细胞生物学-第十二章：(2)细胞分化与基因表达调控

第二节癌细胞

比喻：动物体（人）—一个特殊的“社会”（society）;

细胞—“社会”中的个体（individuals）;

原则—“个体”的自我牺牲（self-sacrifice）;

癌细胞—“社会”中的“不轨分子”（违反上述原则，“疯狂增殖”）。相关事件：基因突变；DNA复制；DNA修复；细胞周期；细胞凋亡；细胞分化；基因调控；……

（复杂性）致癌因子（carcinogens）：环境的，遗传的，内源的，……相关基因（cancer-criticalgenes）的突变基因突变的积累基因表达谱式的改变细胞活动的异常（周期，粘附性，凋亡，移动性，……）癌细胞的产生癌细胞的增殖和肿瘤发生

肿瘤发生过程：

本质：体细胞基因组的改变（突变的积累）；癌症是由众多因素引发的“基因病”（genedisorder）（体细胞）；有别于通过性细胞传递的“遗传病”（geneticdisorder）

复杂性：美国“攻克癌症”的十年计划的失败，……1997年美国各种类型癌症发生和死亡情况

一、癌细胞的特征

肿瘤（tumor）良性肿瘤（benign）：不转移（分裂失控）恶性肿瘤（malignant）:转移、侵润上皮组织：癌（carcinoma）

癌（cancer）结缔组织和肌肉：肉瘤（sarcoma）

其他（血液）：白血病等（leukemia)

特征：1，生长和分裂失控“永生”细胞（immortal）；细胞核增大；

分裂快；低分化，……宫颈癌细胞特征A:normal;B:precancerous;C:invasivecarcinoma正常和癌细胞的分裂增殖

肿瘤的生长

2，侵润性和扩散性侵润性(invasive)；扩散性（diffusible）；转移性（metastasis）良性肿瘤（benign）和恶性肿瘤（malignant）恶性肿瘤的转移（metastasis）

3，细胞表面特性的改变

细胞表面膜蛋白（e.g.,受体蛋白、抗原，等）改变，引起细胞间相互作用的改变（如：粘附性改变，易于附着生长，逃避免疫系统的监视和杀伤，etc.）。

4，蛋白质表达谱系和蛋白活性改变

主要特征：

•出现胚胎细胞中的蛋白（与低分化程度有关）；

•端粒酶活性增高（与无限分裂增殖有关）；

•异常表达与癌的发生发展相关的蛋白（e.g.,细胞周期调控、凋亡、粘附、细胞扩散和移动性等）；

•癌蛋白和抑癌蛋白的表达及活性的变化。

5，mRNA表达谱系的改变

目的：比较分析癌细胞和正常细胞中mRNA表达谱系的不同（种类、丰度等），体现其基因表达的差异。采用的手段：SAGE（serialanalysisofgeneexpression）；microarray,subtractivehybridization,differentialdisplay,etc.

6，遗传的不稳定性（geneticinstability）

DNA损伤修复能力降低

DNA复制中纠错能力降低异常高的突变率染色体畸变发生机率增加癌细胞的遗传不稳定性和肿瘤发生发展乳腺癌细胞中染色体数目和结构的异常染色体-9和染色体-22之间的易位与骨髓性白血病有关

7，培养癌细胞的特性培养的癌细胞系：是研究癌的重要材料。恶性转化（malignanttransformation）：培养细胞能象在体内一样不断分裂生长；不断继代，建立癌细胞系。

特征：•无限增殖，永生化；

•贴壁性下降或不贴壁（悬浮）；

•接触抑制性（contactinhibition）丧失。培养的癌细胞接触抑制性的丧失二、癌基因和抑癌基因（cancer-criticalgenes）1，原癌基因（proto-oncogenes）和癌基因（oncogenes）

•原癌基因：为细胞的正常基因，多编码控制细胞周期、细胞凋亡、细胞增殖的各种调控因子和活性蛋白，是细胞正常功能所必需；

•癌基因：为原癌基因的突变形式，或改变了表达方式（过量、产物活性的改变，等），其结果是引起正常细胞的癌变。原癌基因的发现：

Roussarcomavirus(携带Src

基因），能引起鸡癌变；鸡的细胞中发现也有Src

的同源基因，编码一种调控细胞分裂的蛋白激酶。以后发现众多的逆转录病毒中均有细胞中相应的癌基因；分别称为：病毒癌基因（v-oncogenes）和细胞癌基因（c-oncogenes）

现已知v-oncogenes是逆转录病毒从宿主细胞中拷贝过来的。种类：生长因子及其受体；信号转导通路中的蛋白；转录因子；细胞周期调控蛋白；细胞凋亡相关蛋白，etc.原癌基因转变为癌基因2，抑癌基因（tumor-suppressorgenes）

发现：有一类基因的失活也能引起癌变。e.g.,a.视网膜母细胞瘤是由于Rb

基因突变失活而引起的；

b.p53基因：50％的肿瘤中发现p53的突变；作用：细胞周期调控；促进细胞凋亡；维持遗传稳定性（p53突变使细胞逃脱DNA

损伤的监控系统而进入分裂）癌基因和抑癌基因的对比：

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癌基因抑癌基因

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细胞增殖的正调控因子细胞增殖的负调控因子

gain-of-functionloss-of-function

显性（dominant）隐性（recessive）

________________________________________________三、基因突变积累—癌的发生癌的发生是由多个相关基因(cancer-criticalgenes)突变的共同作用引起的；并不是基因组的每一次突变都被积累下来，细胞中有DNA损伤修复机制，及复制纠错机制，阻止突变细胞继续分裂；当细胞逃脱了纠错机制的监控进入分裂，就有可能转变为癌细胞；而癌细胞的快速增殖助长了有害突变的积累；环境中的各种诱变因素（辐射、化学诱变剂、病毒……）增加突变几率，诱发癌症。这种作用也是可积累的。结肠癌的发生过程（基因突变的积累）事实：移民群体中（各种）癌的发生率接近居住国的平均水平，而不是其本民族的水平。暗示癌症发生中，环境因素的作用大于遗传因素。据认为，80－90％的癌症是可以避免的，至少是可以延迟的！建议：