多发性骨髓瘤诊治概述讲义课件

多发性骨髓瘤诊治概述多发性骨髓瘤诊治概述1Kyle,R.A.andRajkumarS.V.Blood2008;111:2962-2972Kyle,R.A.andRajkumarS.V.2诊断及预后评估

诊断及预后评估

临床表现形态学（细胞、组织）免疫学（免疫组化、流式）细胞遗传学基因学

完善诊断体系准确预后评估MM诊断体系血液生化危险分层临床形态学免疫学细胞基因学完善诊断体系MM诊断体系血液危险分4常规诊断：WHO

国际MM工作组（IMWG）

常规诊断：WHO

国际MM工作组5需要的基本检查SlimCRAB需要的基本检查Slim6免疫固相电泳（IF）免疫固相电泳（IF）7影像学X线脊柱，胸廓，骨盆，颅骨，肩，肱骨和股骨传统放射影像学检查影像学X线脊柱，胸廓，骨盆，颅骨，肩，肱骨和股骨传统放射影像8PET-CTMRI影像学MRI评估髓外浆细胞瘤和疑似骨髓压迫PET-CT在探测活动的骨骼病灶和/或骨髓受累方面具有较高的敏感性与特异性RajkumarSV.CecilTextbookofMedicine,24thEdition2011RajkumarSV.DispenzieriA.Abeloff’sClinicalOncology,4thEdition2009PET-CTMRI影像学MRI评估髓外浆细胞瘤和9患者预后评估Durie-Salmon分期ISS分期细胞遗传学常规细胞染色体分析

FISH检测某些常见异常染色体易位血清游离轻链患者预后评估Durie-Salmon分期10Durie-Salmon分期Durie-Salmon分期11多发性骨髓瘤诊治概述讲义课件12

影响MM的主要预后因素均不反映MM细胞本身特性D-S分期系统血钙β2-MG白蛋白M蛋白的量血红蛋白水平骨质破坏程度ISS分期系统其他：LDH游离轻链髓外病变细胞遗传学患者相关因素影响MM的主要预后因素D-S分期系统血钙β2-MG13R-ISS分期2015年IMWG发布结合了ISS、CA和LDH11个国际临床试验中3060例患者的汇总分析R-ISS分期2015年IMWG发布14国际分期体系(ISS)及修改的国际分期体系(R-ISS)多发性骨髓瘤专家组建议的MM预后分期体系中国多发性骨髓瘤诊疗指南（2015年修订）中华内科杂志2015年12月第54卷12期国际分期体系(ISS)及修改的国际分期体系(R-ISS)多发15NCCN2013MM诊断体系NCCN.Clinicalpracticeguidelinesinoncology:multiplemyeloma.v.1.203.NCCN2013MM诊断体系NCCN.Clinical16细胞遗传学—FISH常规染色体分析FISH检测IgH重排：涉及14号染色体的异常，需进一步检测其伴侣染色体1q扩增13q缺失17p缺失细胞遗传学—FISH常规染色体分析17细胞遗传学——FISH细胞遗传学——FISH18MM患者17p13缺失29.2%1q21扩增13.8%

13q14缺失

27.7%14q32重排16.9%相关性FISH检测对MM分层及预后评估研究疾病临床特征细胞遗传学常规染色体核型分析间期荧光原位杂交（FISH）检测HeJS,CaiZ,etal.AmJMedSci.2012.FISH技术检测了195例初发/复发MM患者骨髓细胞的克隆性染色体畸变首先总结分析了最早进行检测并有完整数据的65例患者MM患者17p13缺失29.2%相关性FISH检测对MM19FISH检测结果与患者PFS的相关性FISH分层患者PFS分析硼替佐米治疗组传统方案治疗组HeJS,CaiZ,etal.AmJMedSci.2012.FISH检测结果与患者PFS的相关性FISH分层患者PF20

未检测到染色体异常患者的OS优于具不良染色体核型的患者FISH分层患者OS分析传统方案治疗组硼替佐米治疗组未检测到染色体异常患者的OS优于具不良染色体核型的21血清游离轻链采用免疫比浊法检测血清中游离κ及λ轻链；血清游离轻链κ正常范围：3.3-19.4mg/L血清游离轻链λ正常范围：5.71-26.3mg/L血清游离轻链κ/λ正常范围：0.26-1.65；明确诊断：在诊断困难及疾病早期患者，尤其在肾功能不全的患者；评估疗效，监测病情；评估疾病预后。血清游离轻链采用免疫比浊法检测血清中游离κ及λ轻链；22血清游离轻链Kaplan-Meier方法分析不同rFLC

OS，PFS比较PFSP=0.007OSP=0.027HongP,CaiZ,etal.ASHAnnualMeetingAbstractsNov2012;120:4999.采集212例患者的血清检测sFLC水平其中对44例初治且资料完整的患者进行了整理分析,中位随访时间15个月血清游离轻链Kaplan-Meier方法分析不同rFLCO23多发性骨髓瘤预后RajkumarSVetal.Blood2011;118:3205-3211RessellSJetal.LancetOncology2011多发性骨髓瘤预后RajkumarSVetal.Blo24诊断步骤1、根据WHO或IMW的标准诊断多发性骨髓瘤2、患者疾病预后评估患者年龄、ECOG评分D-S分期

ISS分期

R-ISS分期

诊断步骤1、根据WHO或IMW的标准诊断多发性骨髓瘤25需要做的检查骨髓：常规细胞学，流式细胞学，活检+免疫组化，常规染色体；

FISH（5ml以上骨髓液）。生化：Ig，蛋白电泳，轻链，24h尿轻链，β2-MG，LDH，CRP等；血、尿免疫固相电泳；

sFLC（我院即将开展）。我院已开设球蛋白异常专科门诊，方便筛选及鉴别诊断！需要做的检查骨髓：常规细胞学，流式细胞学，活检+免疫组化，我26治疗症状性骨髓瘤的治疗治疗症状性骨髓瘤的治疗27选择方案的原则随机临床试验

临床获益的证据：总生存或生活质量评估预后（基于危险分层的治疗）毒性、是否便利经济选择方案的原则随机临床试验28选择方案的原则避免在标危患者中使用未经证实的治疗方案

有两大治疗思路：治愈vs控制治愈-试图达到治愈效果的疗法控制-长期控制病情，提高生活质量的疗法考虑患者意愿基于危险分层≠在标危患者中使用温和的治疗选择方案的原则避免在标危患者中使用未经证实的治疗方案基于危险29新药时代对MM诊治的要求准确的诊断；具有指导意义的预后评估；合适的治疗选择：基于患者预后的个体化治疗选择；准确完整的疗效评估。新药时代对MM诊治的要求准确的诊断；30何时治疗骨髓瘤……NotCRABbutnowSLiMCRABS60%骨髓浆细胞Li

游离轻链I/U>100MMRI>1处>5mm局灶性骨质破坏C

血钙升高R肾功能欠佳A贫血

B骨痛何时治疗骨髓瘤……NotCRABbutnowSLiM请在此处添加标题请在此处添加副标题请在此处添加标题请在此处添加副标题32“超高危SMM”应被诊断为活动性MM，一旦确诊，这些患者应该按照初治MM接受治疗活动型MM治疗BMPC≥60%2-3%的患者是多达15%的患者是多达15%的患者无CRAB,但是BMPC≥10%和/或M蛋白≥30g/LBMPC<10%BMPC≥10%*iFLC/uFLC≥100否WbMRI§>1局灶性损害否SMM高危MGUS观察活动型MM活动型MMDispenzieri2013.Blood122:4172-80“超高危SMM”应被诊断为活动性MM，一旦确诊，这些患者应该33请在此处添加标题请在此处添加副标题请在此处添加标题请在此处添加副标题34症状性骨髓瘤患者的治疗支持治疗初始治疗巩固治疗维持治疗疾病复发治疗适合移植患者不适合移植患者巩固/维持/持续治疗症状性骨髓瘤患者的治疗支持治疗适合移植患者不适合移植35治疗顺序诱导治疗巩固治疗一线治疗巩固后治疗维持治疗挽救治疗复发传统VADDEXSCT观察PrednisoneThalidomide临床试验等Thal/DexRev/DexCyclo/vel/dexVDRevVelVTD新药SCTVD/VRDMPT?VMP?NothingThalidomide?Bortezomib?Lenalidomide?BortezomibLenalidomideThalidomideCarlfilzomibPomalidamideElotuzumabHDACBendamustine治疗顺序诱导治疗巩固治疗一线治疗巩固后治疗维持治疗挽救治疗复36据危险分层选择治疗方案高危、中危、标危分层方法意见尚未统一据危险分层选择治疗方案高危、中危、标危分层方法意见尚未统一37多发性骨髓瘤诊治概述讲义课件38诱导治疗：年龄≤65岁或适合自体干细胞移植者BD：硼替佐米+地塞米松PAD：硼替佐米+阿霉素+地塞米松DVD：脂质体阿霉素+长春新碱+地塞米松BTD：硼替佐米+沙利度胺+地塞米松BCD：硼替佐米+环磷酰胺+地塞米松TAD：沙利度胺+阿霉素+地塞米松TCD:沙利度胺+环磷酰胺+地塞米松TD：沙利度胺+地塞米松VAD±T：长春新碱+阿霉素+地塞米松±沙利度胺年龄≤65岁或适合自体干细胞移植者治疗3~4个疗程，达到部分缓解（PR）及更好疗效者，可进行干细胞动员采集诱导治疗：年龄≤65岁或适合自体干细胞移植者BD：硼替佐米+39诱导治疗：年龄>65岁或不适合自体干细胞移植者MPV：马法兰*+强的松+硼替佐米MPT：马法兰+地塞米松+沙利度胺PAD：硼替佐米+阿霉素+地塞米松BCD：硼替佐米+环磷酰胺+地塞米松TCD:沙利度胺+环磷酰胺+地塞米松MP：马法兰+强的松TD：沙利度胺+地塞米松DVD：脂质体阿霉素+长春新碱+地塞米松VAD：阿霉素+地塞米松±长春新碱M2：环磷酰胺+长春新碱+卡氮芥+马法兰+强的松年龄>65岁或不适合自体干细胞移植者治疗持续至直至获得PR及以上疗效诱导治疗：年龄>65岁或不适合自体干细胞移植者MPV：马法兰40巩固治疗自体干细胞移植：自体干细胞移植可提高缓解率，改善患者总生存和无事件生存，特别是高危患者获益更明显；肾功能不全及老年并非是移植的禁忌证；尽管在复发时移植（作为挽救治疗）的总生存与早期移植相似，但建议诱导治疗后直接进行大剂量化疗及干细胞移植；原发耐药或对诱导治疗耐药患者可将自体干细胞移植作为挽救治疗策略；如需进行双次移植，可在第一次移植后6个月内进行。非移植：含硼替佐米的方案2~4个疗程巩固治疗原方案2~4疗程。巩固治疗自体干细胞移植：41支持治疗骨病高钙血症肾功能不全贫血感染凝血/血栓高粘滞血症支持治疗骨病42骨病的治疗使用口服或静脉双膦酸盐：包括氯屈膦酸、唑来膦酸或帕米膦酸二钠应用于所有活动性MM的患者，静脉制剂使用时严格掌握输注速度；有长骨病理性骨折、脊柱骨折压迫脊髓或脊柱不稳者可行外科手术治疗；低剂量放疗（10~30Gy）可以作为姑息治疗，用于不能控制的疼痛、即将发生的病理性骨折或即将发生的脊髓压迫；在干细胞采集前，避免全身放疗。骨病的治疗使用口服或静脉双膦酸盐：包括氯屈膦酸、唑来膦酸或帕43高钙血症的治疗

水化、利尿：如患者尿量正常，日补液2000～3000mL；保持尿量>1500mL/d；使用双膦酸盐；糖皮质激素和（或）降钙素。高钙血症的治疗水化、利尿：如患者尿量正常，日补液2000～44肾功能不全的治疗水化、利尿，以避免肾功能不全；减少尿酸形成和促进尿酸排泄；有肾功能衰竭者，应积极透析；避免使用非甾体消炎药；避免使用静脉造影剂；并非是移植的禁忌证；长期接受双膦酸盐治疗的患者需监控肾功能和口腔状况。肾功能不全的治疗水化、利尿，以避免肾功能不全；减少尿酸形成和45疗效评估疗效评估疗效评估标准中国MM的疗效评估标准欧洲骨髓移植协作组（EBMT）的疗效标准国际骨髓瘤工作组（IMWG）的疗效标准完全缓解（CR）部分缓解（PR）微小缓解（MR）疾病复发和进展（PD）严格意义的CRCR非常好的部分缓解（VGPR）疾病稳定疗效评估标准中国MM的疗效评估标准欧洲骨髓移植协作组国际骨髓47EBMT的疗效标准

EBMT的疗效标准

48EBMT的疗效标准EBMT的疗效标准49IMWG的疗效标准IMWG的疗效标准50IMWG的疗效标准IMWG的疗效标准51IMWG的疗效标准*至少符合以下一项与基线值相比升高≥25%IMWG的疗效标准*至少符合以下一项与基线值相比升高≥25%52IMWG的疗效标准IMWG的疗效标准53DepthofCR

----IFCR----sCR----ImmunophenotypicCR（IR）

sCR+MRD阴性（10-4）

----MolecularCR （MR）CRplusnegativeASO-PCR（10-5）

DepthofCR

54sFLC与患者疾病监测Mosbaueretal.Haematologica2007:92:275-276认为比IF复发平均提前6m本组患者中有11例在随访过程中疾病复发，同时监测患者的sFLC:sFLC出现异常较患者临床复发中位提前4.0个月（0.5—15.9个月）sFLC与患者疾病监测Mosbaueretal.Hae55多发性骨髓瘤诊治概述多发性骨髓瘤诊治概述56Kyle,R.A.andRajkumarS.V.Blood2008;111:2962-2972Kyle,R.A.andRajkumarS.V.57诊断及预后评估

诊断及预后评估

临床表现形态学（细胞、组织）免疫学（免疫组化、流式）细胞遗传学基因学

完善诊断体系准确预后评估MM诊断体系血液生化危险分层临床形态学免疫学细胞基因学完善诊断体系MM诊断体系血液危险分59常规诊断：WHO

国际MM工作组（IMWG）

常规诊断：WHO

国际MM工作组60需要的基本检查SlimCRAB需要的基本检查Slim61免疫固相电泳（IF）免疫固相电泳（IF）62影像学X线脊柱，胸廓，骨盆，颅骨，肩，肱骨和股骨传统放射影像学检查影像学X线脊柱，胸廓，骨盆，颅骨，肩，肱骨和股骨传统放射影像63PET-CTMRI影像学MRI评估髓外浆细胞瘤和疑似骨髓压迫PET-CT在探测活动的骨骼病灶和/或骨髓受累方面具有较高的敏感性与特异性RajkumarSV.CecilTextbookofMedicine,24thEdition2011RajkumarSV.DispenzieriA.Abeloff’sClinicalOncology,4thEdition2009PET-CTMRI影像学MRI评估髓外浆细胞瘤和64患者预后评估Durie-Salmon分期ISS分期细胞遗传学常规细胞染色体分析

FISH检测某些常见异常染色体易位血清游离轻链患者预后评估Durie-Salmon分期65Durie-Salmon分期Durie-Salmon分期66多发性骨髓瘤诊治概述讲义课件67

影响MM的主要预后因素均不反映MM细胞本身特性D-S分期系统血钙β2-MG白蛋白M蛋白的量血红蛋白水平骨质破坏程度ISS分期系统其他：LDH游离轻链髓外病变细胞遗传学患者相关因素影响MM的主要预后因素D-S分期系统血钙β2-MG68R-ISS分期2015年IMWG发布结合了ISS、CA和LDH11个国际临床试验中3060例患者的汇总分析R-ISS分期2015年IMWG发布69国际分期体系(ISS)及修改的国际分期体系(R-ISS)多发性骨髓瘤专家组建议的MM预后分期体系中国多发性骨髓瘤诊疗指南（2015年修订）中华内科杂志2015年12月第54卷12期国际分期体系(ISS)及修改的国际分期体系(R-ISS)多发70NCCN2013MM诊断体系NCCN.Clinicalpracticeguidelinesinoncology:multiplemyeloma.v.1.203.NCCN2013MM诊断体系NCCN.Clinical71细胞遗传学—FISH常规染色体分析FISH检测IgH重排：涉及14号染色体的异常，需进一步检测其伴侣染色体1q扩增13q缺失17p缺失细胞遗传学—FISH常规染色体分析72细胞遗传学——FISH细胞遗传学——FISH73MM患者17p13缺失29.2%1q21扩增13.8%

13q14缺失

27.7%14q32重排16.9%相关性FISH检测对MM分层及预后评估研究疾病临床特征细胞遗传学常规染色体核型分析间期荧光原位杂交（FISH）检测HeJS,CaiZ,etal.AmJMedSci.2012.FISH技术检测了195例初发/复发MM患者骨髓细胞的克隆性染色体畸变首先总结分析了最早进行检测并有完整数据的65例患者MM患者17p13缺失29.2%相关性FISH检测对MM74FISH检测结果与患者PFS的相关性FISH分层患者PFS分析硼替佐米治疗组传统方案治疗组HeJS,CaiZ,etal.AmJMedSci.2012.FISH检测结果与患者PFS的相关性FISH分层患者PF75

未检测到染色体异常患者的OS优于具不良染色体核型的患者FISH分层患者OS分析传统方案治疗组硼替佐米治疗组未检测到染色体异常患者的OS优于具不良染色体核型的76血清游离轻链采用免疫比浊法检测血清中游离κ及λ轻链；血清游离轻链κ正常范围：3.3-19.4mg/L血清游离轻链λ正常范围：5.71-26.3mg/L血清游离轻链κ/λ正常范围：0.26-1.65；明确诊断：在诊断困难及疾病早期患者，尤其在肾功能不全的患者；评估疗效，监测病情；评估疾病预后。血清游离轻链采用免疫比浊法检测血清中游离κ及λ轻链；77血清游离轻链Kaplan-Meier方法分析不同rFLC

OS，PFS比较PFSP=0.007OSP=0.027HongP,CaiZ,etal.ASHAnnualMeetingAbstractsNov2012;120:4999.采集212例患者的血清检测sFLC水平其中对44例初治且资料完整的患者进行了整理分析,中位随访时间15个月血清游离轻链Kaplan-Meier方法分析不同rFLCO78多发性骨髓瘤预后RajkumarSVetal.Blood2011;118:3205-3211RessellSJetal.LancetOncology2011多发性骨髓瘤预后RajkumarSVetal.Blo79诊断步骤1、根据WHO或IMW的标准诊断多发性骨髓瘤2、患者疾病预后评估患者年龄、ECOG评分D-S分期

ISS分期

R-ISS分期

诊断步骤1、根据WHO或IMW的标准诊断多发性骨髓瘤80需要做的检查骨髓：常规细胞学，流式细胞学，活检+免疫组化，常规染色体；

FISH（5ml以上骨髓液）。生化：Ig，蛋白电泳，轻链，24h尿轻链，β2-MG，LDH，CRP等；血、尿免疫固相电泳；

sFLC（我院即将开展）。我院已开设球蛋白异常专科门诊，方便筛选及鉴别诊断！需要做的检查骨髓：常规细胞学，流式细胞学，活检+免疫组化，我81治疗症状性骨髓瘤的治疗治疗症状性骨髓瘤的治疗82选择方案的原则随机临床试验

临床获益的证据：总生存或生活质量评估预后（基于危险分层的治疗）毒性、是否便利经济选择方案的原则随机临床试验83选择方案的原则避免在标危患者中使用未经证实的治疗方案

有两大治疗思路：治愈vs控制治愈-试图达到治愈效果的疗法控制-长期控制病情，提高生活质量的疗法考虑患者意愿基于危险分层≠在标危患者中使用温和的治疗选择方案的原则避免在标危患者中使用未经证实的治疗方案基于危险84新药时代对MM诊治的要求准确的诊断；具有指导意义的预后评估；合适的治疗选择：基于患者预后的个体化治疗选择；准确完整的疗效评估。新药时代对MM诊治的要求准确的诊断；85何时治疗骨髓瘤……NotCRABbutnowSLiMCRABS60%骨髓浆细胞Li

游离轻链I/U>100MMRI>1处>5mm局灶性骨质破坏C

血钙升高R肾功能欠佳A贫血

B骨痛何时治疗骨髓瘤……NotCRABbutnowSLiM请在此处添加标题请在此处添加副标题请在此处添加标题请在此处添加副标题87“超高危SMM”应被诊断为活动性MM，一旦确诊，这些患者应该按照初治MM接受治疗活动型MM治疗BMPC≥60%2-3%的患者是多达15%的患者是多达15%的患者无CRAB,但是BMPC≥10%和/或M蛋白≥30g/LBMPC<10%BMPC≥10%*iFLC/uFLC≥100否WbMRI§>1局灶性损害否SMM高危MGUS观察活动型MM活动型MMDispenzieri2013.Blood122:4172-80“超高危SMM”应被诊断为活动性MM，一旦确诊，这些患者应该88请在此处添加标题请在此处添加副标题请在此处添加标题请在此处添加副标题89症状性骨髓瘤患者的治疗支持治疗初始治疗巩固治疗维持治疗疾病复发治疗适合移植患者不适合移植患者巩固/维持/持续治疗症状性骨髓瘤患者的治疗支持治疗适合移植患者不适合移植90治疗顺序诱导治疗巩固治疗一线治疗巩固后治疗维持治疗挽救治疗复发传统VADDEXSCT观察PrednisoneThalidomide临床试验等Thal/DexRev/DexCyclo/vel/dexVDRevVelVTD新药SCTVD/VRDMPT?VMP?NothingThalidomide?Bortezomib?Lenalidomide?BortezomibLenalidomideThalidomideCarlfilzomibPomalidamideElotuzumabHDACBendamustine治疗顺序诱导治疗巩固治疗一线治疗巩固后治疗维持治疗挽救治疗复91据危险分层选择治疗方案高危、中危、标危分层方法意见尚未统一据危险分层选择治疗方案高危、中危、标危分层方法意见尚未统一92多发性骨髓瘤诊治概述讲义课件93诱导治疗：年龄≤65岁或适合自体干细胞移植者BD：硼替佐米+地塞米松PAD：硼替佐米+阿霉素+地塞米松DVD：脂质体阿霉素+长春新碱+地塞米松BTD：硼替佐米+沙利度胺+地塞米松BCD：硼替佐米+环磷酰胺+地塞米松TAD：沙利度胺+阿霉素+地塞米松TCD:沙利度胺+环磷酰胺+地塞米松TD：沙利度胺+地塞米松VAD±T：长春新碱+阿霉素+地塞米松±沙利度胺年龄≤65岁或适合自体干细胞移植者治疗3~4个疗程，达到部分缓解（PR）及更好疗效者，可进行干细胞动员采集诱导治疗：年龄≤65岁或适合自体干细胞移植者BD：硼替佐米+94诱导治疗：年龄>65岁或不适合自体干细胞移植者MPV：马法兰*+强的松+硼替佐米MPT：马法兰+地塞米松+沙利度胺PAD：硼替佐米+阿霉素+地塞米松BCD：硼替佐米+环磷酰胺+地塞米松TCD:沙利度胺+环磷酰胺+地塞米松MP：马法兰+强的松TD：沙利度胺+地塞米松DVD：脂质体阿霉素+长春新碱+地塞米松VAD：阿霉素+地塞米松±长春新碱M2：环磷酰胺+长春新碱+卡氮芥+马法兰+强的松年龄>65岁或不适合自体干细胞移植者治疗持续至直至获得PR及以上疗效诱导治疗：年龄>65岁或不适合自体干细胞移植者MPV：马法兰95巩固治疗自体干细胞移植：自体干细胞移植可提高缓解率，改善患者总生存和无事件生存，特别是高危患者获益更明显；肾功能不全及老年并非是移植的禁忌证；尽管在复发时移植（作为挽救治疗）的总生存与早期移植相似，但建议诱导治疗后直接进行大剂量化疗及干细胞移植；原发耐药或对诱导治疗耐药患者可将自体干细胞移植作为挽救治疗策略；如需进行双次移植，可在第一次移植后6个月内进行。非移植：含硼替佐米的方案2~4个疗程巩固治疗原方案2~4疗程。巩固治