生产管理和质量管理培训课程(一)

生产管理和质量管理生产管理和质量管理生产管理和质量管理课题主要是针对药品生产企业在GMP管理中最容易出现质量事故的环节进行阐述的，也是检查员在现场检查时需要特别关注的方面♦

药品质量来源于设计和生产♦

在现代质量管理的生产环境中，任何一个产品生产的每一步，从最初的设计到最后产品出厂，都要有严格设计要求和规定。在这一系列的操作程序中，任何变化都要有一个程序来管理。所有的质量要求、生产操作和工艺流程都要事先设计好，并得到批准。任何的变化都必须被管理和控制。♦

为确保药品质量，必须按照GMP来控制和管理药品的生产

生产管理和质量管理为防控药品安全风险，质量管理部门担负着所生产的药品是否放行的质量责任，因此质量管理部门也是风险最大的GMP管理环节生产和质量管理的目的是确保严格按照法定的生产工艺方法和相关程序生产出符合质量标准的产品。质量管理部门通过对生产过程的严密监控，消除可能发生的质量隐患，确保药品生产符合药品GMP要求生产和质量管理的内容包含了以下影响药品质量的关键因素文件人员和培训厂房设施、设备物料各项操作

料机人法环生产和质量管理生产和质量管理文件检查文件的检查文件系统是否完整生产管理文件系统是否完整（包括产品工艺规程、岗位SOP、设备操作SOP和维护保养SOP、各项清洁SOP，生产管理规程，批生产记录及其它相关记录等）物料管理文件系统是否完整（包括物料供应商审核的管理规程，物料接收、储存和发放的管理规程，供应商档案以及记录和帐、卡等记录和凭证等）质量管理文件系统是否完整（包括物料、工艺用水、中间产品、成品、工艺介质的质量标准[内控标准]及相应的检验操作规程，批准的产品注册文件和产品工艺规程，检验仪器设备操作SOP和维护保养SOP、各项清洁SOP，质量管理[包括实验室]规程，批检验记录及其它相关记录等。）

生产和质量管理文件检查文件的检查文件是否符合规定文件是否为现行版本现场是否有操作SOP能够详细、明确地指导人员正确的操作现场是否有相应的记录，填写记录是否符合要求人员及培训

组织机构的检查要点：独立——质量管理部门独立于生产部门是一条基本原则质量管理部门有足够的权力——行使质量职责不受任何干扰机构及岗位职责——符合规范要求，是否有明确的书面工作职责

人员及培训人员的检查要点：

生产和质量管理的企业及部门负责人的专业（医药相关专业）、学历和药品生产和管理的实际经验管理和技术人员数量，特别是QA、QC人员是否足够全体员工均需进行经GMP及相关岗位培训

人员及培训

培训的检查要点培训目的

通过培训使企业的管理者和生产者明白他们对产品质量负有第一责任培训的结果应保证每个员工都能胜任他们的工作，并清楚他们所担负的职责以及操作行为对产品质量的影响

培训计划的制定

定期和随机岗位培训新员工岗前培训转岗培训引进新工艺、新技术、新设备新产品投产人员及培训培训内容药品管理法律、法规，GMP与岗位相关的专业技术与岗位相关的SOP实际操作技能岗位职责培训记录及考核培训效果及评估仓储的现场检查物料采购检查检查仓储的物料是否来自于经批准的合格供应商抽查现场物料的生产商与供应商目录是否相符检查物料是否符合药品质量标准抽查2-5种关键物料采购合同是否有关于药品质量标准的规定检验报告书显示是否符合药品质量标准或企业内控标准的规定进口物料是否符合药品进口手续进口许可（进口药品注册证/医药产品注册证/进口药品批件）口岸药检所的检验报告书

仓储的现场场检查物料接收检检查检查接收（（验收）记记录及账、、物、卡填填写是否规规范并相符符；所用计量器器具是否在在校验有效效期内，其其现场状态态是否符合合规定物料编号是是否规范并并符合文件件规定物料外包装装是否清洁洁、完好，，更换外包包装是否符符合规定物料是否码码放在货架架上货位摆放是是否规范，，是否能防防止发生差差错、混淆淆来料货位是是否有明显显的待验标标记是否按规定定请验、取取样，有无无取样标记记检查取样件件数及取样样条件是否否符合规定定同时购入不不同批次的的同一种物物料是否逐逐批取样、、检验检查取样后后原包装的的开、封及及取样标记记是否符合合规定仓储的现场场检查物料贮存检检查贮存条件检检查温湿度计放放置是否有有代表性温湿度记记录是否否真实、、规范查温湿度度不符合合规定时时的处理理措施，，是否有有通风除除湿设施施防虫鼠设设施是否否到位需遮光、、阴凉、、凉暗、、冷藏的的物料及及特殊药药品是否否按规定定贮存不合格物物料是否否专区（（库）存存放并有有明显的的标志仓储的现现场检查查如采用计计算机控控制系统统，是否否能确保保不合格格物料及及不合格格产品不不放行检查计算算机控制制系统的的管理规规定，特特别是授授权的控控制检查计算算机控制制系统的的验证报报告审查程序序设置的的批准文文件检查物料料条形码码的设置置物料是否否按规定定的使用用期限贮贮存，贮贮存期内内如有特特殊情况况是否能能及时复复验检查现场场是否有有超过有有效期或或使用期期的物料料提问保管管人员关关于使用用期限的的概念和和有关管管理规定定，是否否与文件件规定相相符检查物料料超过使使用期限限和发生生特殊情情况的处处理记录录仓储的现现场检查查物料发放放物料发放放日期应应在质量量部门签签发的合合格报告告单之后后检查库房房称量器器具是否否在校验验检定周周期内，，是否清清洁、准准确保管员是是否依据据授权人人签字的的“领料料单”发发料，领领发双方方核对并并签字进入洁净净区检验验或使用用的物料料是否为为整包装装发出，，不在非非洁净区区破坏完完整包装装标签类包包装材料料是否计计数发放放发料是否否遵循先先进先发发；取样样先发；；近效期期的先发发；更换换包装的的先发；；退库零零头先发发的原则则物料发放放后是否否及时、、准确填填写帐、、卡，做做到帐、、卡、物物相符。。仓储的现现场检查查危险品库库（检验验用危险险品也可可放入危危险品库库保管，，可分出出专区或或专柜））危险品库库是否经经消防部部门认可可库房用电电是否为为防爆型型库内是否否有消防防安全设设施，通通过现场场提问方方式可判判断库管管员是否否会使用用消防设设施库内是否否有通风风降温的的设施和和措施库内物料料管理是是否与其其他物料料的管理理一致，，应管理理规范到到位注意检查查易腐蚀蚀品的标标签是否否完好清清晰仓储的现现场检查查药品标签签说明书书是否与与药品监监督管理理部门批批准的内内容、式式样、文文字相一一致标签说明明书是否否经企业业质量管管理部门门校对无无误后印印制、发发放、使使用检查标签签类包材材的发放放数量是是否与包包装指令令相符检查仓库库是否有有用于验验收的标标签说明明书的标标准样本本标签、说说明书是是否经质质量部门门检验放放行后才才可发放放使用检查标签签、说明明书的取取样是否否规范，，取样后后是否除除留样外外计数返返还给仓仓库检查标签签类包材材发放、、使用、、销毁的的记录，，注意数数字的对对应性、、合理性性检查标签签类包材材的销毁毁是否在在质量部部门监控控下进行行现场检查查2-5种（批批）标签签类包材材的实际际数量与与账、卡卡是否相相符生产现场场及操作作检查检查生产产现场是是否规范范人员、物物料进入入洁净区区是否符符合规定定，是否否有造成成环境污污染的风风险人员洁净区人人员数量量是否符符合规定定并严格格执行进入洁净净区的人人员是否否仅限于于该区域域生产操操作人员员，其它它人员进进入是否否经批准准并有进进入该区区域的记记录必要时，，观察操操作人员员的更衣衣程序，，是否严严格执行行SOP现场操作作人员着着装是否否符合要要求物料是否在非洁净净区内清清扫外包包装缓冲间的的洁净级级别是否与操作间应一一致缓冲间或传递递窗两侧的门门是否能同时打开，，如能同时打打开是否装有有报警装置物料在缓冲间间或传递窗内内停留的时间间是否有规定定。生产现场及操操作检查称量操作是否正确物料称量之前前是否对磅秤秤和天平的零零点进行校对对（称量SOP是否包包括天平使用用前的校正），用于称量量的砝码是否否在良好的维维护状态，物物料称量之后后是否及时贴贴标签观察一个称量量操作是否符符合要求活性成分称量量次序是否放放在最后，是是否及时进行行称量记录，，是否有第二二个人进行称称量复核批号管理批号的划分是是否符合要求求批量是否与最最终混合设备备的生产能力力相一致（按按不同类别和和剂型要求）运行的设备是是否符合要求求，确保没有有安全和交叉叉污染的风险险运行的设备是是否有安全防防护设施，设设备运行时设设施是否为关关闭状态，密密闭的设备（（配制罐、混混合罐）运行行时是否为密密闭状态生产现场及操操作检查捕吸尘和防止止交叉污染的的措施是否有有效产尘量大的房房间是否保持持相对负压（（如称量间、、口服固体的的粉碎过筛间间、制粒干燥燥间、总混间间、压片间、、颗粒/胶囊囊填充间等））进入流化床干干燥器的空气气过滤方法是是否符合要求求进入流化床干干燥器的空气气还包括进入入热风循环干干燥箱和进入入高效包衣机机的空气等，检检查是否均经经过中效或亚亚高效过滤器器过滤生产使用的筛筛网、过滤材材料使用前后后是否有检查查，并有记录录液体制剂的配配制、过滤、、灌封、灭菌菌过程是否经经验证制定了了时限范围；；检查其时限限是否在规定定的范围内，，若超过限度度，是否有相相应的处理记记录直接接触药品品的介质如压压缩空气是否否无油并经过过除油、除水水、除菌三级过滤生产现场及操操作是否存在高活活性产品（如如激素类、抗抗肿瘤类）和和普通产品共共用生产线或或空调净化系系统情况高活性产品是是否设计独立立的生产线和和独立的空调调系统如存在高活性性产品（如激激素类、抗肿肿瘤类）和普普通产品共用用生产线或空空调净化系统统情况，重点点检查避免交交叉污染的措措施及相关验验证工作是否否符合要求检查是否阶段段性交替生产产，不同产品品是否使用各各自专用的生生产设备激素类、抗肿肿瘤类高活性性产品的生产产和产量与其其阶段性生产产的周期是否否对对应激素类、抗肿肿瘤类高活性性产品生产结结束是否按清清洁规程彻底底清场高活性产品的的清洁验证是是否包含主要要操作间、回回风口、总排排风口等清洁洁确认生产现场及操操作关键设备是否有专门的清洁洁方法，清洁方法是否否符合产品特特性，其有效效性是否经过过验证对需要拆卸清清洗的部件，，在清洁规程程中是否有详细的拆卸卸、安装介绍绍。检查各生产线线，主要设备备的清洁验证证方案、报告告等。清洁后的容器器存放是否符合要求，能能防止二次污污染的风险非无菌制剂产产品容器清洁洁后存放是否否符合要求无菌制剂产品品容器清洁后后是否置于灭灭菌柜中灭菌菌、存放操作间、设备备、容器具的的状态标识是是否齐全，是是否符合要求求是否有设备完完好卡、设设备状态卡、、房间生产产状态卡、清清洁状态卡，，是否有清洁洁有效期的规规定使用的清洁剂剂和消毒剂是是否在相关SOP有明确确规定，如清清洁剂和消毒毒剂的类型及及使用浓度，，用于无菌操操作区，是否否经除菌过滤滤生产现场及操操作检查正在生产产的一批产品品的批记录记录是否真实实、完整、及及时、如有修修改是否符合合要求是否所有的中中间控制结果果都在规定的的范围内是否有物料平平衡（包括包包装材料），，其计算结果果是否在规定定范围内是是否有偏差，，检查相关的的偏差处理记记录操作人、复核核人签名返工、不合格格品的处理是是否经过质量量部门的批准准，并及时记记录包装材料领发发使用、打印印批号、剩余余、损坏及销销毁是否有并并执行严格的的复核程序。。是否能及时时、正确填写写记录；生产现场及操操作检查现场操作作人员的生产产操作是否规规范是否严格执行行批准的工艺艺规程是否根据工艺艺规程要求使使用工艺用水水是否严格执行行相应的SOP是否严格执行行批生产指令令是否及时贴标标签投料过程是否否经第二个人人复核尾料的回收利利用是否按相相应的sop要求执行每批产品中加加入尾料的量量是否在工艺艺规程中有明明确规定并及及时记录质量保证物料监控的检检查要点：供应商审计物料采购物料、仓贮监监控职责的的履行物料的取样、、检验、放行行物料有效期或或复验期及复复验进口原辅料的的检验标签、说明书书形式及内内容不合格物料的的处理质量保证质量管理部在在供应商审计计中的责任起草和批准供供应商质量评评估和现场审审计程序；制订“用户标标准”；对每一个物料料供应商进行行质量评估；；组织实施对主主要物料（关关键物料）供供应商的现场场审计；供应商的批准准或否决；建立供应商审审计档案；下达批准供应应商的目录，，及时更新，，监督执行情情况。质量保证质量评估和建建立供应商档档案的要求生产商或供应应商的资质证证明文件和其其他相关信息息；营业执照药品生产许可可证/商商标、条形码码印刷许可证证等药品GMP认认证证书/ISO认认证/CE认证等药品批准文号号/内包包材注册证等等所有资质证明明文件都应在在有效期内，，复印件加盖盖企业红章供应商最好是是直接的生产产商质量保证生产过程监控控的检查要点点：对关键操作和和关键工艺参参数的监控对生产环境、、设备、卫生生的监控对生产过程中中不符合工艺艺规程的操作作的处理对生产中物料料、中间产品品的监控对生产中的异异常情况及偏偏差的处理对不合格品的的处理对返工、重新新加工或尾料料的回收使用用的处理对工艺用水的的生产监控对批记录填写写的监控质量保证批记录审核和和成品放行的的检查要点：：检查批记录审审核放行单，，是否经审核核符合规定后后放行是否与批处方一致致并符合工艺艺规程步骤要要求与关键工工艺参数相符符是否完整真实实及准确、可可靠批量和设备装装载量是否与与验证的范围围相符合生产各阶段的的产率及物料料平衡的计算算是否符合要要求是否对任何偏偏差都被调查查，进行了风风险评估，并并得到批准对报废产品的的销毁处理是是否在QA的的监控下销毁毁批检验记录是是否符合规定定质量保证每个产品均应应做产品质量量回顾，每年年至少一次是否有产品质量回顾顾文件，是否否包括以下内内容：物料质量、生生产过程控制制、成品质量量情况及调查查所有不符合质质量标准的批批次及其调查查所有重大偏差差调查处理、、整改和有效效的预防措施施变更控制包括括生产工艺或或检验方法以以及药品注册册的所有变更更稳定性考察的的结果趋势分分析所有因质量原原因造成的退退货、投诉、、召回及其调调查以往产品生产产工艺和设备备设施的整改改措施完善与与否新注册或变更更批准的药品品上市后的质质量状况委托生产、委委托检验以及及委托协议的的质量回顾对质量回顾审审核的结果进进行评估，提提出整改和预预防性措施或或进行再验证证的评估意见见质量保证验证的检查要要点：企业是否有常常设的验证组组织机构验证总计划及及实施情况验证实施文件件是否完整、、真实、可靠靠质量保证用户投诉及不不良反应的检检查要点：用户投诉、不不良反应及产产品召回文件件是否完整是否有专人负负责处理投诉诉并及时将处处理情况向质质量负责人通通报对发现和怀疑疑的某批产品品存在潜在质质量缺陷时所所采取的措施施，是否检查查其它相关批批次出现生产失误误、产品变质质、不良反应应或其它重大大质量问题，，是否及时向向当地药品监监督管理部门门报告质量保证退货的检查要要点：退货管理文件件是否完整退货的管理是是否符合要求求质量保证自检的检查要要点：自检管理文件件是否完整是否建立自检检组织机构，，相关部门是是否均有人员员参加是否按要求定定期

组织自自检检查（（每年至少一一次）自检内容是否否全面，是否否对人员、厂厂房、设备、、文件、生产产、质量控制制、药品放行行、投诉、药药品召回等项项目均进行了了检查，是否否对其符合质质量保证的要要求予以确认认是否有详细的的自检记录和和报告，记录录内容是否包包括自检过程程中观察到的的所有缺陷、、评估结论、、整改措施，，以及整改措措施的实施记记录质量控制质量控制设施施的检查要点点：实验室布局是是否合理、各各类检验室是是否齐全，并并有足够的空空间操作无菌实验室与与微生物限度度室是否分开开生物检定与微微生物限度检检查、放射性性同位素室是是否分开阳性菌室是否否单独设立，，是否直接对对外排风实验动物房是是否有国家规规定的资质证证明质量控制检验操作的检检查要点：质量标准和检检验操作规程程是否符合现现行的法定标标准并严格执执行检验方法的验验证是否按规规定实施并符符合相关规定定质量控制检验仪器、设设备的检查要要点：检验仪器及设设备能否符合合并满足检验验需要检验仪器及设设备的计量校校验和操作、、清洁维护保保养SOP及及记录、凭证是否完整整并按规定实实施质量控制样品的处理及及检验的检查查要点：样品的请验、、取样、存放放、接收和发发放文件是否否完整样品的取样、、接收、存放放、分发及分分发后的检验验时间是否符符合规定检验记录内容容是否完整，，填写及时，，体现原始状状态并具有可可追溯性检验操作是否否严格执行检检验操作规程程，并按质量量标准做全项项检验检验记录和检检验报告的审审核、保存、、控制是否符符合要求抽查检验记录录OOS

的处处理是否符合合要求OOS即Outofspecification：：包括三种种：实验室室误差、非非工艺相关的的误差或者操操作者误差、、工艺相关的的误差或生产产工艺误差质量控制检验试剂、试试液和标准品品、标准溶液液管理的检查查要点：检验用的试剂剂试液、标准准品、对照品品及滴定液的的管理文件是是否完整检验用的试剂剂试液、标准准品、对照品品及滴定液是是否配备齐全全试剂试液