执业药师考试-《生物药剂学》详细复习知识点

执业药师考试辅导《药剂学》执业药师考试辅导《药剂学》第PAGE第5页第十五章生物药剂学第一节概述一、生物药剂学的概念生物药剂学是研究药物及其剂型中的药物在体内的吸收过程向各组织、器官或者体液转运的过程称分布。称代谢或生物转化排泄统称为转运，而分布、代谢和排泄过程称为处置。代谢与排泄过程合称为消除。二、药物的跨膜转运跨膜转运排泄过程中十分重要，是不可缺少的重要生命现象之一。（一）生物膜的结构与性质质和少量多糖等组成，具有半透膜特性。（二）药物通过生物膜的转运方式各种药物由于性质不同，通过生物膜转运的方式也不同，主要有以下几种。药物能被动扩散透过生物膜，又以相似的机理转运到血液中完成吸收过程。被动转运可以用Fick第一定律解释。2式中，dC/dt为扩散速度，D为扩散系数，A为扩散面积，k为分配系数，C1为胃肠道中的药物浓度，C2为血中药物浓度，L为膜厚度。因为C1>>C，故式（1）可简化成式（2），即被动吸收是一级速度过程。2K为透过系数（也叫转运速度常数），包含扩散系数、膜/扩散面积和生物膜厚度等参数。被动扩散的特点是：从高浓度区（吸收部位）向低浓度区域（血液顺浓度梯度转运一级速度过程无饱和现象和竞争抑制现象，一般也无部位特异性。药物大多数以这种方式吸收。主动转运一些生命必需物质（K+、Na+、、单糖、氨基酸、水溶性维生素）和有机酸、碱等弱系统，从膜的低浓度一侧向高浓度一侧转运，这种过程称为主动转运。主动转运有如下特点ATP提供；③主动转运药物的吸收速度与载体数量有关，可出现饱和现象；④可有结构特异性素都有本身独立的主动转运特性；⑦主动转运还有部位特异性B2的主动转运只在小肠上段进行，维生素B12在回肠末端部吸收。主动转运药物吸收的速度可以用米氏方程式描述。主动吸收与被动扩散的速度示意图。图主动转运与被动扩散吸收速度示意图中介转运或易化扩散，是指一些物质在细胞膜载体的帮助下，由膜的高浓度一侧向低浓度一侧有饱和现象有结构特异性要求，可被结构类似物竞争性抑制。与主动转运不同之处在于：而且是顺浓度梯度转运。膜动转运指通过细胞膜的主动变形将药物摄入细胞内或从细胞内释放到细胞外的过程第二节药物的胃肠道吸收及其影响因素一、药物在胃肠道的吸收吸收是指药物从给药部位进入体循环的过程。除血管内给药（例如静脉注射给药）不涉及吸收过程以外，非血管内给药（如胃肠道给药、肌肉注射，透皮给药等）都存在吸收过程。吸收是药物发挥治疗作用的先决条件，亦即只有药物吸收进入体循环，才能发挥其应有的治疗作用。二、影响药物吸收的生理因素（一）胃肠液的成分与性质不同部位的胃肠液有不同的pH值。胃pH为1～3，十二指肠pH为4～5，空肠和回肠pH为6～7，大肠pH为7～8，药物及病理状况会使胃肠道pH发生变化。（二）胃排空与胃肠道蠕动胃排空速率速率。胃肠道蠕动胃本身有两种运动，一种是全胃性的紧张性收缩，另一种是以波形向前推进的蠕动运动。胃蠕动可使食物与药物充分混合，同时有粉碎和搅拌作用，使与胃黏膜充分接触，有利于胃中药物的吸收，同时将内容物向十二指肠方向推进。肠运动主要有两种形式：推进运动（蠕动）与混合。小肠的固有运动可促进固体制剂的进一步崩解，使之与肠液充分混合溶解，增加药物与吸收黏膜表面的接触，有利于药物的吸收。一般药物与吸收部位的接触时间越长，吸收愈好。小肠运动的快慢和正常与否直接影响药物通过的速率，从而影响药物的吸收过程。（三）循环系统的影响“首过作用”，药物的首过作用愈大，药物被代谢的越多，其有效血药浓度下降也愈大，药效受到明显的影响。（四）食物的影响加胃肠道内容物的黏度，妨碍药物向胃肠道壁的扩散，也会使吸收变慢。三、影响药物吸收的剂型因素（一）药物的理化性质对吸收的影响药物的解离度与脂溶性的影响对于以被动扩散机制吸收的药物，细胞膜犹如一个脂质pH分配假说。其关系可用Henderson-Hasselbalch缓冲方程式表示：式中，Cu，Ci分别表示未解离型和解离型药物的浓度。由上式可知，弱酸性药物在胃中主要以未解离型形式存在，故吸收较好。而弱碱性药物在pH较高的小肠中更有利于吸收。pH时吸收最好。物的吸收速度受药物在体内的溶出速度所支配。溶出速度的理论依据是Noyes-Whitney的扩散理论，按下列方程式表示：于药物的溶解度，Ct时间药物在溶液中的浓度，h为扩散层的厚度。对于指定化合物的D和h是固定的，即D/h=K（称为溶出速度常数），故可改写成：式中，Cs-CCCs>>C，所以又可改写为：从式可知，药物的溶出速度与即药物的表面积）即药物的溶解度）即溶出速率常数6min，但它们的溶出速度则有明显的差别，有50%4.3±1.3min100±53min。pH细胞产生的酶的作用，往往会降解或失活而不能口服给药，只能采用注射或其他途径给药。pH15小时，在胃酸中较稳定，可口服给药。还可以将药物制成前体药物，以改善药物在胃肠道中的稳定性。（二）药物的剂型与给药途径对吸收的影响剂型与吸收的关系可以分为药物从剂型中释放-溶解及药物通过生物膜吸收两个过程。前一个过程以剂型因素为主，后一个因素以生理因素为主，两者是紧密相关的。有时由于剂型种类或处方，制剂工艺等不同，使药物在胃肠道的吸收速度和吸收量可以有2～5倍的差异甚至更多。常用剂型中药物的体内过程简单示意如图。由图可知，由于剂型不同，用药部位及给药途径不同，可以影响到药物在体内的吸收、分布、代谢及排泄过程，从而影响到药理效应。第三节药物的非胃肠道吸收一、注射部位吸收给药吸收速度快，生物利用度比较高。发挥长效作用。影响药物的生物利用度。鞘内注射可克服血脑屏障，使药物向脑内分布。角肌>大腿外侧肌>臀大肌，吸收速度也是三角肌>大腿外侧肌>臀大肌。淋巴流速则影响水溶性大分子药物或油性注射液的吸收。局部热敷、运动等可使血流加快，能促进药物的吸收。主要通过淋巴吸收，淋巴流速缓慢，吸收速度也比血液系统慢。难溶性药物的溶解度影响药物吸收，如混悬型注射液中药物溶解度可能是药物吸收的限速执业药师考试辅导《药剂学》执业药师考试辅导《药剂学》第PAGE第10页液中蛋白质等大分子可与某些药物结合，结合物不能透过生物膜，可能影响药物吸收。药物从注射剂中释放的速率是药物吸收的限速因素，各种注射剂中药物的释放速率排序为：水溶液>水混悬液>油溶液>O/W乳剂>W/O乳剂>油混悬液。二、肺部吸收气雾剂或吸入剂给药时，药物粒子大小影响药物到达的部位，大于10μm的粒子沉积于气的粒子可到达肺部呼吸排出，不能停留在肺部。三、鼻黏膜吸收鼻黏膜给药被认为是较理想的取代注射给药的全身给药途径.其优点有：①鼻黏膜内的丰素类，多肽类和疫苗类药物已有鼻黏膜吸收制剂上市。可溶性药物以溶液剂或气雾剂给药吸收良好.不溶性药物的粒子大小与其在鼻腔中的分布50μm60%2～20μm的粒子可分过程中被鼻黏膜吸收。四、口腔黏膜吸收25%15%60%液经舌静脉，面静脉和后腭静脉进入颈内静脉，可绕过肝脏的首过作用。一般认为口腔黏膜参透性能界于皮肤和小肠黏膜之间。药物渗透性能顺序为舌下黏膜>颊黏膜>pH也会影响药物吸收。五、阴道黏膜吸收药物通过阴道黏膜以被动扩散透过细胞膜的脂质通道为主，同时阴道吸收也可通过含水的第四节药物的分布、代谢和排泄一、药物的分布（括靶组织）中的过程。（一）表观分布容积LL/kg表示。大多数药物由于本身理化性质及其与机体组织的亲和力差别，在体内的分布大致分三种情况：组织中的药物浓度与血液中的药物浓度几乎相等的药物，即在各组织内均匀分布的药物。如安替比林均匀分布在全身体液，其表观分布容积等于36L。组织中的药物浓度比血液中的药物浓度低，则V将比该药实际分布容积小。水溶性V0.15～0.30L/kg。组织中的药物浓度高于血液中的药物浓度，则VV值常超过体液总量，如地高辛的表观600L。一般表观分布容积大药物，从体内排出较慢，比那些不能分布到深部组织中去的药物药效要强，毒性要大。（三）淋巴系统转运200～500倍，故药物（四）血脑屏障与胎盘屏障脑和脊髓毛细血管的内皮细胞被一层致密的神经胶质细胞包围，形成了连续性无膜孔的毛细血管壁。神经胶质细胞富有髓磷脂（脑磷脂），脑血管的这种结构形成了较厚的脂质屏障，能够有效地阻挡水溶性和极性药物透入脑组织，脑组织这种对外来物质有选择地摄取的能力称为血脑屏障，血脑屏障的功用在于保护中枢神经系统使其具有更加稳定的化学环境。非解离型药物脂溶性越大，越易透过。6001000以上的水溶性药物，已难以透过。脂溶性低，高度离子化的物质如季铵盐类转运极少。二、药物的代谢（一）药物代谢与药理作用的关系药物代谢是指药物被机体吸收后，在体内酶以及体液环境作用下发生的化学结构的转化，代谢使药物失去活性或活性降低：代谢可以使药物作用钝化，即由活性药物变为无比氯丙嗪差。代谢使药物活性增强或使药理作用激活：有些药物的代谢产物比其原药的药理作用“体药物”，如左旋多巴在脑内经酶解脱羧后生成多巴胺，而发挥治疗作用。物乙酰肼可引起肝脏的损害。90%经肾排泄，肝代谢的比例很少。（二）药物代谢酶和代谢部位绝大多数药物在体内的代谢反应是在细胞内特异酶的催化作用下发生的，这些药物代谢酶主要位于细胞的内质网、线粒体、胞液、溶酶体以及核膜和胞浆膜中。通常把药物代谢酶分为微粒体酶系和非微粒体酶系两大类，微粒体酶系主要存在于肝脏的内质网膜，后者在肝脏、血液及其他组织中均有存在。药物代谢的主要部位是肝脏“首过效应”0～10.5表示从门静脉进入肝后有一半量被清除，其余通过肝进入大循环。除肝以外最常见的代谢部位是胃肠道，小肠黏膜上很多药物代谢酶均有较高的表达水平，肠道菌丛产生的酶类也对药物代谢起作用，因此肠道代谢也是影响口服药物生物利用度及其个体差异的主要因素之一。（三）代谢反应的类型二相反应往往是结合反应（四）影响药物代谢的因素给药途径对药物代谢的影响由于肝脏和胃肠道存在有众多的药物代谢酶，口服药物的“首过效应”明显，而其他给药途径可完全或部分避免首过效应。给药剂量对药物代谢的影响由于药物代谢酶的量是有限的，当给药剂量增加到一定程升高，引起中毒反应。有些药物在治疗剂量范围内，就会产生代谢饱和现象，必须引起重视。剂型对药物代谢的影响剂型对代谢也有一定影响。口服不同剂型（溶液剂、混悬剂、颗粒剂）药物的光学异构特性对药物代谢的影响许多药物存在光学异构现象，不同的异构体具体内的酶具有立体选择性示出明显的代谢差异。酶抑制和酶诱导作用对药物代谢的影响许多药物能对药物代谢酶产生抑制作用，从而进自身或其他合用药物的代谢，这种现象称为酶诱导作用。生理因素对药物代谢的影响影响代谢的生理性因素主要包括年龄、性别、种族、疾病谢表现为速度减慢，耐受性减弱。一般情况下，雄性动物的代谢活性比雌性动物高。微量元素和维生素等营养成分。