经典课件：晚期nsclcegfr突变未知的治疗策略

广州市第一人民医院呼吸内科张歆2013-05-29晚期NSCLC

EGFR突变未知的治疗策略

.广州市第一人民医院呼吸内科晚期NSCLC

EG非小细胞肺癌诊治过程概述.非小细胞肺癌诊治过程概述.–组织学样本是病理诊断的前提病理学诊断需要足够的组织学样本，多学科策略协助病理学家获得组织样本胸外科淋巴结活检胸腔镜纵隔镜EUBSNOTES手术活检呼吸内科经皮肺穿刺活检EBUS气管镜活检TBLBEUS.–组织学样本是病理诊断的前提胸外科呼吸内科.晚期NSCLC治疗选择的第二步：

根据组织学分型进行分子检测.晚期NSCLC治疗选择的第二步：

根据组织学分型进行分子检测从组织学分型到分子学分型的演变LiT,etal.JClinOncol2013inpress.腺癌基于组织学的亚型其他11%鳞癌34%腺癌55%鳞状细胞癌NSCLCALKHER2BRAFPIK3CAAKT1MAP2K1NRASROS1RETEGFRKRAS未知EGFRvlllPI3KCAEGFRDDR2FGFR1Amp未知.从组织学分型到分子学分型的演变LiT,etal.JBLACKBOX.BLACKBOX.临床病例男性，60岁本院检验科医生因“咳嗽4天”于2011.8.22入院。吸烟史40余年，每天1包。.临床病例男性，60岁.2011.8.22.2011.8.22.2011.8.23.2011.8.23.肺穿刺组织：中分化腺癌，免疫组化：TTF-1(+)，CEA部分细胞(+)，EGFR(+)，P63(-)，P53(-)，Ki-67阳性率30%。.肺穿刺组织：中分化腺癌，免疫组化：TTF-1(+)，CEA部诊断左下肺中分化腺癌T2N3M0Ⅲb期治疗?.诊断左下肺中分化腺癌T2N3M0Ⅲb期治疗?.Question

TKIEGFRUNKNOWNCHEMO.QuestionEGFR.EGFR突变阴性阴性维持一线二线.EGFR突变阴性阴性维持一线二线.入组条件IIIB/IVNSCLC未经过化疗年龄≥18岁腺癌非吸烟/已戒烟的轻度吸烟生存预期≥12周PS0-2一线治疗--IPASS吉非替尼(250mg/天)卡铂

AUC5-6

紫杉醇

200mg/m2

每3周1:1随机入组研究终点主要研究终点

无进展生存期(非劣效性)次要研究终点

客观缓解率

总生存

生活质量

疾病相关症状

安全性与耐受性探索性研究

生物标记

EGFR基因突变

EGFR基因拷贝数目EGFR蛋白表达*不吸烟：吸烟数目<100支;轻度的曽吸烟者：

戒烟15年且吸烟量10年包;#最多6个周期

吉非替尼治疗进展后使用卡铂/紫杉醇治疗

Mok,etal.NEJM2009.入组条件一线治疗--IPASS吉非替尼卡铂1:1随机入组研EGFR

突变阳性与阴性患者的PFSEGFR

突变阳性EGFR突变阴性治疗-治疗交互检验

p<0.0001HR=0.48

(0（95%CI,36--0.64))

p<0.0001吉非替尼(n=132)

卡铂/紫杉醇(n=129)

ITT人群Mok,etal.NEJM2009HR=2.85

(95%CI,2.05--3.98)

p<0.00011327131113012937721010810304812162024吉非替尼C/P0.00.20.40.60.81.0Probabilityofprogression-freesurvival患者数:9142100851410002158048121620240.00.20.40.60.81.0Probabilityofprogression-freesurvival吉非替尼

(n=91)

卡铂/紫杉醇(n=85)

月月.EGFR突变阳性与阴性患者的PFSEGFR突变阳性EGF多西他赛组PFS长于厄洛替尼组1.00.80.60.40.2

001234567PFSHR=0.6995%CI=0.52-0.93P=0.014多西他赛(n=110)：中位3.4个月厄洛替尼(n=109)：中位2.4个月6个月PFS：28.9%vs.16.9%时间(月)GarassinoMC,etal.2012ASCOAbstract7501.二线治疗—TAILOR研究.多西他赛组PFS长于厄洛替尼组1.00.80.60.40.2维持治疗—INFORM研究†EstimatedusingtheKaplan-Meiermethod

ZhouL,etal.2011ASCO

Abstract#LBA7511HR(95%CI)=0.17(0.07,0.42)

Gefitinib(n=15)MedianPFS16.6m

Placebo(n=15)MedianPFS

2.8m

EGFR突变阳性HR(95%CI)=0.86(0.48,1.51)Gefitinib(n=25)MedianPFS2.7m

Placebo(n=24)MedianPFS1.5m

EGFR突变阴性020406080100081624324048566472808896104112PFS(%)Time(weeks)159533211111100015151414131110187753100PlaceboGefitinibNo.ofpatientsatrisk020406080100081624324048566472808896104112PFS

(%)Time(weeks)249532000000000025146331000000000PlaceboGefitinibNo.ofpatientsatrisk.维持治疗—INFORM研究†EstimatedusingEGFR突变阳性+.EGFR突变阳性+.Randomization1:1厄洛替尼

150mg/day

健择+卡铂

每3周方案共4个周期OPTIMAL：研究设计ZhouCC,etal.2012ASCOAbstract7520.IIIB/IV期NSCLC既往未经治疗

ECOGPS0–2EGFR突变阳性N=165.Randomization1:1OPTIMAL—OS

00.20.40.60.8010201.04030时间(月)OSEGFR-TKI联合化疗(n=94)：中位30.39个月仅EGFR-TKI(n=33)：中位20.67个月仅化疗(n=21)：中位11.70个月EGFR-TKI+化疗vs.仅化疗：P=0.0001仅EGFR-TKIvs.仅化疗：P=0.057Log-rankP值<0.0001ZhouCC,etal.2012ASCOAbstract7520..OPTIMAL—OS

00.20.40.60.8010201OPTIMAL—OS

00.20.40.60.8010201.04030时间(月)OSEGFR-TKI联合化疗(n=94)：中位30.39个月仅EGFR-TKI(n=33)：中位20.67个月ZhouCC,etal.2012ASCOAbstract7520.EGFR突变阳性患者化疗不可或缺.OPTIMAL—OS00.20.4QuestionTKIEGFRUNKNOWNCHEMO.QuestionEGFR.ConclusionEGFRUNKNOWNCHEMO.ConclusionEGFR.BLACKBOX.BLACKBOX.明确突变状态.明确突变状态.EGFR状态不明的原因送检率低2010年中国EGFR基因送检率9.6%标本不合格IPASS：437/1038INFORM：79/296XueC.etal.LungCancer.2012Mok,etal.NEJM2009ZhouL,etal.2011ASCO

Abstract#LBA7511.EGFR状态不明的原因送检率低2010年中国EGFEGFR突变检测存在的问题基因突变检测方法的一致性和准确度突变检测需要足够量的肿瘤标本肿瘤组织内的异质性肿瘤组织原发灶与转移灶间的异质性.EGFR突变检测存在的问题基因突变检测方法的一致性和准确度.Conclusion

CHEMOEGFRUNKNOWN

UNKNOWNTOKNOWN.ConclusionEGFR.JMDB研究研究设计：随机、III期、非劣效性研究IIIB/IV期NSCLC一线治疗每3周方案，最多6个周期预设的组织学亚组分析

随机因素ECOGPS分期脑转移史性别病理学类型组织学Vs.细胞学ScagliottiGV,etal.JClinOncol.2008;26(21):3543-51随机分组力比泰®

(n=862)500mg/m2

IV每3周+顺铂75mg/m2D1健择®

(n=863)

1250mg/m2D1,D8

+顺铂75mg/m2

第1天.JMDB研究研究设计：ScagliottiGV,eta整体人群力比泰®/顺铂的OS与健择®/顺铂相近力比泰+顺铂(N=862)健择+顺铂(N=863)MedianOS

(95%CI)10.3mos(9.8,11.2)10.3mos(9.6,10.9)AdjustedHR(95%CI)0.94

(0.84,1.05)ScagliottiGV,etal.JClinOncol.2008;26(21):3543-51.整体人群力比泰®/顺铂的OS与健择®/顺铂相近力比泰+顺铂健预设的非鳞癌亚组分析显示：

力比泰/顺铂治疗非鳞癌患者的疗效更优ScagliottiGV,etal.JClinOncol.2008;26(21):3543-51力比泰+顺铂(N=512)健择+顺铂(N=488)Median

(95%CI)11.8mos(10.4,13.2)10.4mos(9.6,11.2)AdjustedHR

(95%CI)0.81(0.70,0.94)优效性检验P=0.00513.5%.预设的非鳞癌亚组分析显示：

力比泰/顺铂治疗非鳞癌患者的疗效治疗培美曲塞0.8gd1+顺铂120mgd121d*6周期.治疗培美曲塞0.8gd1+顺铂120mgd121d*62011.11.4.2011.11.4.2011.12.21.2011.12.21.2012.3.2.2012.3.2.2012.4.6

2012.5.8死亡.2012.4.62012.5.8死亡.小结EGFR突变未知的NSCLC---化疗EGFR突变未知突变已知非鳞癌NSCLC---力比泰疗效佳，安全性好.小结EGFR突变未知的NSCLC---化疗.

THANKYOU..个人观点供参考，欢迎讨论个人观点供参考，欢迎讨论广州市第一人民医院呼吸内科张歆2013-05-29晚期NSCLC

EGFR突变未知的治疗策略

.广州市第一人民医院呼吸内科晚期NSCLC

EG非小细胞肺癌诊治过程概述.非小细胞肺癌诊治过程概述.–组织学样本是病理诊断的前提病理学诊断需要足够的组织学样本，多学科策略协助病理学家获得组织样本胸外科淋巴结活检胸腔镜纵隔镜EUBSNOTES手术活检呼吸内科经皮肺穿刺活检EBUS气管镜活检TBLBEUS.–组织学样本是病理诊断的前提胸外科呼吸内科.晚期NSCLC治疗选择的第二步：

根据组织学分型进行分子检测.晚期NSCLC治疗选择的第二步：

根据组织学分型进行分子检测从组织学分型到分子学分型的演变LiT,etal.JClinOncol2013inpress.腺癌基于组织学的亚型其他11%鳞癌34%腺癌55%鳞状细胞癌NSCLCALKHER2BRAFPIK3CAAKT1MAP2K1NRASROS1RETEGFRKRAS未知EGFRvlllPI3KCAEGFRDDR2FGFR1Amp未知.从组织学分型到分子学分型的演变LiT,etal.JBLACKBOX.BLACKBOX.临床病例男性，60岁本院检验科医生因“咳嗽4天”于2011.8.22入院。吸烟史40余年，每天1包。.临床病例男性，60岁.2011.8.22.2011.8.22.2011.8.23.2011.8.23.肺穿刺组织：中分化腺癌，免疫组化：TTF-1(+)，CEA部分细胞(+)，EGFR(+)，P63(-)，P53(-)，Ki-67阳性率30%。.肺穿刺组织：中分化腺癌，免疫组化：TTF-1(+)，CEA部诊断左下肺中分化腺癌T2N3M0Ⅲb期治疗?.诊断左下肺中分化腺癌T2N3M0Ⅲb期治疗?.Question

TKIEGFRUNKNOWNCHEMO.QuestionEGFR.EGFR突变阴性阴性维持一线二线.EGFR突变阴性阴性维持一线二线.入组条件IIIB/IVNSCLC未经过化疗年龄≥18岁腺癌非吸烟/已戒烟的轻度吸烟生存预期≥12周PS0-2一线治疗--IPASS吉非替尼(250mg/天)卡铂

AUC5-6

紫杉醇

200mg/m2

每3周1:1随机入组研究终点主要研究终点

无进展生存期(非劣效性)次要研究终点

客观缓解率

总生存

生活质量

疾病相关症状

安全性与耐受性探索性研究

生物标记

EGFR基因突变

EGFR基因拷贝数目EGFR蛋白表达*不吸烟：吸烟数目<100支;轻度的曽吸烟者：

戒烟15年且吸烟量10年包;#最多6个周期

吉非替尼治疗进展后使用卡铂/紫杉醇治疗

Mok,etal.NEJM2009.入组条件一线治疗--IPASS吉非替尼卡铂1:1随机入组研EGFR

突变阳性与阴性患者的PFSEGFR

突变阳性EGFR突变阴性治疗-治疗交互检验

p<0.0001HR=0.48

(0（95%CI,36--0.64))

p<0.0001吉非替尼(n=132)

卡铂/紫杉醇(n=129)

ITT人群Mok,etal.NEJM2009HR=2.85

(95%CI,2.05--3.98)

p<0.00011327131113012937721010810304812162024吉非替尼C/P0.00.20.40.60.81.0Probabilityofprogression-freesurvival患者数:9142100851410002158048121620240.00.20.40.60.81.0Probabilityofprogression-freesurvival吉非替尼

(n=91)

卡铂/紫杉醇(n=85)

月月.EGFR突变阳性与阴性患者的PFSEGFR突变阳性EGF多西他赛组PFS长于厄洛替尼组1.00.80.60.40.2

001234567PFSHR=0.6995%CI=0.52-0.93P=0.014多西他赛(n=110)：中位3.4个月厄洛替尼(n=109)：中位2.4个月6个月PFS：28.9%vs.16.9%时间(月)GarassinoMC,etal.2012ASCOAbstract7501.二线治疗—TAILOR研究.多西他赛组PFS长于厄洛替尼组1.00.80.60.40.2维持治疗—INFORM研究†EstimatedusingtheKaplan-Meiermethod

ZhouL,etal.2011ASCO

Abstract#LBA7511HR(95%CI)=0.17(0.07,0.42)

Gefitinib(n=15)MedianPFS16.6m

Placebo(n=15)MedianPFS

2.8m

EGFR突变阳性HR(95%CI)=0.86(0.48,1.51)Gefitinib(n=25)MedianPFS2.7m

Placebo(n=24)MedianPFS1.5m

EGFR突变阴性020406080100081624324048566472808896104112PFS(%)Time(weeks)159533211111100015151414131110187753100PlaceboGefitinibNo.ofpatientsatrisk020406080100081624324048566472808896104112PFS

(%)Time(weeks)249532000000000025146331000000000PlaceboGefitinibNo.ofpatientsatrisk.维持治疗—INFORM研究†EstimatedusingEGFR突变阳性+.EGFR突变阳性+.Randomization1:1厄洛替尼

150mg/day

健择+卡铂

每3周方案共4个周期OPTIMAL：研究设计ZhouCC,etal.2012ASCOAbstract7520.IIIB/IV期NSCLC既往未经治疗

ECOGPS0–2EGFR突变阳性N=165.Randomization1:1OPTIMAL—OS

00.20.40.60.8010201.04030时间(月)OSEGFR-TKI联合化疗(n=94)：中位30.39个月仅EGFR-TKI(n=33)：中位20.67个月仅化疗(n=21)：中位11.70个月EGFR-TKI+化疗vs.仅化疗：P=0.0001仅EGFR-TKIvs.仅化疗：P=0.057Log-rankP值<0.0001ZhouCC,etal.2012ASCOAbstract7520..OPTIMAL—OS

00.20.40.60.8010201OPTIMAL—OS

00.20.40.60.8010201.04030时间(月)OSEGFR-TKI联合化疗(n=94)：中位30.39个月仅EGFR-TKI(n=33)：中位20.67个月ZhouCC,etal.2012ASCOAbstract7520.EGFR突变阳性患者化疗不可或缺.OPTIMAL—OS00.20.4QuestionTKIEGFRUNKNOWNCHEMO.QuestionEGFR.ConclusionEGFRUNKNOWNCHEMO.ConclusionEGFR.BLACKBOX.BLACKBOX.明确突变状态.明确突变状态.EGFR状态不明的原因送检率低2010年中国EGFR基因送检率9.6%标本不合格IPASS：437/1038INFORM：79/296XueC.etal.LungCancer.2012Mok,etal.NEJM2009ZhouL,etal.2011ASCO

Abstract#LBA7511.EGFR状态不明的原因送检率低2010年中国EGFEGFR突变检测存在的问题基因突变检测方法的一致性和准确度突变检测需要足够量的肿瘤标本肿瘤组织内的异质性肿瘤组织原发灶与转移灶间的异质性.EGFR突变检测存在的问题基因突变检测方法的一致性和准确度.Conclusion

CHEMOEGFRUNKNOWN

UNKNOWNTOKNOWN.ConclusionEGFR.JMDB研究研究设计：随机、III期、非劣效性研究IIIB/IV期NSCLC一线治疗每3周方案，最多6个周期预设的组织学亚组分析

随机因素ECOGPS