甲氨蝶呤临床新用

甲氨蝶呤临床新用甲氨蝶吟（MTX）是叶酸类似物（图1）,和叶酸的区别仅在于蝶啶环上的胺和对氨基苯甲酸上的甲基不同。图1叶酸（上）及甲氨蝶吟（下）的分子结构治疗类风湿关节炎：首选MTXMTX通过抑制二氢叶酸还原酶来降低四氢叶酸形成，阻断细胞中DNA合成，抑制FLS的增殖，可有效延缓类风湿关节炎（RA）引起的骨破坏作用，是国内外指南推荐治疗RA患者的一线药物。RA是全身免疫性疾病，易造成关节炎症、软骨组织损伤，轻者关节变形，重则可致残。MTX是一种具有免疫抑制作用的抗风湿药物，可以抑制二氢叶酸还原酶来阻碍机体合成嘌吟核昔酸，进而达到抑制免疫细胞的合成及生长作用。相关研究发现MTX治疗RA可以有效改善患者关节活动度，临床疗效明显优于阿司匹林等其他非类固醇类抗炎药物。每周1次小剂量（5-25mg）MTX联合叶酸补充已经成为RA初始治疗的首选方案。近2/3的患者MTX单用或者联合应用即可达到治疗目标。然而，MTX除了在RA、肿瘤方面有很大的作用外，在其他领域，MTX的研究也层出不穷，以下笔者将为大家好好盘点一下MTX在其他疾病上的研究。MTX还可以治疗这些病：一、异位妊娠异位妊娠包括卵巢妊娠、输卵管妊娠、阔韧带妊娠和腹腔妊娠等。由于滋养细胞对MTX具有极高的敏感性，MTX可以通过对滋养细胞的增生进行抑制，使异位妊娠患者的绒毛以及胎盘发生变性坏死，从而使胚胎组织脱落、坏死和吸收等，对异位妊娠患者的治疗效果较佳。在第8版《妇产科学》中注明采用MTX对异位妊娠患者进行保守治疗的适应证应为：患者无药物禁忌证；输卵管妊娠未发生破裂；妊娠囊直径W4cm；无明显内出血；血人绒毛膜促性腺激素（HCG）＜20U/L。但通过实际临床工作的发现，血HCG较高时也能获得较好的临床治疗效果，因此在其他指征不变的情况下对于血HCG大于20U/L的患者也可尝试保守治疗。二、精神分裂症曼彻斯特大学的一项研究表明，精神分裂症可能在某种程度是由免疫系统功能紊乱引起的。该研究招募了患病5年内，年龄在18至35岁之间的精神分裂症患者92名，首次在精神分裂症患者中使用了MTX。患者被随机分配为2组。实验组每天服10mgMTX（n=45），对照组每天服用5mg叶酸安慰剂（n=47），总共治疗12周。服用MTX的的副作用不明显且不严重，只有一个人发展为白细胞减少症。接受MTX治疗的患者阳性症状评分高于安慰剂组的患者，而阴性症状不受治疗的影响。研究团队认为MTX可能通过促进Treg细胞介导的抑制精神分裂症星形胶质细胞炎症，来改善精神病症状。三、骨关节炎（OA）尽管当前的美国风湿病学会（ACR）指南不建议将MTX用于OA，但国内外一些研究发现了甲氨蝶吟治疗膝骨关节炎（KOA）的优势。Abouraya等给予72例KOA患者服MTX25mg/周，连续用药28周，结果证实MTX组的视觉模拟量表（VAS）、骨关节炎指数（WOMAC）评分均较对照组明显降低，证实MTX可以明显减轻疼痛，改善关节功能及滑膜炎症状。另一项开放性研究证实，对KOA患者服MTX25mg/周，连续服用24周，结果表明甲氨蝶吟可明显减轻疼痛。已有研究证实，通过膝关节腔注射MTX可减轻滑膜炎症。国内学者研究发现MTX关节腔注射治疗能够减轻KOA患者的疼痛感、改善关节功能，关节超声发现其滑膜炎症状同时得到缓解，并且VAS、WOMAC评分、滑膜炎分级情况显著优于玻璃酸钠组，差异具有统计学意义（P<0.05）。这些研究不仅为MTX的临床使用提供了希望，而且为该病的诊疗提供了一个新思路。如果在传统疗法无济于事的情况下，发现KOA患者局部和全身炎症的迹象，应该考虑使用MTX。此外，未来应该针对该疾病的炎症途径进行更多研究。四、朗格汉斯细胞组织细胞增生症（LCH）LCH是以树突状组织细胞活化增殖并且异常聚集为主要特征的疾病，是一种相对比较罕见的疾病，常发生于儿童，且男性发病率高于女性。部分轻型患儿不需要治疗即可自愈，但是难治性或复发性LCH患儿若不及时治疗则病情进展快、预后差、死亡率高。由于难治性或复发性LCH患儿的治疗反应及预后不佳，新的治疗方案仍然在探索中。目前国内外的常规治疗或维持治疗阶段均涉及到MTX的持续静脉滴注治疗，但是最大使用剂量为0.5g/m2。国际公认将N1g/m2的MTX治疗量称为大剂量MTX（HDMTX）。HDMTX可进入血-脑脊液屏障并稳定维持浓度。由此推测，在治疗中枢神经系统受累的LCH患儿（比如垂体受累患儿）时，个体化增加MTX的剂量至HDMTX可能有益。一项研究采用HDMTX治疗5例LCH患儿，2例患儿尿崩症状消失，1例患儿去氨加压素不需加量即可控制尿崩症状，提示HDMTX对垂体病变治疗有效。另外2例非垂体受累的难治性LCH患儿经HDMTX治疗后，病情也得到