乙肝育龄妇女抗病毒策略及HBV母婴阻断

辽源市二院2012年10月乙型肝炎的传播途径乙型肝炎的母婴传播母婴传播是我国乙肝最主要的传播途径，估计有40%～50%的感染者是因母婴传播而感染如果不接受乙肝疫苗预防，乙肝妈妈所生的孩子60％在两年内可感染上乙肝病毒e抗原阳性的妈妈所生的孩子有95%在一年内表面抗原阳性IntJGynaecolObstet.1998;63:195-202乙型肝炎感染的时间与预后ForeignMedicalSciences(SectionOfPediatrics,2004,31(5):225.乙型肝炎感染的时间与预后MMWRMay10,2002/51(RR06);1-80

减少HBV的母婴传播是预防肝硬化和肝癌的重要措施之一母婴传播途径宫内感染产时感染NEnglJMed1976;294:746-9产后感染乙型肝炎疫苗NSMedJ.1987;100:412-4.Hepatogastroenterology.1985;32:658.AmJDisChild1993;147:1316-20.我国HBV感染率下降降HBV感染率下降降的主要原原因不是现现症感染的的治愈，而而是乙肝疫疫苗的接种种和母婴阻阻断的实施施因此，阻断断母婴传播播是预防乙乙型肝炎感感染最重要要的环节乙肝后代疫疫苗免疫的的失败率疫苗预防失失败率各家家报道不一一HBVDNA阳性母亲所所生的新生生儿，单用用乙肝疫苗苗时免疫失失败率＞20%（我国指南南87.8%）联合高效价价乙肝免疫疫球蛋白(HBIG)，仍有10%左右的婴儿儿阻断失败败这些免疫失失败的婴儿儿大部分是是产前宫内内感染引起起的，而宫宫内感染与与母亲血清清HBVDNA水平密切相相关乙肝宝宝疫疫苗免疫的的失败率母亲HBVDNA水平与母婴婴传播ChinexeJournalofPediatrics,2002,40(2):84-87.在没有疫苗苗预防的情情况下母亲HBVDNA水平与母婴婴传播ChinexeJournalofPediatrics,2002,40(2):84-87.如果将血清清HBVDNA水平降低到≤6log10，母婴传播率率将下降大约约30%在没有疫苗预预防的情况下下抗病毒治疗可可有效抑制HBV复制这些药物在妊妊娠期使用安安全吗？妊娠期间药物物安全性分类类美国FDA根据妊娠期间间药物的安全全程度把药物物分为五类：：A类：动物实验验和临床观察察未发现对胎胎儿有损害B类：动物实验验证实对胚胎胎没有危害，，但临床研究究未能证实或或无临床验证证资料C类：仅在动物物实验证实对对胚胎有致畸畸或杀胚胎作作用，但人类类缺乏研究资资料证实D类：临床有资资料证实对胎胎儿有危害，，但治疗孕妇妇疾病的疗效效肯定，又无无代替药物，，权衡利弊后后再用X类：证实对胎胎儿有危害，，妊娠期禁用用Hepatology,2007,45:1056-1075妊娠期间药物物安全性分类类Hepatology,2007,45:1056-1075拉米夫定、替替比夫定、恩恩曲他滨和替替诺福韦被归归入B类如果应用这些些药物对于母母亲和胎儿所所带来的收益益超过风险，，则可以应用用这些药物恩替卡韦和阿阿德福韦在动动物实验中证证实有胚胎和和胎儿毒性，，被归入C类普通干扰素和和聚乙二醇干干扰素由于具具有抗增殖作作用在妊娠期期间禁忌应用拉米夫定的安安全性数据最多多拉米夫定妊娠娠期安全性研研究早期研究：妊娠38周的妇女对拉拉米夫定药物物动力学与非非妊娠的成年年妇女相同可透过胎盘经乳汁分泌新生婴儿的拉拉米夫定清除除率仅为其他他儿童的一半半ClinPharmacokinet,1999,36(1):41-66.JInfectDis,1998,178(5):1327-1333.AmJObstetGynecol,2001,184(2):153-158.因此在拉米夫夫定上市初期期被定为妊娠期安全程程度C类药物拉米夫定妊娠娠期安全性研研究Teratology,2001,63(1):26-37.Psychopharmacology(Berl),2001,153(4):434-442.NeurotoxicolTeratol,1999,21(4):365-373.以后的研究表表明：拉米夫定对动动物没有致畸畸性，对雌性性和雄性的生生殖能力也没没有影响只有在高剂量量(500mg/kg)的情况下，可可能对幼鼠出出生后的行为为有一定影响响我国的研究证证明，拉米夫夫定对妊娠鼠鼠及其幼仔均均是安全的，，并能有效降降低母鼠的HBVDNA水平拉米夫定妊娠娠期安全性研研究药品说明书遗传毒性研究究：拉米夫定在微微生物致突变变试验和体外外细胞转化实实验未显示致致突变活性，，但在体外培培养人淋巴细细胞和小鼠淋淋巴瘤实验中中显示出其微微弱的致突变变活性大鼠经口给予予拉米夫定2000mg/kg(血药浓度为慢慢性乙型肝炎炎患者推荐临临床剂量的60-70倍)，未见明显的的遗传毒性拉米夫定妊娠娠期安全性研研究药品说明书生殖毒性研究究：大鼠经口给予予拉米夫定4000mg/kg/天(血药浓度为人人临床血药浓浓度的80-120倍)，其生育力和和断奶后仔代代的存活、生生长、发育未未受明显影响响大鼠和家兔分分别给予拉米米夫定4000和1000mg/kg/d(血药浓度约为为人临床推荐荐剂量血药浓浓度的60倍)口服，均未表表现出明显的的致畸作用拉米夫定妊娠娠期安全性研研究药品说明书生殖毒性研究究：当家兔血药浓浓度与人临床床推荐剂量的的血药浓度相相近时，出现现早期胚胎死死亡率升高大鼠血药浓度度达到相当于于人临床推荐荐剂量血药浓浓度的60倍时，未见此此类现象发生生。拉米夫定：妊妊娠期安全性性B类在艾滋病的治治疗中，拉米米夫定被归为为妊娠期间安安全程度的B类药物，用于于艾滋病的母母婴阻断2007年，在美国的的一次肝病专专家研讨会上上拉米夫定和和替比夫定、、恩曲他滨和和替诺福韦被被归入乙肝妊妊娠期的B类药物WHO推荐的HIV母婴阻断方案案2009年11月30日WHO发布HIV感染的妊娠期期妇女抗病毒毒和HIV母婴阻断建议议，其中拉米米夫定是妊娠娠期推荐药物物之一WHO推荐的HIV母婴阻断方案案A3TC：Lamivudine，拉米夫定WHO推荐的HIV母婴阻断方案案B3TC：拉米夫定TDF：替诺福韦拉米米夫夫定定阻阻断断HBV母婴婴传传播播目前前已已有有多多项项研研究究表表明明在妊妊娠娠晚晚期期使使用用拉拉米米夫夫定定是是安安全全的的能有有效效地地预预防防胎胎儿儿子子宫宫内内HBV感染染，，减减少少乙乙肝肝疫疫苗苗免免疫疫的的失失败败率率，，提提高高母母婴婴传传播播阻阻断断率率美国国提提出出乙乙肝肝母母婴婴阻阻断断路路线线图图慢性性乙乙肝肝女女性性妊妊娠娠期期的的治治疗疗大约约1/3的乙乙肝肝女女性性在在妊妊娠娠前前即即出出现现肝肝病病活活动动，，需需要要治治疗疗但是是：：干扰扰素素的的疗疗效效是是有有限限的的，，只只有有不不到到30%的患患者者治治疗疗成成功功核苷苷(酸)类似似物物疗疗程程长长，，仅仅有有12%的患患者者经经短短期期治治疗疗可可以以停停药药慢性性乙乙肝肝女女性性妊妊娠娠期期的的治治疗疗如果果中中断断治治疗疗，，有有可可能能发发生生肝肝病病加加重重，，威威协协母母婴婴的的安安全全这就就意意味味着着大大部部分分接接受受治治疗疗的的乙乙肝肝女女性性有有可可能能需需要要在在治治疗疗过过程程中中受受孕孕拉米米夫夫定定在在妊妊娠娠早早期期和和全全程程使使用用是是否否安安全全？？拉米米夫夫定定在在妊妊娠娠早早期期的的安安全全性性在HIV感染染女女性性中中的的研研究究：：在希希望望生生育育前前需需要要服服用用拉拉米米夫夫定定和和齐齐多多夫夫定定预预防防HIV的性性传传播播妊娠娠后后继继续续抗抗病病毒毒治治疗疗，，预预防防HIV的母母婴婴传传播播所以以，，HIV感染染的的女女性性妊妊娠娠均均需需要要全全程程服服用用拉拉米米夫夫定定和和齐齐多多夫夫定定治治疗疗JInfectDis,1998,178(5):1327-33Lancet,1999,354(9184):1084-9拉米夫定定在妊娠娠早期的的安全性性美国抗逆逆转录酶酶药物妊妊娠登记记处在2003年7月已经监监测到3583例使用了了抗逆转转录酶药药物(拉米夫定定、那非非那韦、、奈韦拉拉平、司司他夫定定和齐多多夫定)的母亲所所生婴儿儿，其中中1391例在妊娠娠早期即即使用药药物治疗疗结论：新新生儿异异常率没没有高于于CDC提供的群群体监测测数据3.1%AmJObstetGynecol,2004,191(3):985-92我们的“拉米宝宝宝”北京地坛坛医院妇妇产科已已经有很很多的乙乙肝妈妈妈为了治治疗慢性性乙型肝肝炎服用用拉米夫夫定治疗疗，并在在治疗过过程中生生出了健健康可爱爱的“拉米宝宝宝”替比夫定定在妊娠娠期的应应用替比夫定定属于妊妊娠期安安全程度度的B类药物，，其优势势在于：：抗病毒作作用比拉拉米夫定定强而快快第1年的病毒毒耐药率率低在妊娠晚晚期有可可能更快快地达到到抑制病病毒复制制的目的的，减少少母婴传传播阻断断的失败败率替比夫定定在妊娠娠期的应应用替比夫定定上市时时间较短短，在妊妊娠期应应用的安安全性数数据太少少不良反应应：肌病发生生率：0.3%～0.88%周围神经经病发生生率：0.3%因此，尽尽管该药药属于妊妊娠期间间安全程程度的B级，但它它对胎儿儿的影响响还有待待于更多多的临床床资料证证实展望未来来的替诺诺福韦替诺福韦韦即将在在我国进进行临床床试验，，国外的的研究已已经证实实：替诺福韦韦的病毒毒效果较较强：治治疗12个月时85%的患者血血清中HBVDNA消失替诺福韦韦的耐药药率较低低，与拉拉米夫定定、替比比夫定和和恩替卡卡韦无相相同耐药药位点，，且对阿阿德福韦韦酯应答答不佳的的患者有有效替诺福韦韦属于妊妊娠期安安全程度度B类药物，，且已经经用于HIV感染的妊妊娠妇女女，并有有少量安安全性数数据乙肝育龄龄妇女抗抗病毒治治疗策略略免疫耐受受期：肝肝功能正正常者不不治疗，，轻度异异常者尽尽是保肝肝治疗，，尽量避避免妊娠娠期使用用抗病毒毒药物或或突然停停药18岁以上的的育龄妇妇女在决决定抗病病毒治疗疗前一定定要考虑虑到她以以后的生生育问题题不同的的情况采用不同同的治疗疗策略：免疫耐受受期(高病毒载载量：HBVDNA≥107拷贝/ml)：在妊娠后后期可在在签署知知情同意意书后使使用拉米米夫定或或替比夫夫定抗病病毒治疗目的的是降低低血清HBVDNA水平，提提高HBV母婴阻断断的成功功率，产产后1个月可根根据患者者的意愿愿停药。。乙肝育龄龄妇女抗抗病毒治治疗策略略免疫清除除期(ALT＞2×ULN，HBVDNA≥105拷贝/ml)：如果近期期不计划妊娠，建议选择择的抗病毒毒药物：：干扰素：：有较高高的e抗原血清清转换率率，疗程程较短，，停药后后病毒学学反跳较较少，与与核苷类类药物无无交叉耐耐药性阿德福韦韦：属于于妊娠期期间药物物的安全全程度的的C类，有肾肾损害，，不适合合妊娠期期使用，，但有1/4的患者可可能发生生e抗原血清清转换而而停药，，又与拉米夫夫定、替替比夫定定无交叉叉耐药性性乙肝育龄龄妇女抗抗病毒治治疗策略略免疫清除除期(ALT＞2×ULN，HBVDNA≥105拷贝/ml)：如果近期期不计划妊娠，不要选择择的药物拉米夫定定和替比比夫定：：留作妊妊娠期可可能使用用的药物物，避免免过早使使用，导导致耐药药恩替卡韦韦：属于于妊娠期期间药物物的安全全程度的的C类，妊娠娠期使用用有一定定的风险险，e抗原血清清转换率率低，与与拉米夫夫定和替替比夫定定有交叉叉耐药性性乙肝育龄龄妇女抗抗病毒治治疗策略略免疫清清除期期(ALT＞2×ULN，HBVDNA≥105拷贝/ml)：如果近近期准备妊娠，，可以以讨论使使用的抗病病毒药药物：：拉米夫夫定：：在妊妊娠妇妇女中中应用用的安安全数数据较较多，，但需需要注注意对对耐药药的监监测替比夫夫定：：抗病病毒作作用比比拉米米夫定定强，，第1年的耐耐药率率低于于拉米米夫定定，但但在妊妊娠妇妇女中中应用用的安安全数数据少少，需需要慎慎重注意：：用药药前要要告知知妇女女及其其家属属可能能的风风险乙肝育育龄妇妇女抗抗病毒毒治疗疗策略略乙肝育育龄女女性抗抗病毒毒治疗疗路线线图HepatitisMonthly2008;8(1):71-74将来：：如果拉拉米夫夫定耐耐药，，妊娠娠女性性可以以选用用替诺诺福韦韦拉米夫夫定哺哺乳期期的安安全性性最近，，美国国Hale博士在在《药物与与母乳乳喂养养》一书中中将药药物的的哺乳乳危险险性等等级为为L1～L5五个等等级《MedicatiionsandMothers’Milk》第12版，ThomasW.Hale拉米夫夫定哺哺乳期期的安安全性性L1(最安全全)：许多多哺乳乳母亲亲服药药后没没有观观察到到对婴婴儿的的副作作用会会增加加，在在哺乳乳妇女女的对对照研研究中中没有有证实实对婴婴儿有有危险险。可可能对对哺乳乳婴儿儿的危危害甚甚微，，或者者该药药物在在婴儿儿中不不能口口服吸吸收利利用。。L2(比较安安全)：在有有限数数量的的对哺哺乳母母亲用用药研研究中中没有有证据据显示示副作作用增增加，，和/或哺乳乳母亲亲使用用该种种药物物有危危险性性的证证据很很少。。拉米夫夫定哺哺乳期期的安安全性性L3(中等安安全)：没有有在哺哺乳妇妇女进进行对对照研研究，，但喂喂哺婴婴儿出出现不不良反反应的的危害害性可可能存存在；；或者者对照照研究究仅显显示有有轻微微的非非致命命性的的副作作用。。本类类药物物只有有在权权衡对对婴儿儿的利利大于于弊后后方可可使用用。没没有发发表相相关数数据的的新药药自动动划分分至该该级别别，不不管其其安全全与否否。L4(可能危危险)：有对对喂哺哺婴儿儿危害害的明明确证证据，，但哺哺乳母母亲用用药后后的益益处大大于对对婴儿儿的危危害。。例如如：母母亲处处在危危及生生命或或严重重疾病病的情情况下下，而而其他他的药药物不不能使使用或或无效效。拉米夫夫定哺哺乳期期的安安全性性L5(禁忌)：对哺哺乳母母亲的的研究究已证证实对对婴儿儿有明明显的的危害害或者者该药药物对对婴儿儿产生生明显显危害害的危危险性性高。。在哺哺乳母母亲应应用这这类药药物显显然是是无益益的。。本类类药物物禁用用于哺哺乳期期妇女女。以往研研究资资料证证实拉拉米夫夫定透透过乳乳汁的的浓度度较低低,不至于于对新新生儿儿或婴婴儿产产生副副作用用，被被归为为L2(比较安安全)的等级级，成成为目目前唯唯一一一个哺哺乳期期较安安全的的抗HBV药物替比夫夫定也也可以以透过过乳汁汁，目目前尚尚未检检索到到该药药对新新生儿儿和婴婴儿安安全性性的研研究，，也没没有查查到该该药哺哺乳安安全性性的分分类；；且替替