一次性使用系统-验证的技术考量-20180726

“一次性使用系统”验证的技术考量

案例应用法规指南验证内容一次性系统第一部分

一次性系统案例应用

第二部分

一次性系统验证法规指南

第三部分

一次性系统验证内容

一次性系统-验证内容ChemicalCompatibilityTest化学兼容性试验Extractable&LeachableTests溶出物/析出物试验AdsorptionTest吸附性试验IntegrityTest完整性检测ParticleReleaseTest颗粒物释放检测ChemicalCompatibilityTest化学兼容性试验

SUS和药品成分之间可能存在多种化学作用，制药企业应当先充分考虑这些相互作用的结果兼容性试验是为了证明SUS和工艺流体之间没有发生负面影响：1.工艺流体对SUS的性能影响2.SUS是否会污染产品制药企业可在供应商的支持下选择适宜的测试指标ChemicalCompatibilityTest化学兼容性试验ChemicalCompatibilityTest化学兼容性试验

ChemicalCompatibilityTest化学兼容性试验

化学兼容性试验影响因素和试验项目溶液组成液体流向操作温度接触时间完整性拉申强度压力耐受重量表面分析厚度化学兼容性试验Extractable&LeachableTests溶出物/析出物试验

溶出物（可提取物）：一般由供应商厂家拿模型溶剂与袋子做的测试，会溶出哪些物质；

可能为：添加剂、聚合物、寡聚物或聚合物中的杂质等。

析出物（浸出物）：一般由用户用实际料液与袋子做的测试，会析出哪些物质；

包含已知的溶出物及可能的溶出物和产品反应产物。相关溶出物/析出物的法规与指南International

Standards

国际标准ICHQ1A:

Stability

testing

ofnew

Drug

Products

and

Substances:

Container

closure

systemICHQ3A,

Q3B:

Impurities

in

New

Drug

Substances

and

Products:

Threshold

(%)

depending

of

the

max

daily

doseICHQ3C

=

E.P.5.4

=

USP<467>

:

Guidelines

for

residual

solventsICHQ3D

Elemental

ImpuritiesICHQ7A:

Good

Manufacturing

Practice

Guidance

for

ActivePharmaceutical

IngredientsISO10993

part

13:

Identification

and

quantification

of

degradation

products

from

polymeric

medical

devicesISO15747

(2003):

Plastics

containers

for

intravenous

injectionUS/North

America

美国Europe

欧洲21

CFR

Part

211.65:

Equipment

constructionCanadian

Food

and

Drug

Regulations,

GMP,

Part

C,Division

2,

Section

C.02.005:

EquipmentFDA

CDER/CBER

Guidance

for

Industry:ContainerClosure

Systems

for

Packaging

Human

DrugsandBiologics•

USP

<232>

<233>

<1663>

<1664>EUGMP,Medicinal

products

for

human

and

veterinaryuse,

European

Commission,

Volume

4,chapter

3,paragraph

3.39EMEA/205/04

Guideline

on

Plastic

ImmediatePackaging

MaterialsOtherreferences

其他参考PDA

Technical

report

26:

Sterilization

Filtration

ofLiquids

(1998)PQRIpublication:

Safety

thresholds

and

best

practices

for

extractables

and

leachables

in

OrallyInhaled

and

NasalDrug

Products;

and

inParenteral

and

Ophthalmic

Drug

ProductsASTM

E2097-00

(2006):

Standard

guide

for

determining

the

impact

of

exctractables

from

non-metallic

materials

onthe

safety

ofBiotechnology

ProductsBPSA

Recommendations

for

Extractablesand

Leachables

Testing

(Part1,

2007;

Part2,

2008)BPOGStandardized

Extractables

Testing

Protocols

for

SUSystems

in

Biomanufacturing,

2014溶出物/析出物评估流程1产品接触?无需行动风险因素材料兼容性工艺位置超性质表面积接触温度和时间预处理步骤相关风险？包含供应商数据，并为不进行测试提供正当理由是否否是开始评估继续溶出物评估溶出物/析出物评估流程2溶出物数据是否可用？毒性风险的确定取决于基于溶出数据的潜在析出物的最大剂量是相关风险=

是否执行溶出物测试潜在的析出物的最大剂量是否有风险?是继续析出物评估否提交溶出物数据和文件溶出物/析出物评估流程3提交析出物数据和监管文件执行析出物测试提交析出物数据和监管文件是否检测到析出物?识别、量化并评估毒性是否溶出物/析出物评估方法溶出物•

供应商数据•

工艺和产品特定的溶出物试验析出物•

析出物存在于最终制剂中•

工艺设备为潜在的来源限值评估•

给药方式•

基于每人每天摄入量溶出物/析出物评估金字塔风险等级3产品和工艺特异性测试析出物研究风险等级2根据不同的情况增加测试：有机溶剂高温极限接触条件析出物研究风险等级3基于供应商溶出物数据进行溶出物/析出物评估制剂&灌装下游上游通用溶出物数据组件研究：无菌连接器• 囊式过滤器• 热塑塑胶管生物容器工艺特定的一次性系统的溶出物研究

合理的最差条件模型溶剂–

依据产品组成–

模型溶剂

合理的最差测试条件–

依据工艺条件

用实际的工艺一次性系统或缩小规模的系统进行测试–

考虑表面积和体积的比率工艺特定的一次性系统的析出物研究

用实际的工艺流体抽提

用实际的工艺条件(或稍差)

进行测试

用实际的工艺一次性系统或缩小规模的系统进行测试–

考虑表面积和体积的比率

可能的抽提样品预处理E/L-经确认的/验证的分析方法

分析方法

目标化合物或性质NVR（非挥发性残留物

）试验溶剂挥发后的所有溶出物的质量FTIR（红外线）对

NVR

的定性分析

(聚合物的寡聚物等)紫外光谱

–

UV有发色基团的化合物直接进样

GC/MS（气相质谱）半挥发性物质衍生化GC/MS（气相质谱）有机酸(特别是长链脂肪酸)顶空进样

GC/MS（气相质谱）挥发性物质HPLC/UV/MS高聚物的添加剂或其降解产物ICP/MS（电感耦合等离子质谱）金属非特异性测试（绿色）：测定总的溶出物/析出物特异性测试（蓝色）：发现/确认溶出物/析出物E/L-案例分析-试验方案

在一次性系统上进行设计

预处理:

模拟工艺灭菌方式

测试设备:–

PTFE

泵,

PTFE

管道,

玻璃容器测试参数:–测试温度:

25

至

30℃（工艺温度:

15

至

25℃）–测试接触时间:

循环方式

24

小时和浸泡方式

7

天（工艺接触时间:

过滤

16小时接触时间和储存

7

天）E/L-案例分析-数据解读*低于检测限化合物或金属离子溶出物析出物每日总摄入量µg/天/病人2

–

丙醇<4

mg<3

mg<3

µg

*2,4

–

二特丁基苯酚<1

mg<1

mg<1

µg硬酯酸<3

mg<2

mg<2

µgCa,

Na,

Al<2

mg<0.05

mg

*<0.05µg*最终生物容器含

10

L

产品2–

丙醇

的浓度是

0.3

mg/L

或

0.3

µg/mL一个剂量是

5

mL，同时一个病人每天的摄入量是两剂:一个病人一天的总摄入量是

10

mL

–

含

3

µg

的

2

-丙醇.AdsorptionTest吸附性试验

吸附是指SUS吸附产品或溶液组份。膜、管路、连接器和滤器等都可能存在吸附风险，吸附作用机制可能是离子键、范德华力和疏水作用等。

溶液组成、产品浓度、接触时间和流这等因素也可能会影响吸附程度。小规模进行，大规模确认。AdsorptionTest吸附性试验滤芯-吸附性-材质

滤芯-吸附性-试验-1计算回收率或吸附率回收率Recovery%=A(过滤)/A(离心)×100%吸附率=100%－Recovery%其中：A为UV吸光度或HPLC峰面积值。滤芯-吸附性-试验-2结论：回收率在98%~102%之间，即吸附率及引入的干扰不超过2%，滤膜吸附作用可忽略不计依据出自《中国药品检验标准操作规范》采用紫外检测可适当放宽标准，如回收率不低于95%，空白介质吸光度不超过0.05滤芯材质，滤芯孔径，保留时间，药物性质，药物浓度等都会影响其吸附性IntegrityTest完整性检测

滤器完整性破坏性试验非破坏性试验袋子完整性：焊接强度袋子完整性装配完整性IntegrityTest完整性检测完整性检测（滤器）-法规及指南完整性检测（滤器）-检测类型微生物挑战试验-生物负荷美国检测与材料学会注册为标准方法，编号为ASTMF838-15＂细菌挑战试验中通常选用缺陷型假单胞杆菌(107

cfu/cm²)“生物负荷（挑战水平）计算：过滤器生物负荷=BV/A，B=微生物计数（cfu/ml）V=总体积（ml）A=过滤器总面积（cm²）过滤器生物负荷耽误（cfu/cm²）完整性检测-微生物挑战试验-影响因素

完整性检测-微生物挑战试验-试验方法完整性检测（滤器）-起泡点完整性检测（滤器）扩散流完整性检测（滤器）水浸入完整性检测（袋子）-法规及指南ASTMF-2097StandardGuideforDesignandEvaluationofPrimaryPackagingforMedicalProductsISO15747PlasticcontainersforintravenousinjectionPDAPharmaceuticalPackageIntegrityFDA-CBERContainerclosuresystemforpackagingHumandrugsandbiologicsGuidanceforIndustry完整性检测（袋子）焊接强度薄膜焊接：目测；15mm拉宽，速度500mm/min，接受标准：破坏或F＞20N袋子管路焊接：目测；15mm拉宽，速度500mm/min，接受标准：破坏或F＞15N

袋子完整性坠落测试压降测试细菌挑战试验：装满营养液的袋子浸泡在细菌液体中30min，然后培养7天（25~35℃），然后进行对比，连续三次试验破裂测试：标注最弱点装配完整性