18章作用于心血管系统离子通道药物课件

Cardiacelectrophysiology

Theelectricalactivityofeachexcitablecardiaccellcanbemeasuredasperiodicchangesintheelectricalpotentialdifferencebetweentheinsideandoutsideofthecell.Thepolarity,amplitude,andpatternofchangeofthispotentialdifferencearedeterminedbythetransportofionsthroughhighlyregulatedmembraneproteinsthatformavarietyoftransportersandchannels.Bothpassiveandactivetransportmechanismsareinvolved.

1Cardiacelectrophysiology

The心肌细胞膜电位离子基础0期：去极快Na内流1期：快速复极化期：K＋外流2期：缓慢复极化期（平台期）：Ca2+内流，K＋外流3期：快速复极化末期：K＋外流4期：静息期：排Na＋、Ca2+，回摄K＋2心肌细胞膜电位离子基础0期：去极快Na内流2第18章作用于心血管系统离子通道的药物1.心血管系统离子通道2.作用于心血管系统离子通道的药物第18章作用于心血管系统离子通道的药物1.心血管系统离子第一节.心血管系统离子通道一.离子通道研究简史电压钳：直接测定膜电流并分析电流的离子成分

Hodgkin&keens,1963NobelPrize膜片钳：记录膜离子单通道电流，可用于直径较小细胞Neher&Sakmann,1991NobelPrize4第一节.心血管系统离子通道一.离子通道研究简史4离子通道(ionchannel

)：是细胞膜上的一种特殊整合蛋白，对某些离子能选择通透，是细胞生物电活动的基础。研究离子通道的意义：

研究膜离子通道的通透机制及各种药物选择性作用于药物的机制，对阐明：细胞生物电现象(心电、脑电、肌电、胃肠电图）；疾病的发生原因；疾病的防治有重要意义。5离子通道(ionchannel)：是细胞膜上的一种特殊整IonchannelsIon-selectivechannelsaremembersofacloselyrelatedfamilyofintrinsiccellmembraneproteins.CardiacelectrophysiologicalbehaviourcanbeadequatelydescribedbyfocusingonopenandclosedstatesofchannelsthatareselectiveforNa+,Ca2+,orK+.6IonchannelsIon-selectivechan77二.离子通道的分类、特性及生理功能（一）分类门控离子通道类别开启/关闭影响因素命名依据备注电压门控～膜电位变化以最容易通过的离子命名，如钠、钾、钙离子通道决定细胞兴奋性、不应期、传导性化学门控～(配体门控~)递质与通道蛋白分子上的结合位点结合递质或受体机械门控～机械牵拉激活主要见于触觉和听觉感受器非门控离子通道：背景/漏通道8二.离子通道的分类、特性及生理功能（一）分类门控离子通道开启（二）特性

基本特性：（1）离子选择性（selective）：通道对离子大小的选择性及电荷选择性（2）门控性（gating）静息态；激活态；失活态（3）通透性（permeation）基本功能：产生细胞生物电现象，与细胞兴奋性直接相关。（三）功能9（二）特性

基本特性：基本功能：产生细胞生物电现象，与细胞兴离子通道的特性：

激活activation失活inactivation复活reactivation静息关闭（R）closedrestingstate开放（O）openedstate失活关闭（I）closedinactivestate电压依赖性离子通道的三种状态10离子通道的特性：激活activation失活复活S6S1S2S3S4S5NC细胞外细胞内PNCPPPPD1D2D3D4细胞外细胞内一.

电压门控的离子通道的分子结构与功能关系电压门控的钠、钙通道

电压感受器（voltagesensor）

α亚基S4：主导S5~S6:P区11S6S1S2S3S4S5NC细胞外细胞内PNCPPPPD1D电压门控钠通道钠通道：选择性允许Na＋跨膜通过，主要功能是维持细胞膜兴奋性及其传导。（内向）主要分布：心房肌、心室肌细胞和希普系统特征：（1）电压依赖性：去极化达一定水平被激活，产生内向钠电流（INa）；达到最大效应后，通道完全失活而闸门关闭（2）激活和失活速度快：1ms，10ms（3）有特异性激活剂和阻滞剂：激活剂:树蛙毒素（batrachotoxin，BTX);木藜芦毒素grayanotoxin,GTX

阻滞剂:河豚毒素（tetrodotoxin，TTX）和蛤蚌毒素（saxitoxin，STX)12电压门控钠通道钠通道：选择性允许Na＋跨膜通过，主要功能是维心肌类钠通道分类持久（慢）钠通道瞬时（快）钠通道所需电压较低高失活速度慢快参与动作电位时程动作电位的2相平台期引起电位的0期去极化对TTX、利多卡因和奎尼丁的敏感浓度低浓度高浓度13心肌类钠通道分类持久（慢）钠通道瞬时（快）钠通道所需电压较低（三）电压门控钙通道1.钙通道特征（1）电压依赖性：去极化时通道开放所需电压在各类通道不同（2）激活速度缓慢（20~30ms)（3）对离子选择性较低：正常状态下能选择性通透Ca2+，细胞外[Ca2+]下降时，也允许Na+通过是调节细胞内Ca2+浓度的主要途径。14（三）电压门控钙通道1.钙通道特征14钙调控理论Ca2+内流：leaksystem;VDC/ROC;Na+/Ca2+exchangeCa2+释放：以Ca2+释Ca；IP3途径Ca2+pump:plasmicmembrane;SRmembrane

15钙调控理论Ca2+内流：leaksystem;VDC/R2.钙通道分类分类分布特点L型(long-lasting～，DHPs敏感）各种可兴奋细胞作用持续时间长，激活电压高，电导较大T型（transient～）心脏传导组织激活电压低，迅速失活；调节心脏自律性和血管张力N型（Neuronal～）中枢神经系统的神经元和突触部位与神经递质的释放和神经终端去极化过程有关P型（Pukinje～）小脑的普肯耶细胞；大脑Q型小脑颗粒细胞、海马三角细胞、脊髓中间神经元R型神经细胞162.钙通道分类分类分布特点L型(long-lasting～L-型钙通道CaL二氢吡啶类（DHPs）钙通道阻滞剂选择性阻滞此类钙通道，又称DHPs敏感的钙通道。（1）L-型钙电流是影响心脏兴奋-收缩耦联及血管舒缩的关键环节（2）心脏窦房结的自律性和房室结的传导性也依赖于CaL17L-型钙通道CaL二氢吡啶类（DHPs）钙通道阻滞剂选择性阻（四）电压门控钾通道目前发现的亚型最多、作用最复杂的一类离子通道。广泛分布于骨骼肌、神经、心脏、血管、气管、胃肠道、血液及腺体。在调节细胞的膜电位和兴奋性以及平滑肌舒缩活动中起重要作用。18（四）电压门控钾通道目前发现的亚型最多、作用最复杂的一类离子钾通道电流分类组成&分布作用瞬时外向~Ito（transientoutwardK+channelcurrent)Ito1：非Ca依赖性Ito2：Ca依赖性目前心脏电生理研究热点之一。生理条件下，Ito1是复极I期主要参与电流延迟整流～(delayedrecitifierK+channelcurrent,Ik)Iks:缓慢成分Ikr：快速成分Ikur超快速成分：心房Iks和Ikr：2,3相主要复极电流Ikur:无失活，对心房肌复极有重要作用内向整流～(inwardrecitifierK+channelcurrent,Ik1)Ik1:心房肌、心室肌和普肯耶细胞KATP:IK(ATP)KNa:IK(Na)Ik1：具内向整流性即内向电流>外向电流起搏电流（pacemakercurrent,If)非特异性阳离子电流由一种以上单价阳离子K＋，Na＋共同携带的电流19钾通道电流分类组成&分布作用瞬时外向~Ito（transie四.配体门控离子通道1.乙酰胆碱激活的钾通道KAch2.钙激活钾通道KCa：

高电导(BK);中电导(IK);低电导(SK);3.ATP敏感钾通道KATP

有特异性的通道开放剂和阻滞剂。开放剂：克罗卡林，二氮嗪、阿普卡林、吡那地尔；阻滞剂：格列本脲、甲苯磺丁脲KAch、KCa、KATP：均具内向整流性内向整流性：指通过通道的电流向胞内流动比向胞外流动更容易。20四.配体门控离子通道1.乙酰胆碱激活的钾通道KAchKAch动作电位各时相的电流21动作电位各时相的电流21第二节作用于心血管系统离子通道的药物一.作用于钠通道的药物（钠通道阻滞药）局麻药、抗癫痫药和I类抗心律失常药二.作用于钾通道的药物

1.钾通道阻滞药

（potassiumchannelblockers,PCBs)非选择性：四乙基铵（TEA），四氨基吡啶（4-AP）选择性：磺酰脲类降糖药KATP，新III类抗心律失常药IKr2.钾通道开放药

（potassiumchannelopeners,PCOs)

三.作用于钙通道的药物（钙拮抗药）22第二节作用于心血管系统离子通道的药物一.作用于钠通道的药物（钾通道开放药PCOs目前合成的钾通道开放药均作用于KATPPCOs的分类：苯并吡喃类：克罗卡林（cromakalim）吡啶类：尼克地尔（nicrandil）嘧啶类：米诺地尔（minoxidil）氰胍类：吡那地尔（pinacidil）苯并噻二嗪类：二氮嗪（diazoxide）硫代甲酰胺类：RP258911，4二氢吡啶类：尼古地平（nigudipine）通过激活血管平滑肌钾通道，产生降压和舒张平滑肌作用。23钾通道开放药PCOs目前合成的钾通道开放药均作用于KATP通PCOs的临床应用（1）高血压：吡那地尔；米诺地尔开放钾通道，使膜超极化，舒张阻力血管而降压（2）心绞痛和心梗：尼可地尔优先扩冠且能防止心肌顿抑、限制梗死面积、模拟缺血预处理。（3）心肌保护作用直接激活缺血心肌KATP通道，使膜超极化，恢复紊乱的电解质及电生理平衡，降低能耗，减轻Ca2+超载和自由基损伤。（4）充血性心衰：尼可地尔（5）其他

扩张脑血管，镇咳24PCOs的临床应用（1）高血压：吡那地尔；米诺地尔24三.作用于钙通道的药物抑制细胞外钙内流，降低细胞内Ca2+浓度。分类代表药I类选择性作用于L-型钙通道Ia类：二氢吡啶类（DHPs）：硝苯地平Ib类：地尔硫卓类（BTZs）Ic类：苯烷胺类（PAAs）：维拉帕米Id类：粉防己碱II类选择性作用于其他电压依赖性钙通道作用于T型钙通道：苯妥英钠作用于N型钙通道：芋螺毒素作用于P型钙通道：蜘蛛毒素II类非选择性钙通道调节剂苄普地尔25三.作用于钙通道的药物抑制细胞外钙内流，降低细胞内Ca2+浓钙通道阻滞药的作用方式频率依赖性或使用依赖性：钙通道在单位时间内开放的次数越多（心率越快），维拉帕米越容易进入细胞，因尔它对钙通道的阻滞作用越强；反之，不易进入细胞，对通道的阻滞作用也越小。26钙通道阻滞药的作用方式频率依赖性或使用依赖性：26（三）钙通道阻滞药的药理作用1.对心脏的作用：负性肌力、负性频率、负性传导2.对平滑肌的作用：舒张3.抗动脉粥样硬化作用：a.减少钙内流，减轻Ca2+超载造成的动脉壁损害b.增加血管壁顺应性c.抑制脂质过氧化，保护内皮细胞d.降低细胞内胆固醇水平4.对红细胞和血小板结构和功能的影响5.对肾脏功能的影响：27（三）钙通道阻滞药的药理作用1.对心脏的作用：负性肌力、负性Ca通道阻滞药的体内过程：首过效应，生物利用度较低临床应用1.高血压2.心绞痛3.心律失常4.脑血管疾病5.其他支气管哮喘、偏头痛28Ca通道阻滞药的体内过程：28心肌顿抑（myocardialstunning）：短时心肌严重缺血复灌后，尽管心肌供血正常，组织的可逆性损伤得到恢复，但局部心肌收缩功能恢复延迟。这一现象称～。心肌冬眠（myocardialhibernation）在心肌缺血情况下发生的心肌收缩功能障碍，原因为冠脉流量降低，恢复冠脉供血可使人心肌收缩功能恢复。29心肌顿抑（myocardialstunning）：29xiexie!谢谢！xiexie!谢谢！xiexie!谢谢！xiexie!谢谢！Cardiacelectrophysiology

Theelectricalactivityofeachexcitablecardiaccellcanbemeasuredasperiodicchangesintheelectricalpotentialdifferencebetweentheinsideandoutsideofthecell.Thepolarity,amplitude,andpatternofchangeofthispotentialdifferencearedeterminedbythetransportofionsthroughhighlyregulatedmembraneproteinsthatformavarietyoftransportersandchannels.Bothpassiveandactivetransportmechanismsareinvolved.

32Cardiacelectrophysiology

The心肌细胞膜电位离子基础0期：去极快Na内流1期：快速复极化期：K＋外流2期：缓慢复极化期（平台期）：Ca2+内流，K＋外流3期：快速复极化末期：K＋外流4期：静息期：排Na＋、Ca2+，回摄K＋33心肌细胞膜电位离子基础0期：去极快Na内流2第18章作用于心血管系统离子通道的药物1.心血管系统离子通道2.作用于心血管系统离子通道的药物第18章作用于心血管系统离子通道的药物1.心血管系统离子第一节.心血管系统离子通道一.离子通道研究简史电压钳：直接测定膜电流并分析电流的离子成分

Hodgkin&keens,1963NobelPrize膜片钳：记录膜离子单通道电流，可用于直径较小细胞Neher&Sakmann,1991NobelPrize35第一节.心血管系统离子通道一.离子通道研究简史4离子通道(ionchannel

)：是细胞膜上的一种特殊整合蛋白，对某些离子能选择通透，是细胞生物电活动的基础。研究离子通道的意义：

研究膜离子通道的通透机制及各种药物选择性作用于药物的机制，对阐明：细胞生物电现象(心电、脑电、肌电、胃肠电图）；疾病的发生原因；疾病的防治有重要意义。36离子通道(ionchannel)：是细胞膜上的一种特殊整IonchannelsIon-selectivechannelsaremembersofacloselyrelatedfamilyofintrinsiccellmembraneproteins.CardiacelectrophysiologicalbehaviourcanbeadequatelydescribedbyfocusingonopenandclosedstatesofchannelsthatareselectiveforNa+,Ca2+,orK+.37IonchannelsIon-selectivechan387二.离子通道的分类、特性及生理功能（一）分类门控离子通道类别开启/关闭影响因素命名依据备注电压门控～膜电位变化以最容易通过的离子命名，如钠、钾、钙离子通道决定细胞兴奋性、不应期、传导性化学门控～(配体门控~)递质与通道蛋白分子上的结合位点结合递质或受体机械门控～机械牵拉激活主要见于触觉和听觉感受器非门控离子通道：背景/漏通道39二.离子通道的分类、特性及生理功能（一）分类门控离子通道开启（二）特性

基本特性：（1）离子选择性（selective）：通道对离子大小的选择性及电荷选择性（2）门控性（gating）静息态；激活态；失活态（3）通透性（permeation）基本功能：产生细胞生物电现象，与细胞兴奋性直接相关。（三）功能40（二）特性

基本特性：基本功能：产生细胞生物电现象，与细胞兴离子通道的特性：

激活activation失活inactivation复活reactivation静息关闭（R）closedrestingstate开放（O）openedstate失活关闭（I）closedinactivestate电压依赖性离子通道的三种状态41离子通道的特性：激活activation失活复活S6S1S2S3S4S5NC细胞外细胞内PNCPPPPD1D2D3D4细胞外细胞内一.

电压门控的离子通道的分子结构与功能关系电压门控的钠、钙通道

电压感受器（voltagesensor）

α亚基S4：主导S5~S6:P区42S6S1S2S3S4S5NC细胞外细胞内PNCPPPPD1D电压门控钠通道钠通道：选择性允许Na＋跨膜通过，主要功能是维持细胞膜兴奋性及其传导。（内向）主要分布：心房肌、心室肌细胞和希普系统特征：（1）电压依赖性：去极化达一定水平被激活，产生内向钠电流（INa）；达到最大效应后，通道完全失活而闸门关闭（2）激活和失活速度快：1ms，10ms（3）有特异性激活剂和阻滞剂：激活剂:树蛙毒素（batrachotoxin，BTX);木藜芦毒素grayanotoxin,GTX

阻滞剂:河豚毒素（tetrodotoxin，TTX）和蛤蚌毒素（saxitoxin，STX)43电压门控钠通道钠通道：选择性允许Na＋跨膜通过，主要功能是维心肌类钠通道分类持久（慢）钠通道瞬时（快）钠通道所需电压较低高失活速度慢快参与动作电位时程动作电位的2相平台期引起电位的0期去极化对TTX、利多卡因和奎尼丁的敏感浓度低浓度高浓度44心肌类钠通道分类持久（慢）钠通道瞬时（快）钠通道所需电压较低（三）电压门控钙通道1.钙通道特征（1）电压依赖性：去极化时通道开放所需电压在各类通道不同（2）激活速度缓慢（20~30ms)（3）对离子选择性较低：正常状态下能选择性通透Ca2+，细胞外[Ca2+]下降时，也允许Na+通过是调节细胞内Ca2+浓度的主要途径。45（三）电压门控钙通道1.钙通道特征14钙调控理论Ca2+内流：leaksystem;VDC/ROC;Na+/Ca2+exchangeCa2+释放：以Ca2+释Ca；IP3途径Ca2+pump:plasmicmembrane;SRmembrane

46钙调控理论Ca2+内流：leaksystem;VDC/R2.钙通道分类分类分布特点L型(long-lasting～，DHPs敏感）各种可兴奋细胞作用持续时间长，激活电压高，电导较大T型（transient～）心脏传导组织激活电压低，迅速失活；调节心脏自律性和血管张力N型（Neuronal～）中枢神经系统的神经元和突触部位与神经递质的释放和神经终端去极化过程有关P型（Pukinje～）小脑的普肯耶细胞；大脑Q型小脑颗粒细胞、海马三角细胞、脊髓中间神经元R型神经细胞472.钙通道分类分类分布特点L型(long-lasting～L-型钙通道CaL二氢吡啶类（DHPs）钙通道阻滞剂选择性阻滞此类钙通道，又称DHPs敏感的钙通道。（1）L-型钙电流是影响心脏兴奋-收缩耦联及血管舒缩的关键环节（2）心脏窦房结的自律性和房室结的传导性也依赖于CaL48L-型钙通道CaL二氢吡啶类（DHPs）钙通道阻滞剂选择性阻（四）电压门控钾通道目前发现的亚型最多、作用最复杂的一类离子通道。广泛分布于骨骼肌、神经、心脏、血管、气管、胃肠道、血液及腺体。在调节细胞的膜电位和兴奋性以及平滑肌舒缩活动中起重要作用。49（四）电压门控钾通道目前发现的亚型最多、作用最复杂的一类离子钾通道电流分类组成&分布作用瞬时外向~Ito（transientoutwardK+channelcurrent)Ito1：非Ca依赖性Ito2：Ca依赖性目前心脏电生理研究热点之一。生理条件下，Ito1是复极I期主要参与电流延迟整流～(delayedrecitifierK+channelcurrent,Ik)Iks:缓慢成分Ikr：快速成分Ikur超快速成分：心房Iks和Ikr：2,3相主要复极电流Ikur:无失活，对心房肌复极有重要作用内向整流～(inwardrecitifierK+channelcurrent,Ik1)Ik1:心房肌、心室肌和普肯耶细胞KATP:IK(ATP)KNa:IK(Na)Ik1：具内向整流性即内向电流>外向电流起搏电流（pacemakercurrent,If)非特异性阳离子电流由一种以上单价阳离子K＋，Na＋共同携带的电流50钾通道电流分类组成&分布作用瞬时外向~Ito（transie四.配体门控离子通道1.乙酰胆碱激活的钾通道KAch2.钙激活钾通道KCa：

高电导(BK);中电导(IK);低电导(SK);3.ATP敏感钾通道KATP

有特异性的通道开放剂和阻滞剂。开放剂：克罗卡林，二氮嗪、阿普卡林、吡那地尔；阻滞剂：格列本脲、甲苯磺丁脲KAch、KCa、KATP：均具内向整流性内向整流性：指通过通道的电流向胞内流动比向胞外流动更容易。51四.配体门控离子通道1.乙酰胆碱激活的钾通道KAchKAch动作电位各时相的电流52动作电位各时相的电流21第二节作用于心血管系统离子通道的药物一.作用于钠通道的药物（钠通道阻滞药）局麻药、抗癫痫药和I类抗心律失常药二.作用于钾通道的药物

1.钾通道阻滞药

（potassiumchannelblockers,PCBs)非选择性：四乙基铵（TEA），四氨基吡啶（4-AP）选择性：磺酰脲类降糖药KATP，新III类抗心律失常药IKr2.钾通道开放药

（potassiumchannelopeners,PCOs)

三.作用于钙通道的药物（钙拮抗药）53第二节作用于心血管系统离子通道的药物一.作用于钠通道的药物（钾通道开放药PCOs目前合成的钾通道开放药均作用于KATPPCOs的分类：苯并吡喃类：克罗卡林（cromakalim）吡啶类：尼克地尔（nicrandil）嘧啶类：米诺地尔（minoxidil）氰胍类：吡那地尔（pinacidil）苯并噻二嗪类：二氮嗪（diazoxide）硫代甲酰胺类：RP258911，4二氢吡啶类：尼古地平（nigudipin