儿童ALL规范诊断

儿童急性淋巴细胞白血病的规范化诊治

小儿白血病是可治之症50年代前急性白血病仅活数月70年代单剂化疗药使小儿ALL存活率为20%，80年代我国采用多药联合及颅脑预防性照射ALL存活率达50%近30年随着诊断技术（特别是染色体、分子生物学技术）提高能准确分型及预后判断，化疗方案不断改进，骨髓移植的开展，近来小儿ALL5年EFS达70%-80%Ⅱ.

小儿各种恶性肿瘤发病小儿恶性肿瘤的年发病数为43.9/100万上海地区92年统计背景白血病是儿童时期发病率最高的恶性肿瘤发病率为34/100万，并呈上升趋势我国每年有1万5千左右的新发儿童白血病，70%为急性淋巴细胞白血病（ALL）流行病学及发病特点小儿白血病的发病率及特点白血病类型成人小儿急性:慢性

80:2095:5急淋:急粒

40:6075:25慢粒:慢淋

20:1只见慢粒

白血病发病白血病发病率为27.6/100万人口我国小儿每年新白血病发生约为15,000例。研究组研究时间（年）病例数年龄范围（岁）5年无病生存率（%）ALL-BFM90CCG-1800-92COALL-92DFCprotocol91-01NOPHOALL-92SJCRHXIII1990~19951989~19951992~19971991~19951992~19981991~19982178512153837711434120~180~210~180~180~150~1878±1.075±1.076.9±1.983±277.6±1.479.4±2.3先进治疗组治疗ALL的效果PuiCH,NewEnglJMed,

2004挑战提高整体ALL疗效（规范化临床试验）－仅单中心提高几个百分点不够－救治病人范围再扩大结合临床的科研－个性化（在以上基础)

－基因分型－药物基因（研究药物疗效个体差异遗传学特征）－微小残留病（MRD）临床路径背景下我们的任务我们高超的医术，让政策的阳光得以拯救一大批儿童白血病治疗范围扩大要求队伍扩大并能迅速提高水平治疗目标—治愈EFS>70－80％创造好条件－治疗组（资质、水平）、病房设施、实验室、治疗室、必备药品－学习先进理念，不断进步－多中心协作组（互相提携）临床路径背景下我们的任务MICM诊断是基础－建立技术检测平台（标本集中）－加强分子生物学分型治疗方案－应用规范方案：科学、严谨、里表一致－早期评估建立登记随访等管理制度

仅依靠细胞形态学方法仅MI或MIC分型:检查不全面（如成熟B细胞）、染色体阳性率低（淋巴细胞培养难）虽然开展了分子生物学检查，但只检查少数几种融合基因，且方法不统一存在问题规范化工程诊断技术－MICM危险度确定及分型－按型治疗早期评估恰当的化疗方案多中心协作儿童ALL的规范化诊断基础与临床进步70～80年代骨髓形态学(M)5年CCR50%90年代2000年骨髓形态学-免疫学(MI)5年EFS70%骨髓形态学-免疫学-细胞遗传学-分子生物学(MICM)5年EFS80%COAP方案CODP方案VDLD方案MIC/MICM检测不仅对进一步识别白血病的本质、研究白血病发病机制和生物学特征有重大意义。根据MICM分型及宿主特点（如外周血白细胞计数、年龄）等精确地划分ALL危险度获取诊断时白血病标志物进一步检测MRD对指导临床治疗和预后判断具有实用价值(经济）免疫学检查细胞遗传学检查分子生物学检查t(9;22)形成的BCR/ABL融合基因PuiCH,etal.NEJM04分子生物学分型及预后相关临床、生物学特征例数5y-RFSP5y-EFS（%）P性别0.0040.043

男38779.9±2.770.5±2.7

女25590.3±2.178.9±2.7年龄--BFM0.0010.000≥1岁，＜6岁34089.3±2.280.3±3.5≥6岁，＜12岁22479.5±3.368.3±3.4

＜1岁，≥12岁7873.3±6.462.0±6.2WBC--BFM0.0000.000

＜20×10938387.2±2.378.2±2.520~100×10918281.7±3.470.6±3.7≥100×1097473.1±5.859.2±5.7

临床、生物学特征与RFS、EFS（BCH03642例总结）临床、生物学特征例数5y-RFSP5y-EFS（%）P免疫分型0.0000.000

前体B55886.7±1.976.3±2.1T-ALL8465.4±5.958.1±5.7融合基因0.0000.000TEL/AML12095.9±2.088.6±3.0BCR/ABL3419.0±15.09.7±7.8MLL重排1650.0±13.946.9±13.4E2A/PBX13392.4±2.090.9±5.0Risk0.0000.000SR20292.2±2.787.1±2.9MR-220991.8±2.585.6±2.8MR-111980.2±4.372.7±4.5HR9146.7±6.235.5±5.9

临床生物学特征与RFS、EFS（BCH03642例总结）注：性别、年龄、白细胞数、免疫表型、融合基因及危险度分组的中各组EFS、RFS的差异均有统计学意义儿童ALL预后因素

预后好诊断时年龄≥1岁和<10岁(77%)性别女(45%)诊断时白细胞计数<50,000/μl(80%)免疫表型CD10+B前体ALL(83%)CNSCNS1(无穿刺损伤，CSF中无白血病细胞)(80%)遗传学特征超二倍性(20%),TEL/AML1+(20%)强的松反应(形态学)外周血幼稚细胞数<1000/μl(90%)早期骨髓反应(形态学)诱导治疗第15天骨髓幼稚细胞<5%(60%)诱导治疗后骨髓缓解情况(形态学)诱导治疗4-5周后骨髓幼稚细胞<5%(98%)微小残留病(分子生物学)诱导治疗5周后骨髓幼稚细胞<10-4(40%)儿童ALL

预后因素BloodCells,MoleculesandDiseases,2007,39:160-163

危险因素诊断时白细胞数：WBC>50×109/L诊断时年龄:年龄＜1岁;>10岁免疫分型T-ALL；成熟B-ALL染色体低二倍体染色体核型及融合基因不好早期治疗反应：－泼尼松试验治疗第8天白血病细胞数≥1000/ul－诱导缓解治疗第15天、33天骨髓缓解状态M2、M3－MRD水平高年龄细胞遗传学融合基因免疫表型WBC初步划分危险度临床分型细胞形态标危ALLWBC＜50×109/L同时年龄≥1岁且＜10岁；第8天外周血幼稚细胞＜1000/μl（即强的松反应良好）；非T-ALL，即B系ALL（除外成熟B）;所有t(12;21)或TEL-AML1融合基因；无t(9;22)或BCR/ABL融合基因；无t(4;110或MLL/AF4融合基因；无t(1;19)或E2A-PBX1融合基因;治疗第15天骨髓呈M1或M2，第33天骨髓完全缓解第33天MRD(PCR或流式细胞术)<10-4

必须同时符合以上几条中危ALL第8天评估强的松反应良好）；无t(9;22)或BCR/ABL融合基因；第33天MRD<10-2(假如可检测MRD）以上前2条必须完全符合同时至少符合以下其中之一白细胞≥50×109/L年龄＜1岁或年龄≥10岁T-ALLt(1;19)/E2A-PBX1融合基因标危诱导缓解治疗第15天骨髓呈M3中危诱导缓解治疗第15天骨髓呈M1/M2高危ALL第8天评估强的松反应不良t(9;22)或BCR/ABL融合基因t(4;11)或MLL/AF4融合基因或MLL融合基因中危诱导缓解治疗第15天骨髓呈M3第33天MRD≥10-2或第12周MRD≥10-3第33天骨髓形态学未缓解(>5%)，呈M2/M3不论年龄和白细胞数，只要符合以上条件之一即可诊断为HR儿童ALL的规范化治疗存在问题

化疗不足：不缓解，复发（后期复发）过渡化疗：增加化疗相关死亡、远期毒性及生活质量下降方案选择不当：儿童用成人化疗方案，ALL/AML相混自创方案（无处出）随意性很大（方案、剂量）忽视一些行之有效、简捷、基础工作（如检测技术与方法）一些医生家长存在误区：方案宁强勿弱为“保险”延长化疗时间，对长期化疗危险性认识不足国外标危急淋治疗方案简介BFM95CCG1991DCOGALL9St.JudeXV诱导缓解VDLP+CAMVLDVLDVDLP+CAM巩固治疗4×HD-MTX2g/M2无HD-MTX6MP+MTX+VD3×HD-MTX2g/M24×HD-MTX2.5g/M2延迟强化疗VDLD+CAMVDLD+CAM2×VDLD维持治疗6MP+MTX6MP+MTX+VD(Q4W)6MP+MTX×5WVD×2W6MP+MTX+VD(Q4W)鞘注MTXMTXTITTIT总疗程M:3yrF:2yrM:3yrF:2yr116wksM:3yrF:2.5yr无病生存率89%88.3%85%86%治疗步骤程序合理

早期强烈化疗，包括诱导缓解治疗、巩固治疗（即庇护所预防）和再诱导治疗（延迟强化）1.诱导缓解治疗（Ⅰ期中等强度，Ⅱ期高强度）2.缓解后巩固治疗（中强度）3.再诱导治疗（很必要）：BFM组未再诱导110例，

6年EFS仅58±5%；给予再诱导175例，6年EFS87±3%；后期维持治疗：原则为低强度长疗程2－3年。

CCLG-08方案设计思路分型：NCI标准实验室技术：采用WHO标准MICM采用国际接轨、统一CCLG/AL-08化疗方案－参考北京儿童医院98、2003/ALL；香港威尔斯亲王医院；德国BFM；美国StJude儿童研究医院；美国COG；荷兰协作组经验。MRD采用美国StJude儿童研究医院、德国BFM低危中危高危高水平MRD早期治疗维持原治疗强度提高治疗强度现代治疗模式宿主特征免疫表型细胞遗传学融合基因危险度初评MRD阴性或低水平MRD形态学CCLG-08方案设计思路早期评估－泼尼松试验(D8)－形态学方法－骨髓缓解状况（D15、D33）－分子生物学方法－微小残留病（流式、PCR)MRD的临床意义治疗第一年内MRD阳性率变化

MRD在调整危险度分型作用总计结合MRD危险度分型低危中危高危临床危险度分型低危179977111中危11909227高危260026总计3249716364p＝2.32×10-70MRD对复发的预警作用MRD的临床意义复发前MRD水平升高MRD水平始终较高TP2时MRD>10-4克隆演化或第二白血病早期评估的意义标危中危高危初诊例数%63157.835932.91019.3早期评估%48044.039536.221619.8ALL诊断时与评估后分组对比

CCLG-08方案特点化疗强度：SR降低，HR增加CNS预防：HD-MTX、鞘注，仅CNS3颅脑放疗减少严重骨髓抑制药物（CTX、DNR)重用DEX、

L-Asp在标、中危取消鬼臼类药物在一些中心进行MRD检测并用于调整方案诱导缓解治疗VDLD（DNR×2）VDLD（DNR×4）VDLD（DNR×4）早期强化治疗CAMCAM×2CAM×2巩固治疗HD-MTX2g/m2HD-MTX5g/m2（HR-1，HR-2，HR-3）×2延迟强化治疗ⅠVDLD→CAMVDLD→CAM↓VDLD→CAM中间维持治疗6MP+MTX↓延迟强化治疗ⅡVDLD→CAM维持治疗6-MP+MTX/VD+IT6-MP+MTX/VD+TIT6-MP+MTX/CA/VD﹢TITCCLG-ALL2008治疗方案一览表CCLG-ALL2008-高危（HR）HR-1’

Dex20mg/m2.d,PO/iv,tid,D1-5；

VCR1.5mg/m2.次,静推；

HD-MTX5g/m2.次,D1；

CTX200mg/m2.次,静点1h,Q12h(Mesna解救),D2-4(5次)；

HD-Ara-C2000mg/m2.次,静点3h,Q12h,D5（共2次）；

L-ASP25000u/m2.d,静点6h,D6；

ITD1。CCLG-ALL2008-高危（HR）HR-2’

Dex20mg/m2.d,POtid,D1-5；

VDS3mg/m2.次,静推D1、6；

HD-MTX5g/m2.次,D1；

IFO800mg/m2.次,静点1h,Q12h(Mesna解救),D2-4)；

DNR30mg/m2.d,静点24h,D5；

L-ASP25000u/m2.d,静点6h,D6；

ITD1（CNSL加D5）；