眼科用药++李思珍

眼科药物的应用长沙爱尔眼科医院李思珍刘彬1第一页，共73页。目录眼部的解剖特点及药物分布眼部药物的药代动力学给药途径药物载体眼科常用药物引起眼组织功能损害的药物2第二页，共73页。眼的解剖特点及

影响药物分布的因素3第三页，共73页。1.结膜球结膜、睑结膜和角膜上皮相连。结膜的杯状细胞分泌的粘液有助于泪膜的稳定。丰富的结膜下的浅静脉丛和睑缘血管使药物容易被吸收到体循环。结膜的面积远大于角膜面积，结膜将吸收大部分药物4第四页，共73页。

结膜囊的特点结膜囊容积为15－30μl(取决于眨眼)。正常泪膜的体积＝7－8μl。泪流＝1μl/min。多数眼药水，1滴的容积为50－100μl大部分眼药水在滴药过程中流失。20μl的药滴提供最大程度的生物利用度。增加药滴的大小和增加滴药的次数，因眼泪外流和鼻咽部粘膜的吸收，避开首过代谢，容易导致全身中毒。5第五页，共73页。泪液成分泪液成分水，还有蛋白质、盐类、抗体、生长因子和酶等泪液的浸透压范围是280~325mos/ml。蛋白质包括促脂素、乳铁蛋白和溶解酶，它们具有杀菌作用。

脂质层由近百种不同的脂质组成极性不同而构造功能各异：表层脂质无极性，与水样层交界的脂质具有双极性极性脂质作为外表活性剂可以降低外表张力，使水样层均匀分布平铺在眼外表。瞬目时，不同脂质并不混合，只发生构造的自我折叠。

粘液层主要由杯状细胞产生的糖蛋白组成。通过其亲水基团与水样层结合，使后者稳定平铺在上皮外表。6第六页，共73页。泪膜对滴药的影响泪膜对于很多物质起缓冲系统的作用正常泪膜的pH值为－。泪液pH值的变化，影响药物的离子化，进而影响药物的脂溶性和药物的吸收。眼药通常把pH值调到7以下。眼药滴到结膜囊以后，转换到生理pH值。这是泪液更新所致，而不是泪液的缓冲作用。任何泪液成分的改变都会导致泪膜的不稳定和药物在结膜囊驻留时间的缩短。7第七页，共73页。泪液的更新未受刺激的眼－15％/min在1滴眼药后－30％/min药物在结膜囊消失的时间约为5分钟，因此最正确的滴药间隔为5分钟。8第八页，共73页。2.角膜具有三层浸透屏障的功能，不允许药物以简单的扩散方式通过。9第九页，共73页。角膜各层的特性上皮层－疏水性，只允许脂溶性药物通过，为药物进入眼内的主要屏障。前弹力膜－为非细胞性的胶样薄膜〔10微米〕，是药物穿透的又一屏障。基质层－亲水性，离子化的水溶性药物比脂溶性药物更容易穿过。内皮层－为连接疏松的单层细胞，疏水性，多数药物不能通过。10第十页，共73页。药物对角膜的穿透非离子化的分子可以很好地穿透角膜上皮和内皮离子化的分子可以很好的穿过角膜的基质层。药物的非离子化程度越高，脂溶性越大，容易通过被动扩散〔passivediffusion〕穿过细胞膜。11第十一页，共73页。药物对角膜的穿透角膜上皮对亲水性药物的屏障作用比亲脂性药物强10倍。眼部感染使某些药物更容易通过角膜上皮，如地塞米松。某些防腐剂和阳离子外表活性剂可以增加角膜的通透性，帮助药物吸收。12第十二页，共73页。为了使药物可以最大程度地通过角膜，必须选择最正确的油水分配系数，到达最好的脂溶性。油水分配系数－在脂相和水相共存的系统中，药物一部分溶于脂相，一部分溶于水相，当二者的分配到达平衡状态时，两相数量之比称为油水分配系数。

13第十三页，共73页。3.巩膜巩膜上层：由纤细的胶原纤维和弹力纤维所构成，构造疏松，含有较多小血管。巩膜本质层：由胶原纤维束、纤维细胞及基质所组成，排列错综复杂。巩膜棕黑板：是巩膜的最内层，也是脉络膜上腔的外侧壁，此层是有较多的色素细胞及载有色素的巨噬细胞的微细胶原纤维束组成。由于眼圧，通过巩膜的液体有典型的持续向外流的性质。即使在结膜下注射药物，进入眼内也很慢。14第十四页，共73页。4.血眼屏障血－视网膜屏障(blood-retinabarrier)：由于视网膜色素上皮层和视网膜血管内皮层的内皮细胞严密连接，对于水溶性物质和大分子物质都是不可通过的屏障，这就是血－视网膜屏障。只有脂溶性药物才能通过。血－房水屏障〔blood-aqueousbarrier〕：睫状体非色素上皮的外表膜和虹膜的毛细血管内皮层严密连接，除脂溶性物质可以通过外，其他物质均不能通过，这就是血－房水屏障。15第十五页，共73页。5.虹膜药物在虹膜的浓度与房水中的程度平行结膜下注射后，注射部位附近的象限内的虹膜组织中药物浓度高于其他部位〔偏中心散瞳〕16第十六页，共73页。6.前后房水房水对于药物的代谢起到重要作用药物通过房水扩散的各眼内组织房水循环快，促进药物的排除不同给药方式对于房水药物浓度的影响滴眼剂或结膜下给药——房水中能到达有效浓度前房注射——持续时间短暂玻璃体腔注药有晶体眼和人工晶体眼——前房浓度低无晶体眼——前房与玻璃体相似17第十七页，共73页。7.玻璃体与视网膜血视网膜屏障的存在阻挡大部分药物与之接触滴眼剂——到达玻璃体的浓度低结膜下和球后注药——到达玻璃体的浓度低玻璃体注药——最有效的方法，但要注意防止视网膜毒性无晶体眼和眼内炎症——部分和全身给药后玻璃体的与视网膜的药物浓度进步18第十八页，共73页。眼部分药物的药代动力学19第十九页，共73页。影响生物利用度的因素眼部因素眼内扩散屏障：血-房水，角膜上皮，血-视网膜葡萄膜色素：黑色素能与脂溶性药物结合〔作用慢而持久〕散瞳药物对黑虹膜与蓝虹膜蛋白结合：炎症时房水蛋白升高，药效下降解剖学因素：〔同上〕给药途径：结膜囊、结膜下、球后、眼内等药物理化特性：化学特性、浓度、溶解基质、药物载体等20第二十页，共73页。影响生物利用度的因素药物的理化特性溶解性：水溶性、脂溶性分子量：500浓度：高浓度药液能增加药物吸收速度，滴眼液浓度0.1%-10%pH浸透压药物载体：水、凝胶、油膏、羟甲基纤维素等21第二十一页，共73页。眼部分给药的药物分布22第二十二页，共73页。给药途径眼部分给药：部分滴眼用药〔滴眼液、眼膏、眼用凝胶〕眼周注射〔球结膜下、球周、球后〕眼球内注射〔前房、玻璃体腔〕全身给药：口服肌肉注射静脉注射23第二十三页，共73页。眼部分滴眼药物优点：角膜组织无血管分布、两个屏障存在，全身用药难以到达眼内作用直接，副作用小缺点：泪液不连续的生成、冲刷和排出眼表的药物浓度会逐渐下降屏障的存在，导致部分用药难以到达眼内24第二十四页，共73页。滴眼剂的附加剂PH值调节剂：由于满足主药的溶解度、稳定性、疗效及改善刺激性等的需要，需用PH调节剂进展PH值的调节。常用调节剂：磷酸盐缓冲液；硼酸盐缓冲液；硼酸溶液。浸透压调节剂：PH调节剂本身也产生一定的浸透压，因此在此根底上补加氯化钠至等渗。氯化钠、硼酸、葡萄糖、硼砂等。滴眼剂抑菌剂：滴眼剂是多剂制剂，一次使用后无法保持无菌，因此需要参加抑菌剂。常用的抑菌剂有：硝酸苯汞、苯扎氯铵、洗必泰、尼泊金类、山梨酸、三氯叔丁醇、苯氧乙醇等。滴眼剂粘度调节剂适当增加滴眼剂的粘度，使药物在眼内停留时间延长，也可减弱刺激性。常用的有：甲基纤维素、聚乙烯醇、聚维酮、聚乙二醇等25第二十五页，共73页。影响滴眼剂吸收的因素环境因素－温度和湿度药滴大小药物的组成－pH值、防腐剂、载体类型眨眼的频率泪膜的稳定性通过结膜血管和鼻粘膜的吸收角膜上皮和基质的安康情况药物由鼻泪管的排出26第二十六页，共73页。结膜下、球周、球后注射优点：绕开结膜和角膜上皮屏障，使药物在虹膜、前房和晶状体后到达治疗程度替代反复滴药、短时间内到达有效浓度作用持久缺点：结膜下注射：疼痛、瘢痕形成球周：药物沉积球后：出血、眼球及视神经损伤

27第二十七页，共73页。前房和玻璃体内注射前房内注射眼内感染、渗出、凝血等玻璃体腔内注射〔经睫状体扁平部的，以及玻璃体手术的灌注液内给药〕眼内感染、渗出、水肿、出血等优点：避开两个屏障缺点：眼内感染、出血、视网膜脱离、晶状体损伤、药物毒性28第二十八页，共73页。全身给药治疗眼病也常用全身给药，使眼组织到达有效的药物浓度。但是多数药物可以到达眼内的浓度目前并不清楚。最常用的是口服和静脉注射碳酸酐酶抑制剂。某些抗生素〔如ciprofioxacin〕和类固醇口服后可以进入眼内。有些降眼圧药滴一只眼可进入体循环传到对侧眼。如apraclonidine和phenylephrine.29第二十九页，共73页。眼药的载体30第三十页，共73页。1.水溶液优点容易滴用。不影响视力。可以到达较高的眼内药物浓度缺点和角结膜接触的时间短80％的药滴流入鼻泪管，没有被眼吸收压住泪小管，可以增加65％的药量31第三十一页，共73页。2.悬浮液部分有生物活性的药物很少可以溶于水，不得不做成悬浮液，如类固醇。优点：药物颗粒在结膜囊内可缓慢释放。缺点：容易沉淀，用前摇匀。

32第三十二页，共73页。3.眼膏优点：增加药物接触角结膜的时间，减少外流。缺点：成为一种屏障，阻碍视力和其他药物的穿透。有些药物从眼膏中释放缓慢，导致药物浓度处于治疗程度以下。发生接触性皮炎的时机增加33第三十三页，共73页。4.缓释给药系统传统滴眼剂的缺点：泪液冲洗、瞬目、鼻泪管的引流而被快速去除药物在眼部的吸收受限，生物利用度较低缓释给药系统〔DrugDeliverySystem,DDS〕延长了药物作用的持续时间进步舒适性、降低了刺激性降低用药次数、进步依从性34第三十四页，共73页。4.缓释给药系统凝胶系统粘附性凝胶优点：能与角膜和结膜外表的粘蛋白结合形成粘膜粘附进步药物与眼表的接触时间产品：卡波姆凝胶、维地息等；羧甲基纤维素制成的人工泪液如：潇莱威；玻璃酸钠制成的润舒等缺点：浓度太高会存在黏度大、分剂量不准确、药物释放速率减慢、给药不便等缺点、视物模糊等浓度过低又会导致药物去除速度加快、药物利用度降低35第三十五页，共73页。4.缓释给药系统凝胶系统在位凝胶优点以液态形式点眼,进入结膜囊后马上转变为凝胶状态用药方便,分剂量更为准确种类离子敏感型凝胶〔Na+、K+、Ca2+等离子〕温度敏感型凝胶>35度PH值敏感型凝胶PH>5多重敏感型在位凝胶36第三十六页，共73页。4.缓释给药系统脂质体优点：生物膜构造的脂质囊泡，药物可以包封于脂质体内良好的生物相容性和可降解性通透性较高，脂质体包载药物后可以增加药物角膜通透性,进步药物的在结膜囊和角膜外表的滞留时间和吸收量缺点：药物包封率低、灭菌消毒困难、稳定性差、储存困难等问题产品：噻吗洛尔脂质体氟康唑的脂质体37第三十七页，共73页。4.缓释给药系统插入剂与植入剂结膜囊内插入剂〔将药物制成固体剂型可以更持久的使药物发挥作用〕毛果芸香碱眼膜插剂(Ocusert)，可维持药效1周胶原盾(Collagenshields,商品名Minidisc)眼内植入剂(Implants)药物与高分子材料混合制备成一定制剂后装入微型装置中,手术植入到结膜下、前房、玻璃体中,从而使得药物缓慢、持续释放产品柔红霉素的缓释巩膜塞Vitrasert是一种更昔洛韦的缓释植入剂Retisert是醋酸肤轻松植入剂Ozurdex是地塞米松的插入剂38第三十八页，共73页。4.缓释给药系统纳米技术的应用纳米囊具有小囊状构造，药物被限制性的封闭于由聚合物膜等材料包围形成的空腔内纳米球那么为骨架型构造，药物分子的微晶均匀分散于整个载体材料所形成的球形骨架内亲脂性药物可以通过溶解和包裹的方式被包封于纳米囊内；亲水性药物常通过吸附、交联、共价结合等方式附着于纳米球上。应用：环孢素纳米粒、妥布霉素脂质纳米粒与传统剂型相比,峰浓度增加了倍,达峰时间增加8倍39第三十九页，共73页。5.软接触镜由亲水性多聚体制造,可以吸收水溶性药物放到角膜上后，镜片被水化，药物缓慢释放40第四十页，共73页。眼科常用药物41第四十一页，共73页。眼科常用药物与合理使用散瞳剂与睫状肌麻木剂眼科抗感染药〔抗细菌、抗病毒、抗真菌药〕糖皮质激素非甾体抗炎药抗变态反响药降眼压药血管收缩剂和减充血剂人工泪液和眼用光滑免疫抑制剂防治白内障药眼用抑制新生血管药第四十二页，共73页。(一)、散瞳剂和睫状肌麻木剂1.散瞳剂：受体兴奋剂●去氧肾上腺素〔新福林〕：用于散瞳，散瞳作用于迅速〔滴药后30min起作用〕，维持时间短〔持续2-3h〕。药理作用类似肾上腺素，但强度弱。兴奋瞳孔扩大肌的受体扩瞳。

第四十三页，共73页。2.睫状肌麻木剂阻断M受体：松驰瞳孔括约肌，使交感神经支配的瞳孔扩大肌作用占优势，使瞳孔散大。抑制睫状肌收缩，导致调节麻木。用于眼底及屈光检查，其中阿托品用于虹膜睫状体炎、斜视儿童检查屈光。0.5%阿托品●强效睫状肌麻木剂●滴药后立即压迫鼻泪管

(一)、散瞳剂和睫状肌麻木剂第四十四页，共73页。(一)、散瞳剂和睫状肌麻木剂第四十五页，共73页。第四十六页，共73页。〔二〕眼科抗感染药抗细菌药物喹诺酮类：〔第三代〕氧氟沙星、左氧氟沙星、洛美沙星〔第四代〕加替沙星、莫西沙星氨基糖苷类：妥布霉素、新霉素、庆大霉素、四环素、氯霉素、利福平抗真菌药那他霉素氟康唑两性霉素B伏立康唑抗病毒药阿昔洛韦更昔洛韦利巴韦林碘苷第四十七页，共73页。目前眼科可选的抗菌滴眼剂氨基糖苷类：妥布霉素、庆大霉素、新霉素滴眼液氟喹诺酮类：氧氟沙星、左氧氟沙星、洛美沙星、加替沙星滴眼液等大环内酯类：红霉素眼膏等四环素类：四环素、金霉素眼膏等氯霉素类：氯霉素滴眼液利福平：利福平滴眼液第四十八页，共73页。常见眼科致病菌第四十九页，共73页。(三)、糖皮质激素眼内通透性良好在眼科主要利用的抗炎、抗免疫作用适应证：治疗眼前段炎症，如过敏性结膜炎、春季卡他性结膜炎、疱疹性结膜角膜炎、角膜基质炎、虹膜睫状体炎、巩膜炎等。●常用的糖皮质激素滴眼液：每日2-4次〔1〕0.5%氢化可的松〔2〕0.1%氟米龙〔氟美瞳〕〔3〕1%泼尼松龙〔百力特〕〔4〕0.1%地塞米松〔5〕0.5%氯替泼诺〔露达舒〕〔6〕0.1%地塞米松+0.3%妥布霉素〔典必殊,复方妥布霉素〕〔7〕0.1%地塞米松+0.5%新霉素〔复方地塞米松〕第五十页，共73页。糖皮质激素抗炎和升高眼压效力的比较

药物

相对效力

升高眼压0.1%地塞米松24220.1%氟米龙（氟美瞳）2161%泼尼松龙（百力特）2.3100.5%氢化可的松1.03第五十一页，共73页。〔四〕非甾体抗炎药滴眼液

〔Non-SteroidalAnti-InflammatoryDrugs,NSAIDs)主要不良反响：眼部刺激病症如结膜充血，烧灼感、刺痛等。适应症：外眼部、前眼部的炎症性疾患的对症治疗(眼睑炎､结膜炎､角膜炎､巩膜炎､巩膜外层炎､眼前段葡萄膜炎､术后炎症)。3-4次/日，滴眼。第五十二页，共73页。非甾体抗炎症药的作用机理NSAIDs主要通过抑制环氧化酶的活性,使花生四烯酸不能经环氧化酶氧化成前列腺素,从而起到了抗炎、解热、镇痛的作用环氧化酶(C0X)两种异构体:COX-1和COX-2C0X-1称为体质酶,存在于胃、肾、血小板中,具有明确的生理功能;COX-2称为诱导酶,作用于炎症部位,合成与炎症有关的前列腺素。第五十三页，共73页。一般名称普拉洛芬双氯芬酸酮咯酸氨丁三醇吲哚美辛分类丙酸类乙酸类乙酸类商品名称普南扑灵迪非安贺拉消炎痛适应症适应于外眼部以及前眼部的炎症性疾患的对症治疗。(眼睑炎､结膜炎､角膜炎､巩膜炎､巩膜外层炎､眼前段葡萄膜炎､术后炎症)防止在白内障手术时发生下列症状:术后炎症､术中､术后的合并症｡季节性过敏性结膜炎所致的眼部瘙痒及各种眼科手术后炎症｡适用于外眼部以及前眼部的炎症性疾患的对症治疗｡(眼睑炎､结膜炎､巩膜炎､巩膜外层炎､术后炎症)用法一次1~2滴､一日4次｡手术后一次1滴､一日3次｡手术前4次｡手术后一次1滴､一日3次｡手术后一次

1滴､一日3次｡一次1~2滴､一日3滴｡保存室温､避光保存｡室温,避光保存室温､避光保存于15~25度｡室温保存｡副作用

刺激感，烧灼感刺激感,烧灼感明显眼科使用的NSAIDs第五十四页，共73页。〔五〕、抗过敏药肥大细胞膜稳定剂组胺H1受体拮抗剂拮抗组胺,稳定肥大细胞膜

第五十五页，共73页。抗过敏药分类及作用机理药物分类作用机制主要品种及用途过敏反应介质阻释剂稳定肥大细胞膜，阻止组胺、慢反应物质等过敏介质的释放。色甘酸钠、酮替芬、洛度沙胺（阿乐迈）滴眼，每日4次。吡嘧司特钾（研立双）滴眼，每日2次。适用于过敏性结膜炎，春季卡他性结膜炎。组胺H1受体阻断药选择性组胺H1受体拮抗剂，阻止受体与组胺相结合，缓解过敏引起的眼痒及红肿。依美斯汀（埃美丁）、氮卓斯汀、依匹斯汀滴眼，每日2次。用于缓解过敏性结膜炎的体征和症状肥大细胞稳定剂+组胺H1－受体拮抗剂稳定肥大细胞稳定剂，阻断组胺H1－受体奥洛他定（帕坦洛）滴眼，每日2次。用于治疗过敏性结膜炎。第五十六页，共73页。〔六〕、降眼压药

不同种类降眼压药的药效学、药动学特点药物的毒、副作用患者的依从性治疗费用第五十七页，共73页。降眼压药及其作用机制药物分类作用机制主要品种局部用缩瞳药通过缩瞳促进房水流出毛果芸香碱、卡巴胆碱局部用β肾上腺素受体阻滞剂减少睫状体的房水生成噻吗洛尔、倍他洛尔、卡替洛尔、左布诺洛尔和美替洛尔局部用α肾上腺素受体激动剂促进房水流出和减少房水生成肾上腺素、地匹福林、溴莫尼定、阿可乐定口服碳酸酐酶抑制剂减少房水生成乙酰唑胺、醋甲唑胺局部用碳酸酐酶抑制剂减少房水生成多佐胺、布林佐胺局部用前列腺素衍生物通过影响葡萄膜巩膜通道促进房水流出拉坦前列素、曲伏前列素、贝美前列素第五十八页，共73页。1.前列腺素衍生物拉坦前列腺素〔Latanoprost，Xalatan，适利达〕贝美前列素〔Bimatoprost,Lumigan，卢美根〕2005年曲伏前列素(Travoprost,Travatan苏为坦)2006年拉坦前列腺素+噻吗洛尔〔适利加〕年房水流出率↑，每晚滴眼1次，降低眼压大约30%24小时眼压曲线相对平稳(昼夜)，即24h平稳降眼压白天和夜晚都能降低眼压全身耐受性好目前最有效的眼部分降眼压药一线抗青光眼药第五十九页，共73页。前列腺素衍生物推荐晚间点滴的理由？

几小时到达顶峰值?

滴眼后3-4h产生降眼压作用，8-12h到达顶峰值。降眼压效果能维持24h，即白天和夜晚降眼压疗效不一致，而-受体阻滞剂(如噻吗心安)夜晚降眼压效果不好。一般情况晚间眼压波动较小，早上6h波动最大。晚上使用，起效慢，翻开通道,起效与生理顶峰一致。黄昏点用较早上点用好，降眼压作用明显。第六十页，共73页。受体阻断剂非选择性β受体阻断剂噻吗洛尔卡替洛尔〔美开朗〕左布诺洛尔〔贝他根〕美替洛尔选择性β受体阻断剂倍他洛尔〔贝特舒〕短期脱逸：90%病例开场用药作用明显，眼压下降40%或更多，但几天或几周后作用降低，眼压缓慢上升。用药3周的眼压值，可作为长期眼压控制的预期指标。长期飘移：10%-20%用药数月至一年后，药效降低。第六十一页，共73页。噻吗洛尔的禁忌症气管哮喘或有哮喘病史严重慢性阻塞性肺部疾患心动过缓〔<55次/分〕严重心肺阻滞严重心衰小孩和婴幼儿〔尤其一岁以内的婴幼儿〕第六十二页，共73页。3.碳酸酐酶抑制剂〔磺胺类衍生物〕＊乙酰唑胺片、醋甲唑胺片全身副作用大不宜长期服用来维持眼压手术前短期使用常与碳酸氢钠合用减少不良反响＊多佐胺、布林佐胺滴眼液〔Brinzolamide,Azopt，派立明〕

第六十三页，共73页。青光眼药物治疗原那么最少的药物种类；最低的药物浓度；最少的点眼次数；最轻的副作用；控制眼压的预定程度，视功能不发生进展性损害；第六十四页，共73页。青光眼结合用药原那么急性发作时，尽快使眼压恢复常态：高渗脱水剂+碳酸酐酶抑制剂+部分点眼〔观察两小时〕部分用药单一药物不能控制眼压至预定程度时，可结合用：毛果芸香碱+β受体阻滞剂缩瞳剂+拟肾上腺素药

第六十五页，共73页。作用：收缩结膜表层血管，减轻或消除眼红。也可减轻因烟雾等引起的眼部刺激病症和眼痒。药品种类麻黄碱去氧肾上腺素〔新福林〕含萘甲唑啉的制剂：①复方萘甲唑啉〔萘甲唑啉、苯海拉明〕②那素达(萘甲唑啉-非尼拉敏)③新乐敦(维生素B6、甘草酸二钾、萘甲唑啉、氯苯那敏、新斯的明等)羟甲唑啉(迪立托,欧斯林〕〔七〕、收缩剂和减充血管剂第六十六页，共73页。〔八〕、人工泪液和眼用光滑剂＊人工泪液：是一种模拟人体泪液，进步眼表湿度和光滑作用，消除眼部不适，改善干眼症的病症，是目前治疗干眼最重要的方法。＊人工泪液作用：粘度高，保湿性能好促进角膜上皮的修复注意：人工泪液并不是滴的次数越多越好过频滴用眼药会将正常的泪膜完全冲走，加快泪液的蒸发一天滴用最好不要超过6次感染性角膜炎在恢复期可使用角膜修复剂或人工泪液，早期不宜使用。