naturalselsction）合，形成复合物，再转移到抗体形成细胞上刺激产生特异性抗体。Burnet1957年系统提出了克隆选择（clonalselection）是：①一特异性。抗原受体（抗体）的多样性由某些随机遗传过程产生的。②或成熟，产生抗体。③合力逐渐成熟。④应抗原受体的细胞相互作用的结果。⑤不成熟动物的淋巴细胞接触自身抗原，相应细胞被清除，形成免疫耐受。⑥自身免疫反应细胞清除的某些失败，可导致“禁忌细胞系”（forbiddenclone：受抑的自身反应的细胞系被称为禁忌细胞系）活或突变，可与自身抗原起反应，引起自身免疫病。BurnetEhrlichJerne的自然选择如抗原识别（抗原受体的多样性、免疫应答的特异性、免疫记忆、抗体亲合力Jerne（1974）提出了免疫网络学说（immunenetworktheory统各细胞克隆之间存在着相互联系、相互制约的网络关系。（五）免疫系统发现和研究进展1898年Pfeiffer和Marx就认为抗体主要是由脾脏、淋巴腺和骨髓产生的。1948年Fagraeus证明抗体是抗原刺激后，由淋巴细胞转化成浆细胞产生的。Burnet70免疫学系统形成，最终成为独立学科的极重要的发展阶段。1．中枢免疫器官及其功能的发现与研究1956GliekB（bursa的第一个字母）细胞。1961年Miller等发现小鼠新生期切除胸腺，不引起细胞免疫应答，而且抗的第一个字母发现切除雏鸡腔上囊，不仅浆细胞严重缺少WarnerSzenberg,196；而（Cooper,196T细胞区消失（Cleveland,196。1968年Miller和Mitchell证实骨髓与腔上囊功能相当，产生B细胞。2．免疫应答机制的研究1966ClamanX重建，然后用绵羊红细胞（SRBC）免疫，证明抗体的产生需要T、B作。1968MosierCopplesonSRBCTBXClaman的实验中存在有巨噬细胞。1970Mitchson发现小鼠对半抗原-TB细胞产生抗体。1974年Zinkernagel和Doherty证实小鼠效应Tc不仅需要特异性识别抗原，而且同时需要识别MHCⅠ类分子，当靶细胞上的MHCⅠ类分子与自身一致或部分相同时才能杀伤靶细胞。随后证实Th细胞与B细胞（Katzd等,1975、巨噬细胞（Farr等,1977）MHCMHCⅡ类分子的限制。这些发现基本阐明了T细胞与B机制及它们的相关作用。3．标记技术的发展免疫荧光技术（Coons等,1941、1942；放射免疫技术（Yalow酶免疫技术（AvrameasUri，Nakane金免疫技术（FaulkhTaylor,197。已被广泛用于临床疾病的诊断和检测以及免疫学研究。1971年第一次国际免疫学会议一致同意将免疫学与微生物学分开，独立成为一门学科。§1-3 现代免疫学时期1975年Köhler和Milstein（monoclonalantibody）技术开始的。与之同时，分子生物学技术也有了前所未有的进展，应一、推动现代免疫学发展的生物学技术疫学的深入研究依赖于现代生物科学技术的发展。（一）单克隆抗体技术的工具。单克隆抗体在免疫学研究中最有意义的应用之一是用于鉴定免疫细胞膜表及的事情。在临床被广泛用于疾病的诊断和治疗。（二）分子生物学技术1974～1976DNA它的基本原理是将目的基因与载体（如质粒、噬菌体）连接，克隆化后再导入到受体（1980年GordonDNA，实现了动物的遗传转化，建立了转基因技术。转基因技术是将目的基因导入受精卵中，再植入到假孕小鼠的输卵管内，或将携带有整合的目的基因，经近交繁殖，可培育出纯系的转基因动物。1987Thomas等建立了基因打靶或称基因剔除knockout）基stemcell,ES）DNA序列ES植入子宫，最终获得不表达目的基因的小鼠。1985Mullin建立了chainDNADNA（RNA）细胞分子克隆技术。DNARNA片段的检测及基因重组片段、探针和引物的制作，也可用于DNA构建。该技术在免疫学研究和检测中也被广泛应用。近年发展起来的生物芯片技术是一项高效率、高通量的生物样品的检测技过渡以及生命科学从分子水平研究向细胞乃至整体水平研究的回归架起了一座桥梁。（三）其它生物技术1．各种细胞培养系统的建立和应用二、现代免疫学研究的发展（一）适应性免疫研究进展1．1978年日本学者利根川进体多样性产生机制：是由免疫球蛋白基因片段重排及连接多样性引起的。1984M.M.DavisT.W.MarkTCR因，证明与免疫球蛋白基因结构相似，亦经基因片段重排及连接产生TCR性。2．T细胞亚群的的研究根据对TCR肽链结构的分析发现T细胞分为αβT细胞和γδT细胞两个群体。1980年Reinherz和Schilossman根据分化标志和功能将人的T细胞分为CD4+T细胞和CD8+T细胞两个亚群。1986MosmannCoffmanCD4+TTh1Th2两个细胞亚群。1991年Romagnani等发现人体中也存在Th1和Th2两个细胞亚群。TcTc1Tc2细胞亚群，它们分泌细胞因Th1Th2（Sad等,1995Tc2细胞亚群（Halverson,1997。目前，对Th3细胞亚群、CD25＋CD4＋T调节细胞亚群和Tr1亚群的研究也是令人瞩目。T、B细胞分化发育的研究识。这是对Burnet克隆选择学说的发展，此外发现T径，尚待深入探讨。对抗原加工、提呈机制的研究2090热点之一，并取得了巨大进展。此外，研究发现T细胞单有抗原刺激不足以使其活化、增殖、分化，还须有APC提供的辅助刺激信号和细胞因子的作用才能转化成效应细胞，发挥免疫作用。近年发现存在于APC和某些细胞表面的CD1分子可将非蛋白类抗原提呈给T细胞和NKT细胞，使之发生应答，也是目前研究的热点之一。（二）天然免疫研究进展10识别自我和非我机制的研究取得了重大突破。模式识别的研究进展单核吞噬细胞等具有吞噬功能，但是它们如何天然识别病原体及衰老死亡、recognitionreceptor,PRR）的研究取得了令人瞩目的进这种不可替代的独特功能在免疫应答中起着极重要的作用。NK细胞的研究NK2070TB具有天然杀伤靶细胞的作用，但如何识别靶细胞的机制一直不了解。1990LjunggrenKärreMHCⅠ细胞杀伤，而丢失或降低表达MHCⅠNKNK要依靠两类受体家族识别靶细胞，调节天然杀伤作用，一类是C-型凝集素样受体超家族C-typelectin-likereceptorsuperfamil，另一类是免疫球蛋白超家族immunoglobulinsuperfamily,IgS。近年确定编码它们的基因组合分别定位于12号（12p13）19号染色体（19q13.4）上，并分别命名为NK复合体（naturalkillercomplex,NKC）和白细胞受体复合体(leukocytereceptor(ihibitoryreceptor)，有的通过识别配体对杀靶有活(activatingrecaptor)NK细胞天然杀靶的识别机制更加了解。NKT等细胞的研究NKTTTCRNK免疫的淋巴细胞。最早由Ritz等（1985）发现人体NK细胞有的表达γδTCR近年来对它在免疫当中的作用研究也比较深入。此外，对γδT细胞的研究也引人注目。对细胞凋亡、细胞内信号传导机制的研究也是目前免疫学研究的热点。对粘膜免疫系统的研究也备受重视。（三）免疫分子研究进展有人把20世纪80年代称为分子免疫学时代，这个时期的分子免疫学得到飞速发展，取得了巨大成就。1．CD抗原的研究进展从1982年至2000年已先后举行过七次人类白细胞分化抗原的国际协作组会CD（clusterof