抗血管靶向治疗的价值与思考

抗血管靶向治疗在晚期乳腺癌中的价值与思考主要纲要二.抗血管靶向的作用机理三.贝伐珠单抗的主要临床数据回顾一.肿瘤的特征简述四.案例分享主要纲要二.抗血管靶向的作用机理三.贝伐珠单抗的主要临床数据回顾一.肿瘤的特征简述四.案例分享肿瘤的特征诱导血管生成HanahanD,WeinbergRA.Cell2011;144(5):646-74.“六大特征”－2000“十大特征”－2011“血管生成在侵袭性肿瘤发生发展的各个阶段都被显著地诱发”抵抗细胞死亡诱导血管生成基因组不稳定和突变肿瘤促进的炎症逃避免疫攻击异常细胞能量持续的增殖信号无限的复制能力激活浸润和转移逃避生长抑制肿瘤进展过程中，微环境的信号通路间相互作用HanahanD,WeinbergRA.Cell2011;144(5):646-74.肿瘤微环境中各种类型细胞间的信号传导作用共同为肿瘤的发生发展做出“贡献”针对肿瘤各个特征的靶向治疗HanahanD,WeinbergRA.Cell2011;144(5):646-74.EGFR抑制剂PARP抑制剂端粒酶抑制剂VEGF信号抑制剂VEGF信号抑制剂HGF/c-MET抑制剂免疫激活抗CTLA4单抗选择性抗炎药物细胞周期蛋白依赖的激酶抑制剂有氧糖酵解抑制剂凋亡前BH3拟药主要纲要二.抗血管靶向的作用机理三.贝伐珠单抗的主要临床数据回顾一.肿瘤的特征简述四.案例分享VEGF是血管生成的早期、持续性启动因子肿瘤持续需要VEGF以形成新的血管系统5肿瘤发展过程中，VEGF持续表达，甚至在出现次要通路时2,3,6,71.Bergers,Benjamin.NatRevCancer2003;2.Kim,etal.Nature1993;3.Folkman.In:DeVita,Hellman,Rosenberg,eds.Cancer:Principles&PracticeofOncology.

Vol2.7thed.Philadelphia,PA:LippincottWilliams&Wilkins;2005;4.Ferrara,etal.NatMed2003;5.Inoue,etal.CancerCell2002;6.Mesiano,etal.AmJPathol1998;

7.Melnyk,etal.JUrol1999VEGFVEGFbFGFTGFβ-1VEGFbFGFTGFβ-1PLGFVEGFbFGFTGFβ-1PLGFPD-ECGFVEGFbFGFTGFβ-1PLGFPD-ECGFPleiotrophinVEGF持续表达3VEGF通过与其受体相互作用而调节血管生成1.Ferrara.EndocrRev2004;2.Hicklin,Ellis.JCO2005;3.Baka,etal.ExpertOpinTherTargets2006;4.Morabito,etal.Oncologist2006;5.deVries,etal.Science1992;6.

Bergers,Benjamin.NatRevCancer2003;7.Jain.Science2005;8.Gerber,Ferrara.CancerRes2005;9.Jain.NatMed2001;10.Inoue,etal.CancerCell2002;

11.Margolin.CurrOncolRep2002;12.Hu,etal.AmJPathol2002VEGFVEGF受体VEGF配体与VEGF受体的相互作用是血管生成的关键调节因素刺激新血管生长1,2,6-8,10增加血管通透性11,12促进现有内皮细胞存活1,2,6-8有助于血管异常化1,2,6,7,9贝伐珠单抗精准地靶向于VEGF，抑制血管生成，

持续控制肿瘤贝伐珠单抗阻止VEGF与受体的结合1,2贝伐珠单抗的清除半衰期长（约20天），能够持续控制肿瘤3贝伐珠单抗VEGF受体VEGFAKTMAPK贝伐珠单抗靶向于肿瘤血管生成MEKRafSosGrb2ShcRASAKTPI3KPDK1增殖血管生成凋亡存活VEGF对比传统治疗

贝伐珠单抗的多种作用都有助于疗效的提高1.Baluk,etal.CurrOpinGenetDev2005;2.Willett,etal.NatMed2004;3.O’Connor,etal.ClinCancerRes2009;4.Hurwitz,etal.NEJM2004;5.Sandler,etal.NEJM2006;6.

Escudier,et

al.Lancet2007;7.Miller,etal.NEJM2007;8.Mabuchi,etal.ClinCancerRes2008;9.Wild,etal.IntJCancer2004;10.Gerber,Ferrara.CancerRes2005;11.

Prager,etal.MolOncol2010;12.Yanagisawa,etal.Anti-CancerDrugs2010;13.Dickson,etal.ClinCancerRes2007;14.Hu,etal.AmJPathol2002;15.Ribeiro,etal.Respirology2009;16.

Watanabe,etal.HumGeneTher2009;17.Mesiano,etal.AmJPathol1998;18.Bellati,etal.InvestNewDrugs2010;19.Huynh,etal.J

Hepatol2008;

20.Ninomiya,etal.JSurgRes

2009现有肿瘤血管系统的退化1-3抑制新血管的生长1-3,8一致提高缓解率4-7持续控制肿瘤生长8-10减少腹水和积液2,3,11,14-20对现存血管系统的抗通透性11-13贝伐珠单抗早期并持续使用可有效的控制肿瘤1.Mabuchi,etal.ClinCancerRes2008;2.Bagri,etal.ClinCancerRes2010;3.Grothey,etal.JCO2008;4.Galizia,etal.ClinCancerRes2004;

5.Mancuso,etal.JClinInvest2006;6.Vosseler,etal.CancerRes2005一线并持续抑制VEGF是转移性疾病患者的重要治疗策略1-6贝伐珠单抗一线治疗：获得肿瘤控制贝伐珠单抗持续应用：维持肿瘤控制主要纲要二.抗血管靶向的作用机理三.贝伐珠单抗的主要临床数据回顾一.肿瘤的特征简述四.案例分享贝伐珠单抗一线治疗晚期乳腺癌的III项关键性临床研究研究名称E21001-2aAVADO3bRIBBON-14PP+BPL+DB+DPL+XB+XPL+AB+T/A中位PFS(月)5.89.2PFSHR0.480.670.690.64PFSP值<0.0001<0.001d0.0002<0.0001进展风险52%33%31%36%ORR(%)2250466424353851ORRP值<0.0001<0.001d0.00970.0054a独立评审评估；bPFS在疾病进展前就进行非研究治疗方案的删失；c15mg/kgq3w；d探索性P值P=紫杉醇；B=贝伐珠单抗；PL=安慰剂；D=多西他赛；X=卡培他滨；T/A=紫杉类/蒽环类1Klenckeetal.ASCO2008;2Grayetal.JCO2009;3Milesetal.JCO2010;4Robertetal.ASCO2009贝伐珠单抗联合不同化疗均显著延长PFS，显著提高ORR贝伐单抗在乳腺癌中价值的思考适合人群的探索TNBC——缺乏有效的治疗手段

内脏转移——需要快速缓解

预测疗效的分子靶标的探索——个体化治疗

安全性的进一步分析贝伐单抗在乳腺癌中价值的思考适合人群的探索

TNBC——缺乏有效的治疗手段

内脏转移——需要快速缓解

预测疗效的分子靶标的探索——个体化治疗

安全性的进一步分析根据分子界定，乳腺癌可分为下列不同亚型

其中TNBC(10–24%ofBC)

分子学亚型1,2特征性分子标记物发生率3LuminalAER+,PgR+,HER2–28–31%LuminalBER+,PgR+,HER2+19–23%HER2-密集型ER–,PgR–,HER2+12–21%基底样ER–,PgR–,HER2–细胞角蛋白EGFR11–23%Claudin-低3ER–,PgR–,HER2–Luminal差异化标记物无/低表达上皮-间质转化(EMT)标记物高表达免疫反映基因和类癌症干细胞特征征7–14%TNBC1.Sørlieetal.PNAS2001;2.Nguyenetal.JClinOncol2008;3.Pratetal.BreastCancerRes2010贝伐珠单抗治疗晚期乳腺癌的数据回顾一线治疗E2100AVADORIBBON-1荟萃分析二线治疗RIBBON-2全组TNBC贝伐珠单抗一线治疗mTNBC的III项关键性临床研究研究名称E21001AVADO2RIBBON-11荟萃分析PP+BPL+DB+DPL+XB+XPL+AB+T/A化疗化疗+BPFS(全组)5.8HR0.480.670.690.640.64N(TNBC)110122525950874696258363PFS(TNBC)5.3

HR0.490.680.720.760.65P值<0.0001<0.001d0.0002<0.0001<0.0001进展风险51%32%28%24%35%a分层分析；b未分层分析P=紫杉醇；B=贝伐珠单抗；PL=安慰剂；D=多西他赛；X=卡培他滨；T/A=紫杉类/蒽环类1O’Shaughnessyetal.SABCS2009;2Glaspyetal.EBCC2010

RIBBON-2：贝伐珠单抗二线治疗晚期乳腺癌Brufskyetal.ASCO2010TNBC患者的PFS获益比非TNBC患者更大中位PFS(月)(n=159)HR=0.49

95%CI=0.33–0.74(n=498)HR=0.89

95%CI=0.71–1.1051%11%贝伐单抗在乳腺癌中价值的思考适合人群的探索TNBC——缺乏有效的治疗手段

内脏转移——需要快速缓解

预测疗效的分子靶标的探索——个体化治疗

安全性的进一步分析贝伐珠单抗一线治疗晚期乳腺癌内脏转移的III项关键性临床研究研究名称E21001RIBBON-11PP+BPL+XB+XPFS(全组)5.8HR0.480.69PFS(

HR+)7.4HR0.570.69PFS（内脏转移）5.6

HR0.580.76.6HR0.560.746.613.36.410.2HR0.530.63P=紫杉醇；B=贝伐珠单抗；PL=安慰剂；D=多西他赛；X=卡培他滨；T/A=紫杉类/蒽环类1O’Shaughnessyetal.SABCS2009;2Glaspyetal.EBCC2010

贝伐单抗在乳腺癌中价值的思考优势人群的探索TNBC——缺乏有效的治疗手段

内脏转移——需要快速缓解

预测疗效的分子标记物的探索——个体化治疗

安全性的进一步分析VEGF家族VEGF-A和VEGF-C诱导的血管和淋巴管的实验结果显示，两者均可诱导血管的生成1CaoR,etal.CircRes2004;94:664-670.2JoukovV,etal.EMBO1996;15:1751.pVEGF-A：可能是贝伐珠单抗治疗的预测因素03691224PFS(月)00.81.0131821AVADO(PFS)BC安慰剂(pVEGF-A低)安慰剂(pVEGF-A高)Bev(pVEGF-A低)Bev(pVEGF-A高)pVEGF-A低:HR=0.88pVEGF-A高:HR=0.49p=0.08120.50.4HR(95%CI)0.2化疗+BEV更好化疗更好VEGF-A四分位Q1(n=65)Q2(n=59)Q3(n=77)Q4(n=54)通过对AVADO研究的回顾性分析，发现：对照组基线血浆VEGF-A水平高表达与更差的预后相关基线血浆VEGF-A水平高表达组的PFS改善程度大于血浆VEGF-A低表达组因此随后在AVEREL研究中开展了基线血浆VEGF-A水平与PFS的探索性分析AVEREL：在40%的患者中获得VEGF-A水平

既往未经治疗的HER2阳性局部晚期或转移性乳腺癌曲妥珠单抗：86mg/kgq3w多西他赛：100mg/m2q3w曲妥珠单抗：86mg/kgq3w多西他赛：100mg/m2q3w贝伐珠单抗：15mg/kgq3wR分层因素既往(新)辅助紫杉类(是vs.否[无化疗/自末次化疗后复发<12个月vs.12个月

])辅助曲妥珠单抗(是vs.否)ER/PgR状态(阳性vs.阴性)可测量疾病(是vs.否)AVEREL：研究者评估PFS，根据基线血浆VEGF-A水平H+DOC低VEGF-A

(n=45)H+DOC高VEGF-A

(n=37)H+DOC+BEV低VEGF-A

(n=36)H+DOC+BEV高VEGF-A

(n=43)0.00.81.0061218243036424854时间(月)PFS8.513.616.516.6血浆VEGF-AHR(95%CI)H+DOC+BEV更好H+DOC更好>中位≤中位0.700.83(0.43-1.14)(0.50-1.36)0.20.5125HR验证性研究方案：MERiDiAN（进行中）转移性乳腺癌HER2阴性既往未化疗N=480分层因素：VEGF-A(低/高辅助治疗(是/否)激素受体状态(ER+/-)紫杉醇：90mg/m2，每周×3q4w安维汀：10mg/kgq2w紫杉醇：90mg/m2，每周×3q4w安慰剂：10mg/kgq2wR协同主要终点：PFS（所有患者），PFS（VEGF高表达亚组）次要终点：OS、ORR、症状/生活质量、安全性患者分类PFS数据支持

(E2100)

Avastin+PaclitaxelPFS数据支持(RIBBON1)

Avastin+CapecitabineTNBCTNBC:5.3vs10.6months

TNBC:4.2vs6.1months

HR-positive;>3个内脏转移1–3个内脏转移HR+:7.4vs12.1months内脏病变:5.6vs10.4months≥3转移灶

:4.8vs8.3months

<3转移灶

:6.6vs13.3months

HR+:6.2vs9.2months内脏病变:4.4vs8.1months≥3转移灶

:4.2vs6.6months<3转移灶:6.4vs10.2months

贝伐珠单抗的价值思考——优势人群探索贝伐单抗在乳腺癌中价值的思考适合人群的探索TNBC——缺乏有效的治疗手段

内脏转移——需要快速缓解

预测疗效的分子靶标的探索——个体化治疗

安全性的进一步分析安维汀+化疗

一线治疗MBC患者的安全性32Patients(%)ATE=arterialthromboembolism;CHF=congestiveheartfailure;GI=gastrointestinal;VTE=venousthromboembolism1Miles.EurJCancerSuppl2008;2Milesetal.JCO2010;3Milesetal.EBCC2010Grade≥3adverseeventscomplications12333安维汀治疗MBC患者的安全性特征三期临床试验(包括E2100,AVADO,RIBBON-1)安维汀联合标准化疗在各个临床试验中显示出一致的安全性特征安维汀对于化疗的安全性影响有限33FORINTERNALUSEONLY1.O’Shaughnessyetal.SABCS2010;2.Thomssenetal.SABCS2009;3.Pritchardetal.SABCS2010贝伐珠单抗：晚期乳腺癌适应症和在指南中的地位美国欧盟中国适应症/一线治疗贝伐珠单抗联合紫杉醇贝伐珠单抗联合卡培他滨

(当其他化疗不合适时)/医保是是否指南推荐NCCN：贝伐珠单抗联合紫杉醇

(2A)贝伐珠单抗联合紫杉醇一线治疗PFS获益达6个月(E2100)但另两项随机III期研究(AVADO/RIBBON)中,贝伐珠单抗联合化疗对未经选择患者的PFS获益只有1个月，且O