抗肿瘤药物临床监查课件

抗肿瘤药物临床监查实战培训薛新平2016年1月15日抗肿瘤药物临床监查薛新平1

前

言

本次培训仅仅针对抗肿瘤药物临床试验的实战培训，关注目前肿瘤项目工作中需要改进的地方，不涉及监查员日常工作的流程和方法！前言本次培训仅仅针2试验文档管理合并用药管理安全性事件管理受试者的管理试验前的准备试验文档管理合并用药管理安全性事件管理受试者的管理试验前的准3试验机构的调研伦理频率、机构预审的频率、拿到批件的耗时、合同评审的耗时等等研究中心的SOP财务管理研究人员管理时间管理药品和物资管理递交文件清单、特殊文件的申请、邮寄的地址、试验中物资（例如刻录的光盘、切片盒等等）是否中心药房、发药流程等等肿瘤评价和刻盘的流程机构预审、伦理上会、协议审评等等预审费用、伦理费用、再次上会或者备案的费用；合同打包签署还是按周期签署、税费、管理费、光盘刻录、生物标本、受试者补偿、药物发放费用等等项目成员表、CV、各种签字执行PI的调查：职称、病床、门诊量、研究经验、是否有在研项目、研究的目的性等等试验机构的调研伦理频率、机构预审的频率、拿到批件的耗时、合同4伦理上会的提前准备5伦理常见提问安慰剂对照指导原则Global研究诊疗规范替代治疗诊疗规范充分的知情，避免医闹研究者的既往临床试验经验受试者补偿交通费不良事件处理费保险丧葬知情同意描述提前获得研究中心知情同意模版小问题自行修改，标注该院特有版本提前和负责上会的研究者进行沟通，避免研究者不了解方案导致再次上会！伦理上会的提前准备5伦理常见提问安慰剂对照替代治疗受试者补偿中心启动会6TMF上传EDC账户申请重要问题的回复FPI记录关键问题重要问题的反复强调科室医生护士机构其他方案签字页正常值范围授权表启动会签到表会后的工作会议期间的纪录人员的通知启动会前的文件准备中心启动会6TMF上传记录关键问题科室医生方案签字页会后的工试验文档管理合并用药管理安全性事件管理受试者的管理试验前的准备试验文档管理合并用药管理安全性事件管理受试者的管理试验前的准7知情同意充分知情试验内容联系沟通依从性受试者是否了解自己的疾病受试者和家属充分的考虑可能存在的风险，不能回避获益不能描述太多绝不勉强试验流程的耐心讲解试验终点的告知哪些是免费，哪些是自费替代治疗受试者联系方式家属联系方式受试者正确的住址研究者办公室电话安全性事件及时反馈随访时间窗规范用药合并用药只有被授权的人员才能进行知情同意！！知情同意充分知情试验内容联系沟通依从性受试者是否了解自己的疾8随访点时间窗随访依从性提前短信通知适当的补助随机后的随访日历无法完成随访时提前沟通随访点时间窗随访依从性提前短信适当的随机后的无法完成9SAE及时上报规范填写逻辑判断随访报告和总结报告SAE及时上报10SAE发生SAE后，及时获得终点指标SAE发生SAE后，及时获得终点指标11出组后的工作YourText停止用药不代表试验结束告知受试者我们的电话访视YourText安全性事件转归SAE试验文件全部完成填写和录入YourTextOS随访电话无法接通时需要其他联系方式实在联系不上，则通过公安系统或其他方式了解OSYourText后续治疗的随访PFS随访OS随访一定要真实的结果！！停止用药30d1m2m出组后的工作YourText停止用药不代表试验结束Your12试验文档管理合并用药管理安全性事件管理受试者的管理试验前的准备试验文档管理合并用药管理安全性事件管理受试者的管理试验前的准13及时的获知和对症处理不良事件不可怕不及时对症处理的不良事件很可怕直到不耐受出组才得知的不良事件最可怕及时获知AE！！及时的获知和对症处理不良事件不可怕及时获知AE！！14不良事件的判断和记录和试验药物关系的判断规范记录不良事件的判断和记录和试验药物关系的判断15不良事件的判断和记录和试验药物关系的判断规范记录不良事件的判断和记录和试验药物关系的判断16SAE的上报上报的原则PD，不应作为SAE报告；但是在试验或安全性报告期限内由于疾病进展发生死亡的，疾病进展仍需要作为SAE报告，即导致死亡的事件必须作为SAE且评级为CTC5级来报告。由于疾病进展的症状和体征而住院的，也不应作为SAE报告。比如腹水或者肿瘤破裂。但是危机生命的话，仍需按照SAE来处理。重要医学事件的明确：

重要医学事件虽不一定立即危及生命和/或导致死亡或住院，但是如果其被确定为可能危害受试者或需要医疗介入以防止其它AE的发生，那么此时应作为SAE报告。比方说：上消化道出血（III级），肝性脑病前期症状；住院治疗：包括院内转科治疗，化疗科转重症监护；内科转传染科等。住院不包括：康复机构，临终关怀机构；与不良事件恶化无关的住院治疗或住院时间延长，本身非SAE：

如，支持治疗住院的，试验期间内方案规定住院的、原有疾病加重住院的等等

SAE的上报上报的原则17SAE报告的审核仔细评价SAE和药物的关系SAE报告的审核仔细评价SAE和药物的关系18试验文档管理合并用药管理安全性事件管理受试者的管理试验前的准备试验文档管理合并用药管理安全性事件管理受试者的管理试验前的准19合并用药的注意事项注意：通用名！！需要记录全部的合并用药；注意合并用药的目的既往疾病史:如合并有高血压、高血脂、糖尿病等;疾病本身:比如肿瘤患者长期服用镇痛药;预防用药:为了减轻试验药物的一些常见副作用,而预防性使用的药物，比如止吐药,保肝药等不良事件用药:因治疗不良事件而使用的药物。中药如何记录？比如口服人参、中国南方的药膳。营养用药、电解质（除电解质是针对于低钾或低钠等血症）、支持治疗等合并用药是否需要记录？每个疗程合并用药未改变，是否仍需要记录？记录合并用药的起始时间，需要看清楚医嘱中的起始时间，区分长期医嘱和临时医嘱。合并用药的注意事项注意：20肿瘤项目合并用药的特点肿瘤项目受试者多为住院病人，合并用药众多，记录繁琐，且易发生AE异常的合并用药需要详细咨询医生，用药的原因：预防性？还是针对AE？还是常规性用药？

特别是夜间紧急用药CRF上合并用药的记录：需要记录全部的合并用药；营养用药、电解质（除电解质是针对于低钾或低钠等血症）、支持治疗等合并用药是否需要记录？每个疗程合并用药未改变，是否仍需要记录？这些作为CRA监查前需要明确。医嘱、查房记录、受试者日记卡、原始病历中的合并用药应该一致。肿瘤项目合并用药的特点肿瘤项目受试者多为住院病人，合并用药众21合并用药记录的样板综合上述的注意事项，可以发现合并用药的记录对于肿瘤项目非常重要合并用药记录是否规范完整，可以直接反应研究者对于临床试验的理解和认真程度。提问：这张记录单哪些值得我们学习？信息非常齐全记录非常完整打印版，说明原始数据真实可靠研究者的及时签名！合并用药记录的样板综合上述的注意事项，可以发现合并用药的记录22试验文档管理合并用药管理安全性事件管理受试者的管理试验前的准备试验文档管理合并用药管理安全性事件管理受试者的管理试验前的准23原始文件的注意事项24ICH-E6里有明确的定义:“描述或记录试验的方法、实施和/或结果，影响试验的因素,以及采取的措施等的任何形式的记录(包括但不限于书面、电子、磁性和光学的记录,以及扫描、X射线和心电图)”实际工作中，住院治疗的受试者原始文件多指住院病历(包括病程记录、医嘱、实验室及影像学结果等)，门诊治疗的受试者原始文件多指门诊病历。研究病历是否能作为原始文件？可

以有研究者签名作为替代病历不可以没有法律依据容易被造假在目前情况下，原始病历依然是除了住院病历、门诊病历以及电子资料外的可靠记录载体原始文件的注意事项24ICH-E6里有明确的定义:“描述或原始文件溯源的“六个一致”25病程记录和医嘱检验报告以及其他患者基本信息和检查结果合并用药不良事件研究药物使用情况试验中的不同文件六个一致病程记录和检查、检验报告单一致病程记录和医嘱一致合并用药和检查结果中的异常一致不良事件和检查结果中的异常一致合并用药和医嘱一致不良事件记录和病程记录一致最重要的是相互的逻辑关系！！！原始文件溯源的“六个一致”25病程记录和医嘱试验中的不同文件溯源案例26一名患者于2012年1月1日开始接受了某试验药物治疗，1月18日检查血常规，发现白细胞计数下降到1.2*10^9个/L(4-10^109个/L)，在病程里记录为白细胞下降(CTC：3级)，同时1月19日给予“重组人粒细胞刺激因子注射液300μg皮下注射”治疗，1月22号复查血常规,白细胞计数：6.0*10^9个/L，1月23日停止使用“重组人粒细胞刺激因子注射液”。提问：需要我们核对哪些数据和原始文档？病程、医嘱、及化验单的时间是否一致或符合。CRF里检查结果、不良事件、合并用药的时间是否一致或符合;合并用药CRF上记录与医嘱是否一致，不良事件记录与病程记录是否一致，化验单的数据与CRF的记录是否一致。同时需要进行“逻辑监查”，即核对检查检验结果、不良事件的发生、合并用药的时间是否符合因果联系的逻辑链。如果合并用药发生在不良事件之前，或者不良事件发生很久后才开始合并用药就要非常小心。溯源案例26一名患者于2012年1月1日开始接受原始文档的分类整理27临床试验文件繁多，如果不分类整理、归档，那么肯定会乱成一锅粥！原始文档的分类整理27临床试验文件繁多，如果不分类整理、归档肿瘤项目的疗效评价28CT刻盘保存注意事项：很多医院CT资料在一定的时间就会清除一次，所以不能保存5年对有怀疑的病例重新评估同一受试者评估人最好一致抹去受试者的信息应给予CT室额外的刻盘费用刻盘应注意刻盘的格式及标签（防止易脱落及抹去）recist的理解与培训：监查员对recist的标准不熟悉，遇到很多情况，不能与研究者沟通，当然也就不能发现研究者的忽视的地方。有的研究者很少对非靶病灶评估，或者少非靶病灶，或者囊性病变作为靶病灶，多病灶时不知道如何评估等等。肿瘤项目的疗效评价28CT刻盘保存注意事项：recist的理29致谢感谢大家大家辛苦了29致谢感谢大家抗肿瘤药物临床监查实战培训薛新平2016年1月15日抗肿瘤药物临床监查薛新平30

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本次培训仅仅针对抗肿瘤药物临床试验的实战培训，关注目前肿瘤项目工作中需要改进的地方，不涉及监查员日常工作的流程和方法！前言本次培训仅仅针31试验文档管理合并用药管理安全性事件管理受试者的管理试验前的准备试验文档管理合并用药管理安全性事件管理受试者的管理试验前的准32试验机构的调研伦理频率、机构预审的频率、拿到批件的耗时、合同评审的耗时等等研究中心的SOP财务管理研究人员管理时间管理药品和物资管理递交文件清单、特殊文件的申请、邮寄的地址、试验中物资（例如刻录的光盘、切片盒等等）是否中心药房、发药流程等等肿瘤评价和刻盘的流程机构预审、伦理上会、协议审评等等预审费用、伦理费用、再次上会或者备案的费用；合同打包签署还是按周期签署、税费、管理费、光盘刻录、生物标本、受试者补偿、药物发放费用等等项目成员表、CV、各种签字执行PI的调查：职称、病床、门诊量、研究经验、是否有在研项目、研究的目的性等等试验机构的调研伦理频率、机构预审的频率、拿到批件的耗时、合同33伦理上会的提前准备34伦理常见提问安慰剂对照指导原则Global研究诊疗规范替代治疗诊疗规范充分的知情，避免医闹研究者的既往临床试验经验受试者补偿交通费不良事件处理费保险丧葬知情同意描述提前获得研究中心知情同意模版小问题自行修改，标注该院特有版本提前和负责上会的研究者进行沟通，避免研究者不了解方案导致再次上会！伦理上会的提前准备5伦理常见提问安慰剂对照替代治疗受试者补偿中心启动会35TMF上传EDC账户申请重要问题的回复FPI记录关键问题重要问题的反复强调科室医生护士机构其他方案签字页正常值范围授权表启动会签到表会后的工作会议期间的纪录人员的通知启动会前的文件准备中心启动会6TMF上传记录关键问题科室医生方案签字页会后的工试验文档管理合并用药管理安全性事件管理受试者的管理试验前的准备试验文档管理合并用药管理安全性事件管理受试者的管理试验前的准36知情同意充分知情试验内容联系沟通依从性受试者是否了解自己的疾病受试者和家属充分的考虑可能存在的风险，不能回避获益不能描述太多绝不勉强试验流程的耐心讲解试验终点的告知哪些是免费，哪些是自费替代治疗受试者联系方式家属联系方式受试者正确的住址研究者办公室电话安全性事件及时反馈随访时间窗规范用药合并用药只有被授权的人员才能进行知情同意！！知情同意充分知情试验内容联系沟通依从性受试者是否了解自己的疾37随访点时间窗随访依从性提前短信通知适当的补助随机后的随访日历无法完成随访时提前沟通随访点时间窗随访依从性提前短信适当的随机后的无法完成38SAE及时上报规范填写逻辑判断随访报告和总结报告SAE及时上报39SAE发生SAE后，及时获得终点指标SAE发生SAE后，及时获得终点指标40出组后的工作YourText停止用药不代表试验结束告知受试者我们的电话访视YourText安全性事件转归SAE试验文件全部完成填写和录入YourTextOS随访电话无法接通时需要其他联系方式实在联系不上，则通过公安系统或其他方式了解OSYourText后续治疗的随访PFS随访OS随访一定要真实的结果！！停止用药30d1m2m出组后的工作YourText停止用药不代表试验结束Your41试验文档管理合并用药管理安全性事件管理受试者的管理试验前的准备试验文档管理合并用药管理安全性事件管理受试者的管理试验前的准42及时的获知和对症处理不良事件不可怕不及时对症处理的不良事件很可怕直到不耐受出组才得知的不良事件最可怕及时获知AE！！及时的获知和对症处理不良事件不可怕及时获知AE！！43不良事件的判断和记录和试验药物关系的判断规范记录不良事件的判断和记录和试验药物关系的判断44不良事件的判断和记录和试验药物关系的判断规范记录不良事件的判断和记录和试验药物关系的判断45SAE的上报上报的原则PD，不应作为SAE报告；但是在试验或安全性报告期限内由于疾病进展发生死亡的，疾病进展仍需要作为SAE报告，即导致死亡的事件必须作为SAE且评级为CTC5级来报告。由于疾病进展的症状和体征而住院的，也不应作为SAE报告。比如腹水或者肿瘤破裂。但是危机生命的话，仍需按照SAE来处理。重要医学事件的明确：

重要医学事件虽不一定立即危及生命和/或导致死亡或住院，但是如果其被确定为可能危害受试者或需要医疗介入以防止其它AE的发生，那么此时应作为SAE报告。比方说：上消化道出血（III级），肝性脑病前期症状；住院治疗：包括院内转科治疗，化疗科转重症监护；内科转传染科等。住院不包括：康复机构，临终关怀机构；与不良事件恶化无关的住院治疗或住院时间延长，本身非SAE：

如，支持治疗住院的，试验期间内方案规定住院的、原有疾病加重住院的等等

SAE的上报上报的原则46SAE报告的审核仔细评价SAE和药物的关系SAE报告的审核仔细评价SAE和药物的关系47试验文档管理合并用药管理安全性事件管理受试者的管理试验前的准备试验文档管理合并用药管理安全性事件管理受试者的管理试验前的准48合并用药的注意事项注意：通用名！！需要记录全部的合并用药；注意合并用药的目的既往疾病史:如合并有高血压、高血脂、糖尿病等;疾病本身:比如肿瘤患者长期服用镇痛药;预防用药:为了减轻试验药物的一些常见副作用,而预防性使用的药物，比如止吐药,保肝药等不良事件用药:因治疗不良事件而使用的药物。中药如何记录？比如口服人参、中国南方的药膳。营养用药、电解质（除电解质是针对于低钾或低钠等血症）、支持治疗等合并用药是否需要记录？每个疗程合并用药未改变，是否仍需要记录？记录合并用药的起始时间，需要看清楚医嘱中的起始时间，区分长期医嘱和临时医嘱。合并用药的注意事项注意：49肿瘤项目合并用药的特点肿瘤项目受试者多为住院病人，合并用药众多，记录繁琐，且易发生AE异常的合并用药需要详细咨询医生，用药的原因：预防性？还是针对AE？还是常规性用药？

特别是夜间紧急用药CRF上合并用药的记录：需要记录全部的合并用药；营养用药、电解质（除电解质是针对于低钾或低钠等血症）、支持治疗等合并用药是否需要记录？每个疗程合并用药未改变，是否仍需要记录？这些作为CRA监查前需要明确。医嘱、查房记录、受试者日记卡、原始病历中的合并用药应该一致。肿瘤项目合并用药的特点肿瘤项目受试者多为住院病人，合并用药众50合并用药记录的样板综合上述的注意事项，可以发现合并用药的记录对于肿瘤项目非常重要合并用药记录是否规范完整，可以直接反应研究者对于临床试验的理解和认真程度。提问：这张记录单哪些值得我们学习？信息非常齐全记录非常完整打印版，说明原始数据真实可靠研究者的及时签名！合并用药记录的样板综合上述的注意事项，可以发现合并用药的记录51试验文档管理合并用药管理安全性事件管理受试者的管理试验前的准备试验文档管理合并用药管理安全性事件管理受试者的管理试验前的准52原始文件的注意事项53ICH-E6里有明确的定义:“描述或记录试验的方法、实施和/或结果，影响试验的因素,以及采取的措施等的任何形式的记录(包括但不限于书面、电子、磁性和光学的记录,以及扫描、X射线和心电图)”实际工作中，住院治疗的受试者原始文件多指住院病历(包括病程记录、医嘱、实验室及影像学结果等)，门诊治疗的受试者原始文件多指门诊病历。研究病历是否能作为原始文件？可

以有研究者签名作为替代病历不可以没有法律依据容易被造假在目前情况下，原始病历依然是除了住院病历、门诊病历以及电子资料外的可靠记录载体原始文件的注意事项24ICH-E6里有明确的定义:“描述或原始文件溯源的“六个一致”54病程记录和医嘱检验报告以及其他患者基本信息和检查结果合并用药不良事件研究药物使用情况试验中的不同文件六个一致病程记录和检查、检验报告单一致病程记录和医嘱一致合并用药和检查结果中的异常一致不良事件和检查结果中的异常一致合并用药和医嘱一致不良事件记录和病程记录一致最重要的是相互的逻辑关系！！！原始文件溯源的“六个一致”25病程记录和医嘱试验中的不同文件溯源案例55一