抗菌药物PKPD的临床应用

抗菌药物PK/PD的临床应用主要内容基本概念、药物体内过程抗感染治疗的基本要点碳青霉烯类药物PK/PD特点碳青霉烯类药物的比较

细菌耐药情况比较严峻，但给药方式对耐药产生的影响我们却关注甚少；优化给药方式，可以减少耐药产生！新常态下，如何阻止细菌耐药的进展？ClinicalInfectiousDiseases2003;36(Suppl1):S42–502005年4月TheNewEnglandJournalofMedicine杂志提出了

优化抗菌治疗的概念旨在优化抗菌药物给药方案根据PK/PD原理，制定给药方案的意义更有效地清除病原菌，提高临床治疗效果防止在治疗过程中出现细菌产生耐药性优化抗菌药物使用是防止细菌耐药的有效策略PK:药代动力学PD:药效动力学2010IDSA2003《新英格兰杂志》短期：MIC长期：MPC优化给药方式带来的获益增加给药剂量增加给药频率延长输注时间优化给药方式临床获益提高临床治愈减少耐药发生降低不良反应抗菌药物细菌人体耐药性药效学感染抗感染（免疫）不良反应体内处置抗菌药物、细菌、人体相关示意图药物血浆蛋白质结合药物游离药物代谢物肾脏排泄作用部位游离药物受体结合药理学效应组织贮存游离药物组织结合肝脏代谢物吸收重吸收药物的体内过程

剂量方案血清药物浓度vs.时间吸收分布清除-代谢-排泄感染部位的药物浓度vs.时间组织和其他体液中的药物浓度vs.时间药物动力学(PK)抗微生物效应vs.时间药理学或毒理学作用药效学(PD)

AdaptedfromCraigWA.ClinInfectDis1998;26:1-12.药代动力学与药效动力学(PK/PD)10药代动力学(PK)Cmax(血药峰浓度)Cmin(血药谷浓度)AUC24h(药时曲线下面积)T1/2(半衰期)V(分布容积)CL(清除率)药效学(PD)MIC(最低抑菌浓度)MBC(最低杀菌浓度)PAE(抗生素后效应)MPC(防耐药突变浓度)PK/PDCmax/MIC90AUC24h/MIC90%T>MIC90抗菌药物的选择传统上以体外药效学数据MIC、MBC、PAE等为指导然而上述参数虽能在一定程度上反映抗菌药物的抗菌活性，但由于其测定方法是将细菌置于固定的抗菌药物浓度中测得的，而体内抗菌药物浓度实际上是连续变化的，因此不能体现抗菌药物杀菌的动态过程抗菌药物PK/PD研究将药代动力学与药效动力学参数合二为一PK/PDPK/PD参数决定临床疗效浓度TimeCmax=峰浓度Cmin=谷浓度MICPAET>MICAUC/MICCmax/MICBeta-内酰胺类四环素恶唑烷酮类氨基糖甙类喹诺酮类大环内酯类酮内酯类糖肽类RybakMJ.AUC

=areaunderthecurve;Cmax=maximalplasmaconcentrationafterdrugdose;MIC=minimuminhibitoryconcentration;PAE=postantibioticeffect.PK/PD的重要意义治疗细菌性感染时，除根据患者感染部位、感染严重程度和病原菌种类选用抗菌药物外，还应参考抗菌药物的PK/PD参数制定给药方案有效的抗感染治疗方案需基于药效学和药代动力学两者相结合的原则制定，缺一不可只有将药代动力学和药效学(PK/PD)两者结合，才能制定有效的治疗方案，达到最佳的临床和细菌学疗效汪复等.实用抗感染治疗学.人民卫生出版社.2005年第一版基于PK/PD的抗菌药物管理IDSA和SHEA指南：基于患者特点、导致感染的病原体、感染部位及抗菌药物的药代动力学和药效学特点的抗菌药物给药剂量优化是抗菌药物管理的重要组成部分(AⅡ)DellitTHetal.ClinicalInfectiousDiseases2007;44:159–77IDSA:美国感染性疾病学会;SHEA:美国健康护理流行病学会抗菌药物管理包括合理选择抗菌药物种类、剂量、给药途径和治疗持续时间抗菌药物管理的目的：主要目的：优化临床结果，使抗菌药物所导致的不良后果(如毒性、二重感染和病原体耐药性)降至最低次要目的：减少治疗费用依据PK/PD抗菌药物分类时间依赖性与时间有关，但抗菌活性持续时间较长对致病菌的杀菌作用取决于峰浓度抗菌作用与同细菌接触时间密切相关时间依赖且PAE或T1/2较长氨基糖苷类、氟喹诺酮类酮内酯类、两性霉素B

daptomycin、甲硝唑多数β-内酰胺类林可霉素类恶唑烷酮类、氟胞嘧啶

链阳霉素、四环素碳青霉烯类、糖肽类大环内酯类、唑类抗真菌药主要参数AUC0-24/MIC(AUIC)Cmax/MIC主要参数T>MIC和t1/2主要参数

T>MIC、PAE、T1/2浓度依赖性浓度依赖性抗菌药物的应用包括氟喹诺酮类、氨基糖苷类、甲硝唑和两性霉素B等其对致病菌的杀菌活性取决于峰浓度可以通过提高Cmax来提高疗效，但不能超过最低毒性剂量其体内细菌清除率和临床有效率与AUC/MIC、Cmax/MIC呈正相关多数药物具有较长的PAE该类药物的PK/PD特征决定了较大剂量较少的给药次数是最佳的给药方法时间依赖性抗菌素的应用这类药物疗效的评价参数为T>MIC(或%T>MIC）要清除病原菌，治疗药物浓度必须维持在MIC以上，

维持的时间即浓度在MIC以上的时间甚为关键在一般情况下，在临床当40％～60％时间体内血药浓度超过了MIC时，药物的疗效达到最佳，但不同的药物各有差异肺泡上皮细胞毛细血管壁肺泡-毛细血管屏障的结构图抗菌药物的组织分布肺泡上皮细胞间连接致密，是抗菌药物进入肺部组织的主要屏障。肺泡-毛细血管屏障的存在，可显著降低水溶性抗生素（如β-内酰胺类）在肺部的浓度43.MartauLldemolinsetal.CHEST2011;139:1210–1220.44.TuLienTextoris,etal.EuiJAnaesthesiol2011;28:318-324.-组织药物浓度是决定感染治疗成功的关键肺泡毛细血管屏障的特性和影响因素肺泡上皮细胞连接紧密，可影响抗生素在细胞间的被动扩散；抗菌药物必须通过血-肺泡屏障才能够到达肺部组织。抗菌药物被动扩散通过肺泡上皮细胞间紧密连接的影响因素感染部位支气管粘膜和肺泡的炎症感染部位的pH值抗菌药物的极性和扩散性：脂溶性抗菌药物能够较好的通过肺泡上皮细胞脂质膜，水溶性抗菌药物通过肺泡上皮细胞较困难蛋白连接的程度：仅游离的抗菌药物能够在血清和间质液之间平衡，蛋白连接可影响间质液和肺部组织中的抗菌药物浓度43.MartauLldemolinsetal.CHEST2011;139:1210-1220.44.TuLienTextoris,etal.EuiJAnaesthesiol2011;28:318-324.特性和影响因素按照理化溶解特性抗菌药物的分类43.MartauLldemolinsetal.CHEST2011;139:1210–1220.44.TuLienTextoris,etal.EuiJAnaesthesiol2011;28:318-324.水溶性抗菌药物：脂溶性抗菌药物：优先分布血管内和间隙体液中，不能够通过脂质细胞膜，细胞内不能通过渗透到达有效的浓度，不能杀灭细胞内的病原菌，ELF/血浆浓度比率<1水溶性抗菌药物的分布容积(Vd)等于细胞外水，通常分布于0.1L/kg-0.3L/kg，80-90%以原型从肾脏排除能够通过脂质细胞膜，分布细胞内和进入脂肪组织，可杀灭细胞内的病原菌ELF/血浆浓度比率>1脂溶性抗生素Vd依赖于脂肪组织的量，脂肪组织的量通常与总体重成比例有较大的Vd值；主要在肝脏代谢主要内容基本概念、药物体内过程抗感染治疗的基本要点碳青霉烯类药物PK/PD特点碳青霉烯类药物的比较PeaD,VialeP.ClinicalInfectiousDisease2006;42:1764-71感染的部位抗生素致病菌MIC病人的病理生理学状况抗感染治疗基本要点脓毒血症病理生理学以及抗生素药理学脓毒血症增加心指数毛细血管漏以及蛋白结合的改变终末器官机能障碍增加清除率分布容积增加清除率降低低血清浓度高血清浓度Roberts&LipmanClinpharmacokinet2006病理生理学或医源性条件影响药物的分布和代谢PeaD,VialeP.ClinicalInfectiousDisease2006;42:1764-71胸水大量输液腹水纵隔炎水肿术后引流低蛋白血症药物滥用增加血流动力学的药物烧伤肌活动过度白血病低蛋白血症肾功能障碍透析增加增加减少抗生素稀析或流失考虑增加剂量抗生素肾排泄加快考虑增加剂量抗生素肾排泄减少考虑减少剂量危重病人细胞外液改变肾脏清除率重症感染抗菌药物治疗的10大误区忽视了药物的PK/PD特性忽视肾脏替代疗法对抗菌药物剂量的影响分布容积改变者，未调整剂量忽视当地耐药现状不必要地延长抗菌治疗时间Descriptionofthecontents仅根据体外活性选择抗菌药物低估了急性败血症患者的肌酐清除率使用高蛋白结合率抗菌药物时未考虑血清白蛋白水平在重症患者中使用标准剂量和治疗方案，可能存在剂量不足未根据临床反应终点确定抗菌治疗疗程10大误区ThiagoLisboa,etal.RevBrasTerIntensiva,2011,23(2):120-124.主要内容基本概念、药物体内过程抗感染治疗的基本要点碳青霉烯类药物PK/PD特点碳青霉烯类药物的比较碳青霉烯疗效最大化所需要的%T>MIC1.DrusanoGL.ClinInfectDis.2003;36(suppl1):S422.汪复等.实用抗感染治疗学.人民卫生出版社.2005年第一版3.LamothFetal.ANTIMICROBIALAGENTSANDCHEMOTHERAPY.2009;53(2):785–787碳青霉烯优化给药方案：增加给药次数或延长静脉滴注时间药物获得较好杀菌活性所需%T>MIC碳青霉烯类30-40%青霉素50%头孢菌素60-70%延长β-内酰胺类药物T>MIC时间可获得更好的疗效β内酰胺类药物治疗重症感染(粒缺伴发热)时，应维持T>MIC时间达66%-100%对于耐药菌感染，当β内酰胺类药物T>MIC时间达90%-100%时可获得更好杀菌效应碳青霉烯的杀菌作用与%T＞MIC

30%

增殖抑制Bacterialstasis

50%

最大杀菌效果Maximalbactericidaleffect

100%

耐药Mutantpervertion比较10000例，美平0.5g,q6h与亚胺培南0.5g,q6h给药时对肠内细菌科、鲍氏不动杆菌和铜绿假单胞菌的药效学碳青霉烯给药方案：0.5gq8h,分别点滴1小时，2小时，3小时T>MIC％MIC值 1小时2小时3小时32 0.0 0.0 0.016 6.9 0.0 0.08 18.8 22.3 21.64 29.6 35.8 42.62 41.5 48.355.91 54.0 61.0 68.80.5 66.5 73.7 81.60.25 79.086.3 94.30.125 91.5 98.8 1000.0625100 100 1000.0313100 100 100美平每日剂量：1.5g红色是T>MIC%达到40％以上推荐给药方案1：每日4次

0.5gq6h，分别点滴1小时，2小时，3小时T>MIC％MIC值 1小时2小时3小时32 0.0 0.00.016 9.3 0.00.08 25.3 30.330.24 39.8 48.357.82 55.5 64.875.31 72.3 81.892.60.5 88.9 98.71000.25 100 100 1000.125 100 100 1000.0625100 100 1000.0313100 100 100美平每日剂量：2g推荐红色是T>MIC%达到40％以上给药方案2：每日2次

1g,q12h,分别点滴1小时，2小时，3小时美平每日剂量：2gT>MIC％MIC值 1小时2小时3小时32 4.6 0.00.016 12.5 14.814.28 19.8 23.828.34 27.6 32.237.22 35.940.645.81 44.3 52.757.462.80.25 60.9 65.871.10.125 69.2 62577.5 82.387.70.031385.890.795.9红色是T>MIC%达到40％以上给药方案：1gq8h，分别点滴1小时，2小时，3小时T>MIC％MIC值 1小时2小时3小时32 6.90.00.016 18.8 22.321.68 29.6 35.842.64 41.5 48.355.92 54.0 61.068.81 66.5 73.781.60.5 79.0 86.394.30.25 91.598.81000.125 100 1001000.0625100 1001000.0313100 100100美平每日剂量：3g推荐红色是T>MIC%达到40％以上给药方案1：每日4次

1gq6h，分别点滴1小时，2小时，3小时T>MIC％MIC值 1小时2小时3小时32 9.3 0.00.016 25.3 30.330.28 39.8

48.357.84 55.5 64.875.32 72.3 81.892.61 88.9 98.71000.5 100 100 1000.25 1001001000.125 100 1001000.0625100 1001000.0313100 100100美平每日剂量：4g推荐红色是T>MIC%达到40％以上给药方案2：每日2次

2gq12h，分别点滴1小时，2小时，3小时

T>MIC％MIC值 1小时2小时3小时32 12.514.814.216 19.823.828.38 27.632.237.24 35.940.645.82 44.349.154.31 52.757.462.80.5 60.965.871.10.25 69.225 77.582.387.70.062585.890.796.00.031394.198.9100美平每日剂量：4g红色是T>MIC%达到40％以上给药方案1：每日3次

2gq8h，分别点滴1小时，2小时，3小时 T>MIC％MIC值 1小时2小时3小时32 16.722.321.616 26.735.842.68 38.448.355.94 50.761.068.82 63.273.781.61 75.686.394.30.5 88.098.81000.25 100 100 1000.125 100100 1000.0625100 1001000.0313100 100 100美平每日剂量：6g推荐红色是T>MIC%达到40％以上给药方案2：每日2次

3gq12h，分别点滴1小时，2小时，3小时 T>MIC％MIC值 1小时2小时3小时32 16.720.324.016 24.328.733.68 32.537.242.24 40.845.650.82 49.254.059.31 57.562.367.60.5 65.870.776.00.25 74.178.984.30.125 82.387.392.50.062590.695.51000.031398.9100 100美平每日剂量：6g红色是T>MIC%达到40％以上MIC=4g/ml时，美平不同的给药方案TaM％1.5g/day2g/day3g/dayMIC=8g/ml时，美平不同的给药方案TaM％2g/day3g/day4.5g/day4g/dayMIC=16g/ml时，美平不同的给药方案TaM％3g/day4g/day6g/day4.5g/day6g/day对于MIC2g/ml的细菌，通常为肠杆菌科细菌，推荐：美平0.5gq8h或q6h,一般不需要延长点滴时间。对于MIC4

g/ml的细菌，通常为绿脓杆菌、不动杆菌，推荐：美平单次剂量从1g起，1-2g,q8h或q6h,建议延长点滴时间。在没有肾功能障碍时，不推荐q12的给药方法。美平每日最大剂量可达6g，而不良反应增加不明显。25C时，美平与生理盐水配伍后，可保持24小时效价在90％以上。延长点滴时间，美平的给药方法：连续24小时静脉点滴先给与负荷量，然后再把24小时的量应用静脉泵连续输入。延长点滴时间同样的剂量和给药间隔，用100-250ml的液体，点滴时间延长至3小时美平0.5g,q6h与1g,q8h给药时两种给药方法的%T＞MIC同等，说明用低剂量多次给药，可得到同等的最适宜的作用时间。5000例回顾性地比较研究表明：对包括铜绿假单胞菌在内的各种感染，0.5g,q6h在整个治疗期美平的总给药量较少（13gvs18g；p＜0.05）但有效率与1g,q8h相同

Kotapati,etal.AmJHealthSystPharm,2004;61(12):1264-70.不同抗菌药物采用延长输注的方法对多重耐药的铜绿假单胞菌的效果抗菌药用法累积有效达（目）标（值）率(%)达标率(%)30分钟输注延长输注*头孢吡肟1gq8h67.171.2+4.1头孢吡肟2gq8h74.479.2+4.8亚胺培南1gq8h69.372.0+2.7美罗培南1gq8h77.183.8+6.7美罗培南2gq8h84.188.1+4.0哌拉西林/他唑巴坦4.5gq8h56.480.7+24.3哌拉西林/他唑巴坦4.5gq6h72.481.3+8.9亚胺培南及美罗培南输注3小时，头孢吡肟及哌拉西林/他唑巴坦输注4小时，杀菌目标值，碳青霉烯=40%fT>MIC，头孢吡肟及哌拉西林/他唑巴坦=50%fT>MIC5000个MonteCarlo模型与180例来自于匈牙利的铜绿假单胞菌菌株相比较LudwigE,etal.IntJAntimicrobAgents2006;28:433-438主要内容基本概念、药物体内过程抗感染治疗的基本要点碳青霉烯类药物PK/PD特点碳青霉烯类药物的比较第1类广谱碳青霉烯类,对非发酵革兰阴性杆菌

(如假单胞菌、不动杆菌)活性较弱,尤适用于刚入院的感染患者(如厄他培南)第2类广谱碳青霉烯类,对非发酵革兰阴性杆菌有效，

尤适用于院内感染

(如帕尼培南、亚胺培南、美罗培南和比阿培南)第3类对甲氧西林耐药葡萄球菌有活性的碳青霉烯类

(多尼培南)碳青霉烯类药物的分类*ShahPM&IsaacsRD.JAntimicrobChemother2003;52:538-542碳青酶烯类抗菌药分为两类…ＮＣＯＯＨＨ…ＨＯ4－Ｈ碳青酶烯类4-Ｈ碳青酶烯类（对包括PRSP在内的革兰氏阳性菌作用强）

亚胺培南、帕尼培南ＮＣＯＯＨＨ…ＨＯＣＨ３4－β甲基碳青酶烯类4-β甲基碳青酶烯类（对包括绿脓杆菌在内的革兰阴性菌作用强）

美罗培南、厄他培南结构上的差异碳青霉烯类药物的结构式帕尼培南亚胺培南美罗培南厄他培南NHH3COHHOOOCSNOHNCH3COOHHNa独特的反式-羟乙基结构使其对β内酰胺酶稳定4-β甲基能减缓肾脏的水解作用，可用于单药治疗苯甲酸酯改变整个分子电荷；增加亲脂性和蛋白结合力；半衰期延长仅需每日给药一次HammondMLJAntimicrobChemother2004;53(supplS2):ii7–ii9.绿脓杆菌的耐药机制OprD2OprMMexAMexBPBPsβ-内酰胺酶肽聚糖层细胞膜外膜碱性氨基酸美平美平

亚胺培南帕尼培南?＜菌体外膜通透性模式图＞Mueller-Hinton培养基

D2透过孔绿脓杆菌外膜通过量少靶的酶

(PBPS)碱性氨基酸帕尼培南机体内D2透过孔绿脓杆菌外膜通过量多靶的酶

(PBPS)碱性氨基酸帕尼培南

游离碱性氨基酸浓度20151050MH培养基人血清15.210.353浓度(mM)Gitlitz,PH.etal:Clin.Chem.20,1305(1974)组氨酸精氨酸赖氨酸在1/40稀释

Mueller-Hinton培养基中的抗绿脓杆菌活性100806040200≦0.0060.0250.10.391.566.2525≧100累积百分率MIC(μg/mL)(%)in1/40MH培养基inMH培养基临床分离株24株PAPMIPM第一三共（株）第二生物研究所抗菌谱特点

对