来茂德结直肠肿瘤病理诊断和治疗中的几个新概念

来茂德二O一0年四月十六日结直肠肿瘤病理诊断和治疗中的几个新概念一.恶性息肉NCCN对定义

原先是良性腺瘤（息肉），恶变后癌组织浸润超过黏膜肌层到达黏膜下层（pT1）

癌组织浸润不超过黏膜肌层不会发生转移

这个概念病理医生和临床医生都接受，

理解是一致的。病理的高级别上皮内瘤变（重度异型增生和原位癌）和黏膜内瘤变（黏膜内癌）都归入pTNM分期的pTis。CompanyLogo有蒂（pedunculatedpolypwithinvasivecancer）恶性息肉无蒂(sessilepolypwithinvasivecancer)如是单一息肉内镜下切除干净，病理组织学检查为良好的组织学特征，切缘阴性，可以观察，不做进一步处理无蒂息肉情况同前也可以观察，也可以作进一步的外科手术（局部结肠和区域淋巴结的整块切除）良好的组织学特征:分级1-2级，

无脉管浸润，切缘阴性；

不良组织学:分级3-4级，有脉管累犯，切缘阳性二.关于淋巴结的取材问题TNMII期（pN0）的确定至少要取12枚定义：pNx不能确定,pN0没有转移,pN1a1个有转移,pN1b2-3个有转移

pN1c结肠的浆膜下有肿瘤细胞浸润或者结肠没有腹膜覆盖的部分的结肠或直肠周围组织有癌细胞的浸润，但没有区域淋巴结的转移pN2a4-6个转移

pN2b有7个或7个以上的转移Organ

Numberof Cancercenter lymphnodes Leipzig(2003)----------------------------------------------------------------------------------------------------Oesophagus 6 100%Stomach 15 80%Colon 12 84%Rectum 12 90%Pancreas

10 64%Lung 6 96%Breast 6 98%----------------------------------------------------------------------------------------------------分类pN0所需检查的淋巴结数量病人阳性淋巴结数随着所检淋巴结数的增加而增加Scott,1989Swanson,2003前哨淋巴结Thesentinellymphnodeisthefirstlymphnodetoreceivelymphaticdrainagefromaprimarytumour.从原发瘤引流淋巴液的第一个淋巴结意义：Ifitcontainsmetastatictumourthisindicatesthat

otherlymphnodesmaycontaintumour.

Ifitdoesnotcontainmetastatictumour,other

lymphnodesarenotlikelytocontaintumour.Occasionallythereismorethanonesentinellymphnode.UICCDefinition2002

有关前哨淋巴结出现癌细胞是否确定为转移还没有大家都接受的定义。

一般认为淋巴结内肿瘤细胞灶大于0.2mm，而小于2mm者称为微转移

如小于0.2mm则称为孤立性肿瘤细胞(isolatedtumorcells,ITC)。TNMClassificationofisolatedtumourcellsIsolatedtumourcells(ITC)aresingletumourcellsorsmallclustersofcellsnotmorethan0.2mmingreatestdimensionthatareusuallydetectedbyimmunhistochemistryormolecularmethods.ITCsdonottypicallyshowevidenceofmetastaticactivity(e.g.,proliferationorstromalreaction)orpenetrationofvascularorlymphaticsinuswalls.前哨淋巴结状态的表述pNX(sn) Sentinellymphnodecouldnotbe

assessedpN0(sn) NosentinellymphnodemetastasispN1(sn) SentinellymphnodemetastasisUICCDefinition2002三.微乳头癌

微乳头结构是指排列紧密的肿瘤细胞团，周围包绕以裂隙，无中心纤维脉管束。其内的肿瘤细胞往往具有嗜酸性胞浆和多形性核。微乳头结构很少独立存在，往往和其它组织学类型并存，当微乳头结构占肿瘤实质的5%以上时，可称之为微乳头癌。a:100x;b:400x;c:200x;d:400xM.-J.Kimetal.HumanPathology(2006)37,809–815M.-J.Kimetal.HumanPathology(2006)37,809–815一般而言，微乳头结构所占比例的多少和结直肠癌的发展和预后并无关系。微乳头结构存在时，T1-2期结直肠癌患者中淋巴结转移发生率更高，TNMI-II期患者的预后更差微乳头结构的判断对于早期结直肠癌患者的诊断和后续治疗选择很有意义。univariatesurvivalanalysisin119colorectalcancerswithTNMstageI-IIvariableNo.ofcasesNo.ofdiedcasesPvalueMP-10813＜0.0001+116perineuralinvasion-8390.0159+3610tumorbudding-5060.0640+476++227Bcl2-86100.0397+339multivariate

survivalanalysisin119colorectalcancerswithTNMstageI-IIvariableRR(95%CI)PvalueMP8.275(3.027-22.619)<0.0001Bcl23.064(1.217-7.718)0.0175lowerdifferentiationstatusincreasedtumorbuddingmorefrequentlymphovascularandperineuralinvasionmorefrequentlymphnodemetastasishigherTNMstagelessnuclearβ-cateninstainingAmJSurgPathol2009,33(9):1287-92微乳头与淋巴结转移的关系四.微卫星不稳定检测如是高频MSI则很可能是HNPCC，应该对其家属进行筛查，有利于早期发现病人或突变基因携带者。高频MSI肿瘤病人预后较好，而且对基于5-Fu为基础的化疗较低频或稳定的肿瘤更为有效。50岁以前发生的结直肠癌或者结直肠癌伴发有HNPCC相关癌如胃癌，宫内膜癌，肾盂肾盏癌应该检测MSI

一般使用1998年NCI推荐的5个位点的检测方法。没有条件的单位可以用免疫组织化学方法检测MLH1,MSH2,MSH6和PMS蛋白的表达来初筛。MSS: NomicrosatelliteinstabilityMSI-L: 1instablemarkerMSI-H: 2instablemarkers基于MSI的分类CRCCRCMSIMSI-HBeta-catenin+Braf+HNPCCMSI-L/MSSBraf-sporadichMLH1promotermethyMGMTMethy64%MSI-L26%MSSMSI-diagnosisincolorectalcancerImmunohistochemistry:LossofhMLH1MSSMSI-H5个位点MSI-L1个位点临床意义MSI-HCRCProximalcoloniclocationMucinousandundifferentiatedhistologyCrohn’slymphoidreactionBetterprognosisUsuallywithoutlivermetastasisAndexpansilegrowthpatternMSI-Hcolorectalcancer:specialhistologictypesmucinoussignetringcellmedullary六.K-ras突变的检测

K-ras突变的检测在应用抗EGFR抗体靶向治疗时必须要做，盲目用药不仅费用高还有毒副作用，而且以后还会有医疗纠纷。

有K-ras突变的结直肠癌不能再用（cetuximab,panitumumab）。

B-rafV600E突变的检测也列入NCCN标准。最近基本肯定B-rafV600E突变的病例也不能用这种靶向治疗。KRASstatus与靶向治疗July2008theeuropeanmedicinesevaluationagencyhasextendedtheapprovalforcetuximabtoanylineoftreatmentandanyfluoropyrimidine-basedchemotherapycombinationinmCRC,butonlyinpatientswithawild-typeKRAStumor.January2009,AmericanSocietyofClinicalOncologypublishedguidelinesthatstronglysupporttheuseofanti-EGFRdrugsinmCRConlyinpatientswithwild-typeKRAS.KRAS是EGFR信号传导下游的重要分子K-ras

突变病人不适合于EGFR抑制剂治疗具有野生型KRAS

基因的病人对EGFR抑制剂治疗反应，明显延长生存时间KRAS

突变检测确定EGFR

抑制剂治疗K-RAS突变

和EGFR抗体治疗K-RASwtMEKElkRafEGFREGFRERKNormalColonmucosa:EGFRnotactivatedK-RASunmutated(K-RASwt)K-RASwtMEKElkRafEGFREGFRERKColoncarcinomas:EGFRactivated60%K-RASunmutated(K-RASwt)K-RAS突变和EGFR抗体治疗K-RASwtMEKElkRafEGFREGFRERKCetuximab/PanitumumabinhibitEGFR/K-RASsignaltransductionK-RAS突变

和EGFR抗体治疗西妥昔单抗MEKElkERKRafaktivEGFREGFR40%ofcoloncarcinomas:EGFRactivated,butK-RASmutated(K-RASmut)K-RASmutK-RASwtMEKElkRafEGFREGFRERKK-RAS突变

和EGFR抗体治疗Cetuximab/PanitumumabinhibitEGFR/K-RASK-RASwtMEKElkRafEGFREGFRERKMEKElkERKRafaktivEGFREGFRCetuximab/PanitumumabinefficiousK-RASmutK-RAS突变

和EGFR抗体治疗Cetuximab/PanitumumabinhibitEGFR/K-RASK-RASwtMEKElkRafEGFREGFRERKCetuximab/Panitumumabwirkungslosca.40%derPatientenEGFREGFRME