无菌药品关键控制要素之灯检法

无菌药品关键控制要素之灯检法灯检工序中出现的缺陷项是目前中国无菌药品GMP检查中的重大缺陷之一，灯检是药品制剂生产中的一步关键工序，是GMP检查员关注的重要方面。近期发布的483报告中也有灯检工序的缺陷项。2014年ECA成立了灯检(VisualInspection)工作组,美国药典USP编写的关于注射剂灯检法的新章节(<1790>VisualInspectionofInjection)也在2017年8月1日开始生效。灯检问题越来越受到GMP检查的关注，因此制药企业必须加强灯检工序的管理，避免出现灯检检查缺陷中的类似问题。下面我们将探讨如何管理无菌药品中灯检工序：无菌药品灯检工序的管理目前，无菌制剂的灯检可以分为人工检查、半自动检查和全自动化检查。下面主要介绍影响人工灯检效果的关键要素，以及全自动灯检的验证活动。半自动灯检法参考这两种方法。基于生命周期的检查法灯检法的生命周期可以用下图表示：首先，依据生产历史数据，识别曾经出现过的缺陷（颗粒）类型，汇总缺陷产品发现的频次或数量，判断颗粒的尺寸范围。其次，确定各个相关生产工序的控制参数。第三，分析缺陷来源。第四，优化生产/工艺控制，实施有效的颗粒负荷控制措施。第五，进行日常监测和定期确认。灯检的基本流程下面是USP推荐的无菌药品灯检法的基本流程：灌装后的产品需进行100%检查。不合格品进行记录，并做趋势分析；合格品需要进一步的抽样、测试之后，才能进行包装。通常，可以按照GB2828的方法，依据批量大小，确定适当的接收质量限（AQL）来进行控制。针对不同类别的缺陷，制定不同的AQL。例如：人工灯检的关键要素人工灯检的关键要素可以参考下面的鱼骨图：3.1工作环境房间的温湿度、噪音、风速等因素会对操作人员产生影响，还需注意房间的照明不应影响灯检位置的照度。3.2光照照度一般要求在2000-4000lux,具体的照度值还需考虑小瓶的透明度、颜色、形式、尺寸以及剂型等因素。灯检检查背景分为白色背景和黑色背景。另外,采用什么样的照明光源同样需要在设计灯检工序时进行考虑。3.3人员确认首先，对灯检人员有视力要求。其次，灯检人员的工作时间不宜超过4小时。再次，灯检人员上岗之前，应经过严格的培训和确认，并定期进行考核或资质再确认。对于首次确认，应完成三次连续的成功的灯检挑战测试。再确认则是对人员状态的一次检查、测试。可以采用专门的测试，或者在生产中同步进行再确认。这两种方法都是可行的，企业应根据自身的情况，选择合理的、适当的方法定期进行人员再确认，再确认的周期一般为3-6个月。至少每人每年进行一次再确认。3.4检查程序检查程序的开发建议采用基于生命周期的方法，如前所述。即从颗粒的各种可能来源出发，从产品开发和工艺设计阶段就考虑对污染物质的控制措施，包括检查法的基本设计。人工检查法的设计应综合考虑人员、环境、产品、器具等因素。人机工程学的因素要设计到检查法中。自动灯检机的验证和结果判断使用挑战样品对全自动灯检机进行验证是常规做法。4.1挑战样品准备挑战样品可以来源于实际生产中产生的不合格品，或者来自人工制造的样品。不管来源如何，挑战样品必须能够代表生产中可能产生的各类缺陷样品。4.2挑战样品的维护经过确认后，将不同缺陷的挑战样品组成挑战样品组，用于灯检机的日常监测。应建立挑战样品的维护规程，确定样品的使用以及更新规则。4.3确认/验证状态的维护应定期使用挑战样品组对全自动灯检机进行测试，确认其验证状态。测试的频率应依据风险评估的结果确定。总结灯检是无菌药品生产中的一步关键工序，对