人卫版药剂学第七版 第十章 灭菌与无菌制剂

第十章灭菌制剂与无菌制剂1第一节概述第二节灭菌制剂与无菌制剂的相关技术和理论第三节注射剂第四节输液第五节注射用无菌粉末第六节眼用制剂主要内容21-2节学习目标掌握影响过滤速度的因素、过滤装置；热原的相关内容；渗透压调节方法的计算；灭菌法的分类；各种湿热灭菌方法及其适用性；灭菌参数。熟悉灭菌制剂与无菌制剂的概念与分类；等渗与等张溶液的定义；无菌操作法；注射用水的制备。了解注射用水的定义、质量要求；灭菌验证、空气净化技术。

3一、灭菌制剂与无菌制剂的定义与分类药物制剂规定无菌制剂

非规定无菌制剂（限菌制剂）不得检出活菌限定染菌的种类与数量灭菌制剂——采用某一物理、化学方法杀灭或除去所有活的微生物繁殖体和芽孢的一类药物制剂。无菌制剂——在无菌环境中，采用无菌操作方法或技术制备的不含任何活的微生物繁殖体和芽孢的一类药物制剂。第一节概述4无菌制剂无菌制剂注射用制剂眼用制剂植入型制剂创伤用制剂手术用制剂5无菌不应含有任何活的微生物；无热原大体积的，供静脉及脊椎腔注射；可见异物和不溶性微粒不得有肉眼可见的混浊或异物；安全性不能引起对组织刺激或发生毒性反应；渗透压与血浆的渗透压相等或接近；pH

一般控制在pH4-9;稳定性物理、化学和生物学稳定性；降压物质复方氨基酸注射液，以保证用药安全。二、灭菌制剂与无菌制剂的质量要求6纯化水：饮用水经适宜方法制得的供药用的水，作为普通制剂的溶剂或试验用水。注射用水：纯化水经蒸馏或反渗透法所得的水，作为注射剂的溶剂。灭菌注射用水：注射用水经灭菌所得的水，作为粉针的溶剂、注射液的稀释剂等。第二节灭菌制剂与无菌制剂的相关技术和理论一、水处理技术纯化水注射用水原水灭菌注射用水7注射用水的质量要求除一般蒸馏水的检查项目如酸碱度、氯化物、硫酸盐、钙盐、铵盐、二氧化碳、易氧化物、不挥发物及重金属等均应符合规定。pH为5.0-7.0,氨含量不超过0.00002%.还必须通过热原检查。制备后12h内使用。8注射用水的制备饮用水纯化水注射用水电渗析或反渗透装置细过滤器阳离子树脂床阴离子树脂床脱气塔多效蒸馏水机或气压式蒸馏水机混合树脂床热贮水器（80℃）或65℃以上保温循环或4℃以下无菌状态贮存注射用水的制备工艺流程9（三）原水的处理—纯化水的制备目的最大限度的去除水中的不溶性杂质、可溶性盐类、微生物及热原。

1.初滤和精滤——除去悬浮固体杂质石英石砂滤器—滤除较大固体杂质活性炭滤器—吸附有机物，热原细过滤器—除去5μm以上的微粒102、电渗析法（electrodialysismethod）电场作用下离子定向迁移及膜的选择性透过。作用：除去带电荷的离子和杂质负极阳离子膜淡水阴离子膜正极盐水+——+++————++盐水113、反渗透法(reverseosmoticmethod)国内目前主要用于原水的处理，美国药典将其用于制备注射用水。12常用交换树脂阳离子交换树脂：氢型：RSO3-H+钠型（稳定）Na+

阴离子交换树脂：氢氧型：RN+(CH3)3OH-氯型（稳定）：Cl-处理原水的流程：阳床脱气塔（CO2）阴床混合床新树脂：处理、转型旧树脂（老化）：再生——强酸、碱4.

离子交换法（ion-exchangemethod）13

大型离子设备图141.蒸馏法（distillationmethod）

制备注射用水最经典、可靠的方法，在纯化水基础上制备，除去所以不挥发微粒，用蒸馏水器制得。

小量生产塔式蒸馏水器

大量生产多效蒸馏水机或气压式蒸馏水器（四）注射用水的制备技术15①塔式蒸馏水器

缺点：耗能高，

效率低。

基本被淘汰。16多效蒸馏水机蒸馏塔设备固定架控制面板

冷凝器

172.反渗透法3.综合法4.注射用水的收集保存5.注射用水的检查18注射用水的制备饮用水纯化水注射用水电渗析或反渗透装置细过滤器阳离子树脂床阴离子树脂床脱气塔多效蒸馏水机或气压式蒸馏水机混合树脂床热贮水器（80℃）或65℃以上保温循环或4℃以下无菌状态贮存注射用水的制备工艺流程191.过滤机理

滤饼过滤：固体粒子聚集在滤过介质表面逐渐增厚形成滤饼层起拦截颗粒的作用。3%-20%

表面滤过：滤过发生在表面，颗粒>孔径,如微孔滤膜、超滤膜和反渗透膜等。

深层截留：分离过程发生在介质的“内部”，颗粒<孔径，如砂滤棒、垂熔玻璃漏斗、多孔陶瓷、石棉滤过板等。

二、过滤技术过滤（filtration）——是利用过滤介质截留液体中混悬的固体颗粒而达到固液分离的操作。滤材、滤浆、滤饼、滤渣、滤液20过滤机理表面过滤（过筛作用）深层过滤（深层截留作用）

212.影响滤过的因素（滤饼过滤）Poiseuile公式：P加压或减压滤过法η

趁热滤过r介质孔径大小助滤剂/颗粒变粗L预滤223.过滤介质

滤纸脱脂棉织物介质烧结金属过滤介质多孔塑料过滤介质垂熔玻璃过滤介质多孔陶瓷微孔滤膜23砂滤棒4.滤器的种类粗滤滤器：砂滤棒、板框式压滤器、钛滤器；精滤滤器：垂熔玻璃滤器、微孔膜滤器、超滤膜滤器。板框压滤机24垂熔玻璃滤器垂熔玻璃滤器(垂熔玻璃漏斗、滤器和滤棒)G1～G6号

6号用于无菌滤过。砂滤棒----粗滤板框式压滤机(大生产粗滤、预滤)--主要用于中草药注射剂的预滤。

25微孔滤膜滤器内装微孔滤膜

进液口出液口除菌过滤0.22μm26三、热原Pyrogen★定义：微生物的代谢产物，注射后能引起人体致热反应的物质。大多数细菌都能产生，致热能力最强的是革兰氏阴性杆菌所产生的热原。霉菌甚至病毒也能产生热原。成份：磷脂、脂多糖、蛋白质，主要为脂多糖。热原=内毒素=脂多糖272、热原的性质水溶性：能溶于水。耐热性：100℃也不分解，但在250℃，30-45min；180℃，3-4h可使热原彻底破坏。过滤性：1-5nm，一般滤器均可通过，可被活性碳吸附。不挥发性：本身不挥发，可随水蒸气中的雾滴带入蒸馏水其他：能被强酸强碱、强氧化剂破坏，超声波及某些表面活性剂也能使之破坏。284、除去热原的方法高温法吸附法超滤法离子交换法蒸馏法其它3、热原的污染途径注射用水原辅料容器、用具、管道与设备等制备过程与生产环境输液器具295、热原检查方法（ChP）家兔法--注射液注入家兔体内后，定时测定家兔的体温变化（肛温法），若体温升高超过规定的判断标准即为阳性。鲎试验法--由海洋生物鲎的血液变形细胞溶解物制成的无菌冷冻干燥品，含有能被微量细菌内毒素和真菌葡聚糖激活的凝固酶原，凝固蛋白原。30四、注射剂的等渗与等张调节1、定义(1)等渗溶液(isoosmoticsolution)：系指与血浆渗透压相等的溶液，属于物理化学概念。(2)等张溶液(isotonicsolution)：系指渗透压与红细胞膜张力相等的溶液，属于生物学概念。312、渗透压的测定与调节渗透压：两种不同浓度的溶液被一理想的半透膜隔开，溶剂从低浓度一侧向高浓度一侧转移，此动力即为渗透压。血浆的渗透压285mosm/L（275-300）。注入机体内的液体一般要求等渗，否则易产生刺激或溶血等。0.9%氯化钠、5％葡萄糖32常用的渗透压调节方法★冰点降低数据法一般情况下，血浆冰点值为-0.52℃，根据物理化学原理，任何溶液的冰点降到-0.52℃，即与血浆等渗。

式中，W为配制等渗溶液需加入等渗调节剂的百分含量；

a为药物溶液的冰点下降度数；

b为用以调节的等渗剂1%溶液的冰点下降度数。33例1．配制1000ml2%盐酸普鲁卡因溶液，需要加NaCl多少克使成等渗溶液？查表知，1%盐酸普鲁卡因的冰点下降0.12所以，2%盐酸普鲁卡因的冰点下降0.24。即配制1000ml则应加入4.8gNaCl.34例2配制含2％盐酸普鲁卡因和1％利多卡因溶液500ml,用氯化钠调节等渗，求所需氯化钠的加入量。（已知1％普鲁卡因溶液的冰点下降度为0.12℃，1％利多卡因溶液的冰点下降度为0.15℃）35(2)氯化钠等渗当量法★氯化钠等渗当量：与1g药物呈等渗的氯化钠质量。无水葡萄糖的氯化钠等渗当量为0.18g。X—配制等渗溶液需加入NaCl的百分含量W—药物的百分浓度E—欲配置药物的NaCl等渗当量值36例1已知1％普鲁卡因溶液的氯化钠等渗当量为0.18，配制2％普鲁卡因溶液200ml,需加入多少克氯化钠？（盐酸普鲁卡因的氯化钠等渗当量为0.18g）

X=0.92*0.1837基本概念灭菌(sterilization)——用物理或化学等方法杀灭或除去所有致病和非致病微生物繁殖体和芽孢的手段。灭菌法(thetechniqueofsterilization)无菌(sterility)——在任一指定物体、介质或环境中，不得存在任何活的微生物。无菌操作法(aseptictechnique)五、灭菌和无菌操作技术38防腐(antisepsis)——用物理或化学方法抑制微生物的生长与繁殖的手段，亦称抑菌。抑菌剂防腐剂消毒(disinfection)——用物理或化学方法杀灭或除去芽孢以外的病原微生物的手段。消毒剂灭菌以杀灭芽孢为准微生物存活概率，无菌保证水平SAL≤10-639

灭菌法物理灭菌法化学灭菌法无菌操作法热灭菌法射线灭菌法过滤除菌法气体灭菌法化学药剂灭菌法干热灭菌法湿热灭菌法灭菌与无菌技术40（一）物理灭菌法（physicalsterilization）——利用蛋白质与核酸具有遇热、射线不稳定的特性以及过滤方法杀灭或除去微生物的技术。1.干热灭菌法——在干燥环境中加热进行灭菌的技术。火焰灭菌法干热空气灭菌法灭菌温度和时间：160～170℃灭菌2～4h；170～180℃灭菌1h以上；250℃灭菌45min以上耐火材质适用于耐高温的玻璃制品、金属制品不允许湿气穿透的油脂类(如油性软膏基质、注射用油)和耐高温的粉末化学药品等。41热空气灭菌柜控制面板

灭菌柜门

搬运车

灭菌柜外壳活动格车

422.湿热灭菌法——用高温饱和蒸气、沸水或流通蒸气进行灭菌的方法。热压灭菌法

能杀灭所有细菌繁殖体和芽孢。适用于耐高温和耐高压蒸汽的所有药物制剂、玻璃容器、金属容器、瓷器、橡胶塞、滤膜过滤器等。灭菌温度（蒸气表压）和时间：

116℃(67kPa)、40min；

121℃(97kPa)、30min；

126℃(139kPa)、15min43卧式热压灭菌柜44流通蒸气灭菌法

在常压下，采用100℃流通蒸气加热杀灭微生物的方法。时间为30～60min。适用于消毒及不耐高热的制剂。

将待灭菌物品置沸水中加热灭菌的方法。时间为30～60min。常用于注射剂、注射针等器皿的消毒。必要时加入适量的抑菌剂，以提高灭菌效果。煮沸灭菌法45低温间歇灭菌法

将待灭菌物置60～80℃的水或流通蒸气中加热60min，在室温条件下放置24h，再次加热灭菌、放置，直至杀灭所有芽孢。该法适用于不耐高温、热敏感物料和制剂的灭菌。46影响湿热灭菌的因素微生物数量灭菌时间

耐热、压次序：芽孢＞繁殖体＞衰老体

微生物的种类和数量

蒸汽性质

蒸气饱和蒸气湿饱和蒸气过热蒸气含热量热穿透力灭菌效率47灭菌温度和时间原则：在达到有效灭菌的前提下，尽可能降低灭菌温度和缩短灭菌时间。Vc中性最耐热碱性次之酸性最弱抗热性强营养高介质pH值介质的营养成分48采用放射性同位素（60Co和137Cs）放射的γ射线或适宜的电子加速器发生的电子束进行电力辐射而杀灭微生物和芽孢的方法。辐射灭菌剂量一般为25kGy。适用于热敏物料和制剂的灭菌，常用于维生素、抗生素、激素、生物制品、中药材和中药制剂、医疗器械等物质的灭菌。3.射线灭菌法（raysterilization）——采用辐射、微波和紫外线杀灭微生物的方法。辐射灭菌法（radiationsterilization）49采用微波（频率为300MHz～300GHz)照射产生的热能杀灭微生物的方法。适用于液体和固体物料的灭菌，且对固体物料具有干燥作用。能穿透到介质和物料深部。微波灭菌法（microwavesterilization）热效应—使微生物中蛋白质变性而失活。杀菌机理非热效应—干扰了微生物正常的新陈代谢，破坏微生物的生长。50用紫外线（能量）照射杀灭微生物的方法。用于紫外灭菌的波长一般为200～300nm，最强灭菌力的波长为254nm。适用于照射物表面灭菌、无菌室空气及蒸馏水的灭菌。不适合于药液的灭菌及固体物料深部的灭菌。灭菌机理：紫外线可导致核酸蛋白变性，又能使空气中氧气产生微量臭氧。紫外线灭菌法（ultravioletsterilization）514.过滤灭菌法——采用过滤法除去微生物的方法。

属于机械（过滤器）除菌方法。适用于对热不稳定的药液、气体、水等物品的灭菌。常用的除菌过滤器：0.22µm的微孔滤膜器和0.3µmG6垂熔玻璃滤器。52气体灭菌法药液灭菌法（二）化学灭菌法（chemicalsterilization）

适用于环境消毒和不耐热的医用器具、设备和设施等的消毒，亦用于粉末注射剂的消毒。常用的气态杀菌剂：环氧乙烷、甲醛、气态过氧化氢、臭氧等。

适用于皮肤、无菌器具和设备的消毒。常用的消毒液有：75%乙醇、1%聚维酮碘溶液、0.1~0.2%新洁尔灭溶液、酚或煤酚皂溶液等。53（三）无菌操作法（asepticprocessing）——整个过程控制在无菌条件下进行的一种操作方法。适用于一些不耐热药物的注射液、眼用制剂、皮试液、海绵剂和创伤制剂的制备.无菌操作室的灭菌无菌操作无菌检查545556

无菌操作场所无菌操作室层流洁净工作台无菌操作柜56（四）灭菌效力的检查方法与F0值

在一定温度下，杀灭90%微生物（或残存率为10%）所需的灭菌时间。1.D值D值为降低被灭菌物品中微生物数至原来1/10或降低一个对数单位（lg100降至lg10）所需的时间。lgN0-lgNt=kt/2.303微生物死亡的速度：57不同灭菌法不同微生物的D值灭菌方法微生物温度介质或样品D值（min）蒸气灭菌嗜热脂肪芽孢杆菌1055％葡萄糖水溶液87.8蒸气灭菌嗜热脂肪芽孢杆菌1215％葡萄糖水溶液2.4蒸气灭菌嗜热脂肪芽孢杆菌121注射用水3.0蒸气灭菌产气梭状芽胞杆菌1055％葡萄糖水溶液1.3干热灭菌枯草芽胞杆菌135纸16.6红外线灭菌枯草芽胞杆菌160玻璃板18秒582.Z值Z＝T2－T1／logD1－logD2

降低一个lgD值所需升高的温度,即灭菌时间减少到原来的1/10所需升高的温度或在相同灭菌时间内,杀灭90%的微生物所需提高的温度.593.F值在一定灭菌温度（T）下给定的Z值所产生的灭菌效果与在参比温度（T0）下给定的Z值所产生的灭菌效果相同时所相当的时间。常用于干热灭菌，单位：min。

F=△t∑10

T－T0Z604.F0值在一定灭菌温度（T）、Z值为10℃所产生的灭菌效果与121℃、Z值为10℃所产生的灭菌效果相同时所相当的时间（min）。

F0=△t∑10

T-121Z物理F0值数学表达式：生物F0值数学表达式：F0=D121℃×(lgN0-lgNt)为灭菌后预计达到的微生物残存数，即染菌度概率。61第一节概述第二节灭菌制剂与无菌制剂的相关技术和理论第三节注射剂第四节输液第五节注射用无菌粉末第六节眼用制剂62学习目标掌握注射剂的定义、分类、给药途径；注射剂中常用附加剂及具体品种；熟悉注射剂的特点；注射用溶剂；注射剂的制备过程；注射剂的质量检查。63一、概述一、定义★

注射剂(Injection)俗称针剂，系指药物与适宜的溶剂或分散介质制成的供注入体内的溶液、乳状液或混悬液以及供临用前配制或或稀释成溶液或混悬液的粉末或浓溶液的无菌制剂。64（一）注射剂的特点注射剂的优点药效迅速、作用可靠适用于不宜口服的药物适用于不宜口服的病人产生局部定位作用靶向、长效65（一）注射剂的特点注射剂的缺点使用不方便、注射疼痛易交叉污染、安全性差制备过程复杂、质量要求高、成本高66无针粉末注射剂67(二)注射剂的分类和给药途径★分类(按分散系统)溶液型混悬型乳剂型注射用无菌粉末

粉针剂示意图安瓿注射剂示意图68(二)注射剂给药途径静脉注射intravenousinjectioniv肌内注射intramuscularinjectionim皮内注射intradermalinjectionid皮下注射subcutaneousinjectionsc脊椎腔注射intraspinalinjection动脉内注射intra-arterialinjection心内注射、关节内注射、滑膜腔注射6970静脉注射--分为推注和滴注。多为水溶液、O/W型乳剂。粒径小于1μm，等渗或偏高渗，不得添加抑菌剂。脊髓腔注射—用量小于10ml，只能用药物的水溶液，pH5-8，与脊髓腔等渗，不得加抑菌剂。（三）不同给药部位注射剂的质量要求71皮下注射—用量1-2ml，注射液要求无刺激性，胰岛素注射液。皮内注射—用量小于0.2ml，过敏性试验。肌内注射—用量1-5ml，可以使用水、油、混悬液。（三）不同给药部位注射剂的质量要求72二、注射剂的处方组成注射液用原料注射用溶剂注射用附加剂★

抗氧剂、抑菌剂、局部止痛剂、pH调节剂、等渗调节剂、其他附加剂。注射用水注射用油其他注射用溶剂

注射用规格，符合《中国药典》2010年版或国家药品质量标准所规定的各项要求。731、注射用水灭菌蒸馏法反渗透电渗析法离子交换法反渗透法纯化水注射用水原水灭菌注射用水742.注射用油大豆油、麻油、茶油、花生油等，质量要求:注射用油应无异臭，无酸败味；色泽不得深于黄色6号标准比色液；在10℃时应保持澄明。碘值为79～128；皂化值为185～200；酸值不大于0.56。说明油中不饱和键的多少，碘值高，则不饱和键多，油易氧化酸败，不适合注射用表示油中游离脂肪酸和结合成酯的脂肪酸的总量，可看出油的种类和纯度说明油中游离脂肪酸的多少，酸值高质量差，也可以看出酸败的程度75乙醇：能与水、甘油等混溶，浓度可达50％，但10％时可能会有溶血作用或疼痛感。丙二醇：能与水、乙醇、甘油混溶。聚乙二醇(PEG):PEG400较常用。甘油(glycerin)：粘度和剌激性较大。二甲基乙酰胺(dimethylacetamide,DMA)连续使用时，应注意其慢性毒性。3.其他注射用非水溶剂76(三)注射剂的主要附加剂

1.抗氧剂

2.抑菌剂

3.局部止痛剂

4.pH调节剂

5.等渗调节剂

6.其他附加剂77注射剂常用的抗氧剂、金属螯合剂和惰性气体类别名称常用浓度（％）应用范围抗氧剂亚硫酸钠0.1～0.2适合于偏碱性药液

焦亚硫酸钠0.1～0.2适合于偏酸性药液亚硫酸氢钠0.1～0.2适合于偏酸性药液硫代硫酸钠0.1适合于偏碱性药液维生素C0.02～0.5适合于偏酸性药液焦性没食子酸酯0.05～0.1适合于油性药液金属螯合剂依地酸二钠0.01～0.05

依地酸钙钠0.01～0.05惰性气体氮气二氧化碳

78注射剂常用的抑菌剂类型常用抑菌剂常用浓度（％）应用范围酚类苯酚0.5～1.0适合于偏酸性药液甲酚0.25～0.3适合于偏酸性药液醇类苯甲醇1.0～2.0

三氯叔丁醇0.25～0.5适合于偏酸性药液羟苯酯羟苯甲酯0.01～0.015适合于偏酸性药液羟苯乙酯0.01～0.015适合于偏酸性药液羟苯丁酯0.01～0.015适合于偏酸性药液79注射剂常用的局部止痛剂

类型常用局部止痛剂常用浓度（％）

醇类苯甲醇1.0～2.0

三氯叔丁醇0.3～0.5

局麻药盐酸普鲁卡因1.0

利多卡因0.5～1.080类别名称常用浓度（％）

增溶剂润湿剂或乳化剂卵磷脂

0.5～2.3

聚维酮0.2～1.0

聚山梨酯200.01

聚山梨酯400.05

聚山梨酯800.04～4.0

普朗尼克F－680.21助悬剂明胶2.0

果胶0.2

甲基纤维素0.03～1.05

羧甲基纤维素钠0.05～0.75填充剂乳糖1～8

甘氨酸1～10保护剂蔗糖2～5

乳糖2～5

麦芽糖2～5

人血白蛋白0.2～281处方分析Vc注射液

维生素C104gEDTA-2Na0.05g

碳酸氢钠49.0g

亚硫酸氢钠2.0g

注射用水加至1000ml主药络合剂PH调节剂抗氧剂82第三节注射剂的制备一、注射剂的制备工艺流程：83

生产环境区域划分：生产区

无空气洁净度要求的生产或辅助房间。控制区洁净度要求为10万级

洁净区洁净度要求为1万级

无菌区洁净度要求为100级

84（一）水处理（二）注射容器的处理

种类有颈安瓿

粉末安瓿颜色无色透明琥珀色玻璃种类

1.中性玻璃低硼酸硅盐,作近中性或弱酸性注射剂的容器。

2.含钡玻璃耐碱性能好

3.含锆玻璃较高的化学稳定性，耐酸、耐碱性均好，不易受药液侵蚀。85(2)安瓿的质量要求①应无色透明；②应具有低的膨胀系数、优良的耐热性；③熔点低；④不得有气泡、麻点及砂粒；⑤应具有足够的物理强度；⑥应具有高度的化学稳定性。86(3)安瓿的检查物理检查：外观、尺寸、清洁度、物理稳定性等。化学检查：耐酸、碱性和中性检查。装药试验：安瓿与药液的相容性。(4)安瓿的切割和圆口87(5)安瓿的洗涤蒸瓶：灌水蒸煮，灰尘、砂粒、玻璃表面的硅酸盐水解，容易洗涤干净。洗瓶：喷淋式甩水洗涤法、气水喷射洗涤法、超声波洗涤法(6)安瓿的干燥和灭菌一般置于120-140℃干燥；180℃,1.5h干热灭菌。大生产中多采用隧道式烘箱200℃，主要由红外线发射装置和安瓿传送装置组成。88离心式安瓿甩水机安瓿超声波清洗机89（三）注射液的配制1.配制用具:玻璃、不锈钢、搪瓷等2.配制方法稀配法：原料质量好时浓配法：原料质量差时，过滤加活性炭（一级针用炭）油溶液：150℃干热灭菌1-2h

90（四）注射液的灌封注射液的滤过灌装和熔封在同一台机器上完成灌装

要求：暴露在环境空气中进行，严格控制环境洁净度，缩短药液暴露时间。熔封要求：严密不漏气，安瓿顶端圆整光滑方式：拉丝封口对于易氧化药物：通N2或CO2灌注药液通N2或CO2熔封91安

瓿

生

产

联

动

化9293（五）注射液的灭菌与检漏真空吸色冷却吸色倒置检漏仪器检漏

注射剂从配制到灭菌，必须在规定时间内完成(一般12小时)。对热不稳定的产品，在避菌条件较好的情况下生产的注射剂，一般1～5ml安瓿可用流通蒸气灭菌100℃30min，10～20ml安瓿使用100℃45min。凡能耐热的产品，宜采用116℃40min灭菌。灭菌效果F0大于8验证。检漏94五、注射剂的质量检查澄明度检查不溶性微粒热原检查—家兔法、鲎试剂法无菌检查其它:降压物质、pH值、刺激性检查95六、注射剂处方分析与制备(1)Vc注射液处方：维生素C104gEDTA-2Na0.05g

碳酸氢钠49.0g

亚硫酸氢钠2.0g

注射用水加至1000ml

制备：80％注射用水→通CO2→维生素C→碳酸氢钠→EDTA-2Na、亚硫酸氢钠→pH6.0-6.2→注射用水全量→过滤→通CO2灌封→100℃,15min流通蒸气灭菌。96第一节概述第二节灭菌制剂与无菌制剂的相关技术和理论第三节注射剂

第四节输液第五节注射用无菌粉末第六节眼用制剂97学习目标掌握输液的概念、分类、质量要求、制备要点；掌握眼用制剂的概念；影响其吸收的因素；滴眼剂与洗眼剂的概念及质量要求。熟悉输液剂生产中主要存在的问题和解决方法；输液的质量检查；注射用无菌粉末的概念、分类和一般质量要求；无菌分装和冷冻干燥生产中存在的问题和解决办法；眼用液体制剂的制备过程。了解输液的包装、运输与贮存；冻干无菌粉末的制备工艺；眼用药物的吸收途径。98第四节输液一、概述输液(infusionsolution)是由静脉滴注输入体内的大剂量(一次给药在100ml以上)注射液。不含防腐剂或抑菌剂。99二、输液的分类与质量要求(一)分类：电解质输液(如氯化钠注射液、乳酸钠注射液)、营养输液(如葡萄糖注射液、氨基酸、脂肪乳酸注射液)、胶体输液(如右旋糖酐注射液、明胶、PVP等)、含药输液(如替硝唑、苦参素等)。100(二)质量要求：在无菌、无热原、澄明度方面要求严格

pH应力求接近血液pH；等渗或偏高渗；不得加有任何抑菌剂；无毒副反应101输液和小针剂的区别102水洗原辅料注射用水输液成品输液瓶胶塞酸碱处理原水清洗清洁剂处理配制过滤原水清洗纯化水清洗灌装放膜注射用水洗上胶塞轧铝盖灭菌贴签质检纯水煮沸乙醇浸泡纯水清洗包装注射用水洗隔离膜注射用水洗纯水清洗1.输液制备工艺流程输液的制备103制备工艺输液容器104(三)输液容器及其它包装材料的处理输液瓶

硫酸重铬酸钾清洁液、碱液洗涤橡胶塞碱处理→酸处理→蒸馏水漂洗、煮沸隔离膜蒸馏水漂洗→注射用水冲洗105(三)输液容器及其它包装材料的质量要求和处理1)输液瓶的质量要求与处理

玻璃输液瓶

质量要求

常用规格100、250、500ml

处理新瓶—水洗和碱洗旧瓶—酸洗物理化学性质稳定；外观无色透明；光滑无条纹；无气泡、无毛口；瓶口圆整光滑。106塑料瓶塑料袋无毒质轻机械强度高耐热、耐腐蚀化学稳定性强可热压灭菌无毒质轻、耐压、不易破损耐热性差透湿、透气，影响药液稳定性1072)橡胶塞和隔离膜的质量要求和处理橡胶塞

质量要求种类硅橡胶塞、丁腈橡胶、聚氯丁烯、聚异戊二烯橡胶塞等。处理碱洗，稀酸洗，水洗，用注射用水煮沸30min，置于新鲜注射用水中备用或热压灭菌、干燥后密封备用。富有弹性及柔软性耐溶、不污染药液化学稳定性强可热压灭菌无毒、无溶血性108隔离膜

常用涤纶膜处理95％乙醇中浸泡，在纯水中煮沸30min，再用注射用水反复漂洗。注：使用质量高的丁腈橡胶塞、聚氯乙烯橡胶塞等不必加隔离膜。1093.输液的配制要求

配制方法多用浓配法活性炭吸附热原、杂质、色素。采用新鲜无热原的注射用水；认真清洗配制用容器、滤过装置及输送管道；用完后立即清洗干净，定时灭菌。1104.输液的滤过

加压三级滤过装置

板框式过滤器或砂滤棒垂熔玻璃滤器微孔滤膜预滤或初滤精滤精滤1115.输液的灌封洁净度100级或局部100级药液灌注加隔离膜塞橡胶塞轧铝盖6.输液的灭菌从配制到灭菌不超过4h输液瓶装输液：116℃、40minF0大于8min塑料袋装输液：109℃、45min112四、输液的质量检查1、澄明度与微粒检查；2、热原与无菌检查；3、含量测定；4、pH检查；5、渗透压检查113输液存在的问题及解决办法

输液存在的问题

1.澄明度与不溶性微粒的问题原因——原辅料质量问题橡胶塞与输液容器质量问题工艺操作中的问题医院输液操作以及静脉滴注装置的问题2.染菌3.热原反应114解决办法严格控制原辅料的质量；提高橡胶塞及输液容器质量；合理安排工序，采取单向层流净化空气，采用微孔滤膜滤过和生产联动化等措施；使用无菌无热原的一次性全套输液器，在输液器中安置终端过滤器（0.8μm孔径的薄膜）；尽量减少生产过程中微生物的污染，同时严格灭菌，严密包装。115第五节注射用无菌粉末定义适合药物

药物制成的供临用前用适宜的无菌溶液配制成澄清溶液或均匀混悬液的无菌粉末或无菌块状物，也称粉针剂。

抗生素类药物及酶等生物制品，如头孢菌素类及一些酶制剂（胰蛋白酶、辅酶A等）。116注射用无菌粉末注射用冷冻干燥制品注射用无菌分装制品采用冷冻干燥的方法，使已滤除微生物的溶液在低温下冻结，再使其在真空条件下形成固体状态。将已用灭菌溶剂法或喷雾干燥法精制得到的无菌药物粉末在避菌条件下分装。分类117分装再干燥升华干燥药液安瓿或小瓶预冻封口质检成品

注射用冻干制品的制备工艺118冻干箱搁板控制面板

箱体(内有冷凝器、冷冻机、热交换器、真空泵和阀门、电器控制元件等)冷冻干燥设备——冷冻干燥机119冷冻干燥原理

O点是冰、水、汽的平衡点，此时三相共存，温度为0.01℃，压力为613.3Pa。压力在水的三相平衡点以下，不管温度如何变化，只有水的固态或/和气态存在,对于冰，升高温度或降低压力都可打破气固平衡，使整个系统朝着冰转变为气的方向进行。120

120冷冻干燥步骤预冻使溶液冻结成固体,预冻温度应低于产品的低共熔点10～20℃，预冻时间1～3h。升华干燥恒温减压，恒压升温。一次升华法：适用于溶液浓度、粘度不大,装量厚度在10～15mm的情况。反复预冻升华法：适用于低共熔点较低,或粘稠等难于冻干产品。再干燥：为尽可能除去残余的水,需要进一步再干燥。再干燥的温度根据产品性质确定如0C、25C。121冷冻干燥中存在的问题、原因及处理办法

存在问题原