临沂-儿童急性心力衰竭的药物治疗

*;儿童急性心力衰竭的药物治疗山东省立医院

山东省儿童医院王玉林

临沂儿科vs内科与慢性心衰不同，过去40余年里，急性心衰药物治疗几乎停步不前，自1970年以来急性心衰的标准治疗并无改变。

黄峻：急性心力衰竭急性期处理的新药物新理念《心脏病学实践2016》，人民卫生出版社，2016.10名词解释推荐级别

I表示治疗有效IIa表示倾向于治疗是有效的IIb表示争议较大III表示不推荐证据水平

A表示数据来自多个随机临床试验or系统分析

B表示数据来自单一随机临床试验or非随机研究

C表示仅为专家共识、病例研究等

心衰的定义

心衰是一种临床综合征，其特征是存在由于心脏结构和/或功能异常，引起静息或负荷时心输出量减少和/或心内压力增高，从而导致的典型症状（如呼吸困难、踝部水肿和疲乏），也可伴有体征（如颈静脉压升高、肺部啰音和外周水肿）。2016ESCGuidelinesforthediagnosisandtreatmentofacuteandchronicheartfailure.EuropeanJournalofHeartFailure(2016)doi:10.1002/ejhf.592急性心衰的实验室及辅助检查1.心电图Q波2.胸部X线检查心影可以不大3.超声心动图EF可以正常4.动脉血气分析5.心肌坏死标志物TNT等6.心衰标志物BNP鉴别呼吸困难7.代谢筛查及基因检测心功能分级年长儿心功能分级：I级：一般体力活动不受限II级：活动轻度受限，休息时无症状，但中等体力活动时即出现症状，亦称I度心衰；III级：活动明显受限，活动稍多即出现明显症状，亦称II度心衰；IV级：任何活动均有症状，在休息时也有症状，亦称III度心衰。婴儿的心功能分级：I级：无症状，吸乳和活动与正常儿无异；II级：吸乳时，可有轻度呼吸急促或多汗，较大婴儿活动时有异常的呼吸困难，但生长发育正常；III级：吸乳和活动有明显的呼吸急促，喂哺时间延长，生长发育因心衰而落后；IV级：休息时也有症状，呼吸急促，有三凹、呻吟和多汗。

----《儿童疾病临床诊疗规范教程》心力衰竭诊断标准具备以下四项考虑：（1）呼吸急促：婴儿>60次，幼儿>50次，儿童>40次/分；（2）心动过速：婴儿>160，幼儿>150,儿童>140次/分；（3）心脏扩大：体检、X线or超声心动图证实；（4）烦躁、喂哺困难、体重增加、尿少、水肿、多汗、发绀、呛咳、阵发性呼吸困难（2项以上）。以上4项加以下1项或以上2项加以下2项，可确诊：（1）肝脾肿大；（2）肺水肿；（3）奔马律。----《儿童疾病临床诊疗规范教程》急性心衰的治疗目标1.控制基础病因和矫治引起心衰的诱因；2.缓解各种严重的症状：利尿缓解呼吸困难3.稳定血流动力学状态，维持血压4.降低死亡危险，改善近期和远期预后常用的药物有4类利尿剂血管扩张剂正性肌力药心脏能量代谢赋活性药

利尿剂（I类，B级）机制：降低心脏前负荷。合理使用利尿剂是治疗心力衰竭的基础。唯一能够最充分控制心衰的液体潴留能更快的缓解心衰症状

利尿剂(I类，B级)

（1）襻利尿剂应用指征和作用机制:适用于急性心衰伴肺循环和(或)体循环明显淤血以及容量负荷过重的患者。襻利尿剂如呋塞米、托拉塞米、布美他尼静脉应用可在短时间里迅速降低容量负荷，应首选，及早应用。临床上利尿剂应用十分普遍，但尚无评估疗效的大样本随机对照试验。利尿剂(I类，B级)（2）襻利尿剂种类和用法:常用呋塞米，静脉注射1mg/kg，5-15分钟起作用，1-2h达高峰。2h可追加1次，量效呈线性关系。静脉滴注0.1-1mg/kg.h。最大剂量6mg/kg.d。布美他尼（丁氧苯酸）：髓袢利尿剂，静注5-10分钟起效。0.01-0.02mg/kg。每天1次。利尿酸钠：0.5-1mg/kg.次.每天1次。上药物均有低血容量、低钠、低氯、低钾等水电解质紊乱；与氨基糖甙类合用可增加听神经损害危险性利尿剂(I类，B级)（3）托伐普坦:推荐用于充血性心衰、常规利尿剂治疗效果不佳、有低钠血症或有肾功能损害倾向患者，可显著改善充血相关症状，且无明显短期和长期不良反应。EVEREST结果显示，该药可快速有效降低体质量，并在整个研究期维持肾功能正常，对长期病死率和心衰相关患病率无不良影响。对心衰伴低钠的患者能降低心血管病所致病死率(IIb类，B级)。成人剂量为7.5-15.0mg/d开始，疗效欠佳者逐渐加量至30mg/d。儿科未推荐。利尿剂(I类，B级)（4）利尿剂反应不佳或利尿剂抵抗:轻度心衰患者小剂量利尿剂即反应良好，随着心衰的进展，利尿剂反应逐渐不仕。心衰进展和恶化时常需加大利尿剂剂量，最终大剂量也无反应，即出现利尿剂抵抗。此时，可尝试以下方法:①增加利尿剂剂量:可在严密监测肾功能和电解质的情况下根据临床情况增加剂量，应用过程中应监测尿量，并根据尿量和症状的改善状况调整剂量。②静脉推注联合持续静脉滴注:静脉持续和多次应用可避免因为利尿剂浓度下降引起的钠水重吸收。

利尿剂(I类，B级)

③2种及以上利尿剂联合使用:临床研究表明低剂量联合应用，其疗效优于单一利尿剂的大剂量，且不良反应更少。联合应用利尿剂仅适合短期应用，并需更严密监测，以避免低钾血症、肾功能不全和低血容量。④应用增加肾血流的药物，如小剂量多巴胺或萘西立肽，改善利尿效果和肾功能、提高肾灌注，但益处不明确(IIb类，B级)。⑤纠正低氧，酸中毒，低钠、低钾等，尤其注意纠正低血容量。血管扩张剂此类药可应用于急性心衰早期阶段。收缩压水平是评估此类药是否适宜的重要指标。成人:收缩压>110mmHg的急性心衰患者通常可以安全使用收缩压90-110mmHg之间的患者应谨慎使用收缩压<90mmHg的患者禁忌使用血管扩张剂药物剂量副作用其他硝酸甘油（IIa,B)开始0.1-0.3μg/kg/min，泵。低血压持续使用

增至3μg/kg/min头痛产生耐药性二硝酸异山梨醇酯开始0.02mg/kg.h低血压持续使用

可增至0.2mg/kg.h头痛产生耐药性硝普钠(IIb,B)

0.3-5μg/kg/min氰酸盐中毒低血压

有光敏感性

rhBNP(IIa,B)静注：2μg/kg低血压儿童未推荐维持：0.015-0.03μg/kg/min

酚妥拉明0.1mg/kg静注低血压，心动过速，鼻塞乌拉地尔血管扩张剂萘西立肽(重组人BNP，rhBNP)(IIa类，B级)（国产药为新活素）:其主要机理是其与特异的利钠肽受体结合，引起了细胞内环磷酸鸟苷（cGMP）的浓度升高和平滑肌的舒张。扩张静脉和动脉(包括冠状动脉)，从而降低前、后负荷，故将其归类为血管扩张剂。实际上该药并非单纯的血管扩张剂，而是一种兼具多重作用的药物，有一定的促进钠排泄和利尿作用;还可抑制RAAS和交感神经系统。临床研究表明，该药在急性心衰患者中应用安全，可使症状改善，不损害肾功能。可与其他血管扩张药合用，也可与正性肌力药物合用。用法:先给予负荷剂量1.5-2μg/kg静脉缓慢推注，继以0.01μg/kg.min静脉滴注;也可不用负荷剂量而直接静脉滴注。疗程一般3d。血管扩张剂乌拉地尔它具有阻断突触后α1受体和突触前α2受体的作用，但以前者为主。此外，它尚有激活中枢5羟色胺1A受体的作用，可降低延脑心血管调节中枢的交感反馈而起到降低血压。本品对静脉的舒张作用大于对动脉的作用，在降压时并不影响颅内血压。本品尚可降低心脏前后负荷和平均肺动脉压，改善心搏出量和心输出量，降低肾血管阻力，对心率无明显影响。（成人）静脉注射:一般剂量为25-50mg，如用50mg，应分2次给药，其间隔为5分钟。静脉滴注:开始滴速为2mg/分，维持剂量9mg/h尚无儿童资料血管扩张剂ACEI:该药在急性心衰中的应用仍有诸多争议。急性期、病情尚未稳定的患者不宜应用(IIb类，C级)。AMI后的急性心衰可试用(IIa类，C级)，但起始剂量宜小。在急性期病情稳定48h后逐渐加量(I类，A级)，不能耐受ACEI者可应用ARB。不推荐CCB因缺乏资料，目前暂不推荐血管加压素拮抗剂用于儿童.血管扩张剂正在研究的药物:重组人松弛素-2(Serelaxin)是一种血管活性肽激素，具有多种生物学和血液动力学效应。RELAX-AHF研究表明，该药治疗急性心衰可缓解患者呼吸困难，降低心衰恶化病死率，耐受性和安全性良好，且对HF-REF或HF-PEF效果相仿，但对心衰再住院率无影响。正性肌力药指增加心肌收缩力药物。用于急性心衰有四大类：

1.强心甙

2.β肾上腺能受体激动剂

3.磷酸二酯酶抑制剂

4.钙增敏剂正性肌力药物

应用指征和作用机制:

适用于低心排血量综合征，如伴症状性低血压(≤85mmHg)或CO降低伴循环淤血患者，可缓解组织低灌注所致的症状，保证重要脏器血液供应。注意事项:急性心衰患者应用此类药需全面权衡:①是否用药不能仅依赖1、2次血压测量值，必须综合评价临床状况，如是否伴组织低灌注的表现;②血压降低伴低心输出量或低灌注时应尽早使用，而当器官灌注恢复和(或)循环淤血减轻时则应尽快停用;③药物的剂量和静脉滴注速度应根据患者的临床反应作调整，强调个体化治疗;④此类药可即刻改善急性心衰患者的血液动力学和临床状态，但也可能促进和诱发一些不良的病理生理反应，甚至导致心肌损伤和靶器官损害，必须警惕;⑤用药期间应持续心电、血压监测，因正性肌力药物可能导致心律失常、心肌缺血等情况;⑥血压正常又无器官和组织灌注不足的急性心衰患者不宜使用。多巴胺（IIa,C）作用靶点作用机制剂量适应症多巴胺受体增加肾血流量、利尿<3μg/kg.minAHF伴

β受体增加心肌收缩力（强心）3-5μg/kg.min低血压

α、β受体收缩血管（升压）患者多巴酚丁胺(IIa,C)作用靶点作用机制剂量适应症β1受体增加心率，2-20μg/kg.min用于外周低灌注（低β2受体增加心肌收缩力，血压，肾功能下降）

有轻度扩血管作用伴或不伴有淤血or

α作用

轻微

肺水肿，使用最佳剂量的利尿扩管剂无效时

磷酸二酯酶抑制剂(IIb,C)常用药物：米力农临床应用：首剂25μg/kg,10-20min,IV.继之0.375-0.75μg/kg.min药物代谢：通过肾脏代谢，肾功能不全时减量不良反应：低血压，心律失常。长期服用副作用大，增加远期死亡率（１）PDEⅢ抑制剂奥普力农有较强的正性肌力和扩血管作用，特别是并不明显增加心率和心肌耗氧量，对于治疗难治性心力衰竭和低心排血量综合征也具有较好的治疗作用，但仍需临床医生严格掌握适应证。（２）奥普力农在围手术期心外科手术早期急性心衰患者的抢先治疗和脱机具有一定的治疗作用。（３）尽管奥普力农、米力农两者都是静脉注射用PDEⅢ抑制剂，但是两者在药代谢学、血流动力学、适应证、用药方法和不良反应等方面尚存在一定的差异性，临床医生需要详细的掌握。（４）为更好地发挥奥普力农的正性肌力和抗心力衰竭作用，临床医生应该按照其药代动力学特点和患者的实际临床状况，规范化的使用奥普力农。（５）临床医生在临床使用奥普力农时应该警惕其不良反应以及临床使用的注意事项，及时发现药物的不良反应，并及时给予处理，避免严重恶性事件的发生。----奥普力农在急性心力衰竭中的应用的专家共识。《中华急诊医学杂志》2016年第5期。奥普力农在急性心力衰竭疾病中规范应用的主要共识包括：

洋地黄类--地高辛洋地黄类药物通过抑制衰竭心肌细胞膜Na+/K+-ATP酶，使细胞内Na+水平升高，促进Na+-Ca2+交换，提高细胞内Ca2+水平，发挥正性肌力作用。目前认为其有益作用可能是通过降低神经内分泌系统活性，发挥治疗心衰的作用。洋地黄类--地高辛地高辛特点：1.可口服、肌注、静脉，更换剂型方便；2.口服吸收为静脉注射的75%；3.静注15-30分钟见效，1-4h高峰；半衰期36h;4.剂量小，有效量与中毒量差别较大，安全；5.可监测血浓度婴儿（不太可靠）钙增敏剂(IIa,B)左西孟旦——作用机制在心脏直接与肌钙蛋白C相结合，提高其对钙离子的敏感性，以增强心肌细胞的收缩力，提高心脏输出量在外周血管，左西孟旦开放细胞膜ATP敏感钾通道，扩张冠状动脉和外周血管，达到降低心室前、后负荷以及抗心肌缺血的保护作用。钙增敏剂使用方法：

负荷量：3-12μg/kg,IV.10min；然后

0.05-0.2μg/kg.min速度滴注24h，滴注速度可

以增加直到血流动力学稳定。

收缩压偏低的患者可以直接静滴，不要静推，避免低血压钙增敏剂左西孟旦vs传统非洋地黄类药物不增加细胞内钙离子浓度不易导致恶性心律失常不引起心肌钙超载和耗氧量增加不影响心室舒张功能不增加远期死亡率在研的药物Nitroxyl(HNO)硝酰基药物这是一种新型正性肌力药物，其作用机制是促进钙离子循环，增加肌丝纤维钙敏感性，发挥HNO供体作用。可产生正性肌力作用，维持血管收缩平衡，减轻左心室负荷，不影响钙离子稳态，无致心律失常作用，此外，可能还具有抗炎症反应、抗细胞增殖和预适应作用。5.血管收缩药物:对外周动脉有显著缩血管作用的药物，如去甲肾上腺素、肾上腺素等，多用于尽管应用了正性肌力药物仍出现心原性休克，或合并显著低血压状态时。这些药物可以使血液重新分配至重要脏器，收缩外周血管并提高血压，但以增加左心室后负荷为代价。这些药物具有正性肌力活性，也有类似于正性肌力药的不良反应。心肌能量药物磷酸肌酸钠左卡尼汀曲美他嗪辅酶Q10ATP新一代细胞功能激活剂注射用二丁酰环磷腺苷钙（力素）

二丁酰环磷腺苷钙为环磷腺苷的衍生物，引入两个丁酰基和一个Ca2+即保存了环磷腺苷的基本作用特性，同时弥补“环磷腺苷”脂溶性差，作用时间短等不足。分子修饰人体第二信使环磷腺苷（cAMP）二丁酰环磷腺苷钙COCH2CH2CH3HCOCH2CH2CH3Ca2+心力衰竭管理的简易流程(CCSguidelinesforHFinchildren)中国心力衰竭治疗指南2014参考文献1.

Presentation,Diagnosis,andMedicalManagementofHeartFailurein