第二章药效学

第二章

药物效应动力学

目的要求1、掌握药物的治疗作用和不良反应；2、掌握药物的量效关系；3、了解药物的作用机制及受体理论；第一节药物作用的基本规律药物作用的性质和方式药物作用的选择性和两重性一、药物作用的性质和方式兴奋抑制化疗补充（一）药物作用的性质1、兴奋作用（excitation)功能提高——兴奋功能正常功能降低咖啡因2、抑制作用(inhibition)功能降低——抑制功能正常功能亢进安定3、补充治疗：叶酸机体缺乏了一些东西，使器官功能异常，例：贫血——缺铁或叶酸——+

补充硫酸亚铁4、化疗用化学药物抑制杀灭病原体（细菌、真菌）寄生虫肿瘤细胞抗生素抗肿瘤药（二）药物作用的方式局麻药阿司匹林局部作用全身作用直接作用间接作用强心苷二、药物作用的选择性选择性：组织器官对药物的敏感性或亲和力敏感性高，亲和力高——选择性高——针对性高——作用面窄敏感性低，亲和力低——选择性低——针对性低——作用面广三、药物作用的两重性

两重性：治疗作用（效果）不良反应；如阿托品：解痉——治疗内脏绞痛（治疗作用）抑制腺体分泌——口干（不良反应）

（一）治疗作用：（1）对因治疗：（2）对症治疗：消除病因大叶性肺炎——肺奈瑟菌感染——青霉素改善症状大叶性肺炎——高热——对乙酰氨基酚符合用药目的，达到防治疾病的作用副作用毒性反应后遗效应*停药反应变态反应*特异质反应toxicreaction

剂量过大或体内蓄积过多时产生的危害性反应。

①较严重；②可预知；③应避免。仅靠增加剂量或延长疗程而增加疗效受限。急性毒性反应：循环、呼吸、神经系统易受累。慢性毒性反应：多累及肝、肾、骨髓、内分泌等。尚包括三致(致癌、致畸、致突变)和生殖毒性。withdrawalreaction

突然停药后，原有疾病加重。如长期服用可乐定、普萘洛尔后。allergicreaction

特点：①与剂量无关②与原有效应无关③用药理拮抗药解救无效④反应程度差异大，临床表现因人、因药不同而异。①发生于常用剂量;②由于药物作用特异性不高，致使药理效应选择性低;③一般不严重;④难以避免。sidereaction非治疗目的的药理效应。residualeffect

停药后、血药浓度已降至阈浓度以下时残存的药理效应。如长期应用肾上腺皮质激素后，肾上腺皮质功能恢复缓慢。idiosyncrasy

特点：①是药理遗传异常所致的反应②与药物原有的药理作用一致，用药理拮抗药解救有效

③反应严重程度与剂量成比例。（二）不良反应由于药物的治疗作用所引起的不良后果

继发性反应：头孢菌素——二重感染三致反应：致畸、致癌、致突变沙利度胺——海豹婴儿抗肿瘤药、免疫抑制剂西德：6000－8000个；日本：1000个；麻醉药品或精神药品如吗啡、大麻、可卡因、苯二氮卓类、巴比妥类、苯胺类药物可直接兴奋或抑制CNS，连续使用可产生身体依赖性或精神依赖性；依赖性生理（躯体）依赖性：成瘾性吗啡、鸦片、杜冷丁等阿片类制剂用药时会使机体生理状态发生变化停药后机体会出现严重的戒断症状，如烦躁、流涎、流眼泪、出汗、呵欠等客观要求连续用药；精神依赖性：习惯性

欣快感——主观了要求用药——复吸

四、量效关系（一）概念：在一定的剂量范围内，药物剂量与效应成正比关系，称为量效关系。——用量效曲线来表示1、药物剂量作用强度无效量最小有效量极量最小中毒量最小致死量中毒量致死量安全范围常用量剂量极量：药典规定临床上允许使用的最大治疗量（烈性或有毒），小于最小中毒量2、效：药物作用所产生的效应量反应质反应（1）量反应与质反应①量反应：可以用数量的分级、高低或多少来表示，称为量反应。如心率，血压，尿量等值23:01江西中医药大学药物效应量效关系图左：药量用常数剂量表示；右：药量用对数剂量表示；E：效应强度；E②质反应：药理效应用有或无、阳性或阴性表示，称为质反应。（1）量反应与质反应（2）如死亡、睡眠、麻醉等。

23:01江西中医药大学频数分布曲线累加量效曲线3.量效曲线中的几个特定位点

（1）半数有效量：能够引起量反应中50%最大效应（ED50、EC50）（2）半数致死量、半数中毒量：引起一半动物死亡或中毒的剂量或浓度，LD50、TD50

质反应的量效曲线100%ElogC50%死亡曲线ED50LD50量效曲线3.治疗指数（T.I

）：药物作用安全性

TC50LD50

EC50ED50

T.I=或≥3治疗指数越大，药物越安全

安全范围：用LD5与ED95值或LD1与ED99之间的距离。安全范围较治疗指数更可靠。23:01江西中医药大学表示药物的安全性的两个指标治疗指数(therapeuticindex，TI)：

药物的LD50与ED50的比值。

效应死亡治疗指数治疗指数(TherapeuticIndex)两个药物的治疗指数一样，安全性相同？？

5.效能：药物产生最大效应的能力，称效能(Emax)

增加药物的剂量不再引起效应的增加6.强度（效价）：指药物产生同一效应(1/2Emax)时所要的剂量大小。剂量越小、浓度越低，强度或效价越大ypDy50-logC100xzpDzpDx

效能与效价区别

反映药物与受体的亲和力大小反映药物的内在活性

效能：效价：两者之间不能等同第二节

药物的作用机制药物：——药物化学机体：机体的一系列靶细胞功能或代谢的改变：23:01江西中医药大学药物作用机制的种类

非特异性（理化）作用

◆参与/干扰细胞代谢

◆影响自体活性物质◆影响酶的活性

◆影响离子通道

◆影响免疫机制◆受体途径◆补充：如铁、锌、钙、Vit等干扰：5-氟尿嘧啶麻黄碱促进肾上腺素能神经末梢释放去甲肾上腺素如新斯的明、奥美拉唑、卡托普利、尿激酶等钠通道阻滞药、钙通道阻滞药、钾通道开放药等环孢素、雷公藤、糖皮质激素等改变pH值改变渗透压影响机体代谢影响神经细胞膜螯合作用消毒防腐非受体途径◆基因治疗◆一、概念

1、受体：是大分子蛋白质，能识别体内或外来的化学物质并与之结合，并通过中介的信号转导与放大系统，触发产生一系列生理或药理反应。二、特点

1、体内存在着天然的配基（配体,ligand）；2、饱和性：3、可逆性：4、高亲和力：1pmol-nmo时产生效应；

5、结构的专一性：

6、立体的选择性：

7、区域分布性：

8、特异性：

9、亚型：三、受体类型(Receptorclasses)1.细胞膜受体2.胞浆受体3.胞核受体胆碱受体、肾上腺素受体甲状腺素受体皮质激素受体、性激素受体三、受体类型(Receptorclasses)1.ligandgatedionchannels(ionotropic)2.Nuclearhormonereceptors3.G-protein-coupledreceptors4.Kinase-linkedreceptors含离子通道型受体（离子带受体)(G蛋白耦联受体)(核激素受体)(酪氨酸激酶偶联活性受体)1.门控性离子通道型受体（离子通道型受体，Ligand-GatedChannels）

配体：N-Ach、GABA、兴奋性氨基酸（甘氨酸、谷氨酸、天门冬氨酸）4-5个亚单位（肽链）组成，反复4次穿过细胞膜受体活化离子通道开放膜去极化或超极化2.G-蛋白偶联受体

(Gprotein-coupledreceptor)

最多，其作用需G-蛋白参与肽链，7个-螺旋反复穿过细胞膜氨基酸组成不同导致配体特异性细胞内部分有GP结合区G-蛋白

(鸟苷酸结合调节蛋白)：细胞膜内侧，由、、亚单位组成

Gs：激活ACcAMPGi：抑制ACcAMP3.激酶偶联受体

细胞外段，与配体结合区中间段，穿透细胞膜细胞内段，激酶，如酪氨酸激酶配体：胰岛素、胰岛素样生长因子、上皮生长因子、血小板生长因子、淋巴因子配体与细胞外段结合构型改变酪氨酸激酶活化残基磷酸化激活细胞内蛋白激酶DNA、RNA合成加速蛋白合成加速产生生物学效应4.核激素受体——调节基因受体配体

皮质激素、性激素、甲状腺激素、Vit.DIntracellularMechanism:SteroidEffect四、第二信使

(SecondMessengers)通过膜上的信号系统，增加细胞内第二信使的浓度而发挥作用细胞外信号如何进入细胞内？1. cAMP3. Calcium&Phosphoinositides（磷酸肌醇)Well-EstablishedSecondMessengers2. cGMP促滤泡素黄体生成素促甲状腺素甲状旁腺素thyrotropin-releasing-hormone酶五、受体的调节在病理或药物的作用下受体的数目和亲和力可发生变化，1、向上调节和向下调节：

2、同种调节：3、异种调节：1、向上调节和向下调节：

向上调节长期使用拮抗剂----突然停药—敏感性增高—心得安；——受体的数目增加向下调节——受体的数目减少长期使用激动剂——异丙肾上腺素治疗哮喘——连续用药后疗效下降（耐受）；2、同种调节：配体作用于其特异性受体，使自身的受体发生变化——同种调节。

如乙酰胆碱受体、胰岛素受体；

3、异种调节：配体作用于其特异性受体，对另一种配体的受体产生调节作用。

如γ-氨基丁酸受体可被苯二氮卓受体调节；

β肾上腺素受体可被甲状腺素、糖皮质激素和性激素所调节。（一）占领学说：（三）速率学说：（二）修正的受体占领学说

----（备用受体学说）（四）变构学说和能动学说六、受体理论：解释药物的作用、机制、以及药物的构效关系。1、受体只有与药物结合时才能产生效应；2、效应的强度与被占领的受体数目与正比；3、全部受体被占领时出现最大效应。（一）占领学说：存在问题：1、完全激动剂只需要少量就能发挥最大药效；2、药物的效应与占领受体的数目不成比例；

药物与受体结合产生效应，满足两个条件：1、亲和力2、内在活性（0≤α≤1）（二）修正的受体占领学说根据药物的亲和力和内在活性，将药物分为四种：（1）完全激动剂（2）竞争性拮抗剂（3）部分激动剂（4）非竞争性拮抗剂完全激动药

药物与受体有较强的亲和力，也有较强的内在活性（α=1），不需要占领全部受体就能产生最大效应如：异丙肾上腺素，2、竞争性拮抗剂：

1、药物与受体有较强的亲和力，但缺乏内在活性（α=0），2、本身不能引起效应，3、能占据一定量的受体，产生拮抗激动剂的作用。如：心得安；激动药＋递增