ACEI在慢性肾脏病运用2

（优选）ACEI在慢性肾脏病运用当前1页，共77页，星期日。慢性肾脏病已成为沉重的社会负担当前2页，共77页，星期日。HeartandKidney:fataltwins

致死性孪生体心血管疾病(CVD)是影响慢性肾脏病(CKD)患者预后的最重要的因素。CKD患者心血管死亡率占这类患者总死亡率的44%～51%。CKD患者心血管病死的危险性增加可能与两方面因素有关:CKD患者CVD的发生率高,肾衰竭患者CVD的发病率比同龄一般人群高5～8倍CKD患者已被认为是心血管事件的“极高度危险人群”CKD并发的CVD死亡率高,25～34岁CKD患者CVD的死亡率较同龄一般人群高100～150倍,既使在60岁以上人群,CKD患者CVD的死亡率仍较一般人群高5倍。侯凡凡实用医院临床杂志2005,2(1):15-16当前3页，共77页，星期日。慢性肾病和心血管疾病的关系

BMJ2002;325:85–90当前4页，共77页，星期日。当前5页，共77页，星期日。肾功能与心梗后患者的心血管事件密切相关NageshS.Anavekar,etal.RelationbetweenrenaldysfunctionandcardiovascularoutcomesafterMI.NEngl.JMed,2004;351:1285-95风险例数MonthsGFR,45.0ml/min/1.73㎡GFR,≥75.0ml/min/1.73㎡GFR,45.0-59.9ml/min/1.73㎡GFR,60.0-74.9ml/min/1.73㎡16443218410555601029236533144719894894469220402143310644721953289342001177190028046469731593148233438GFR,45.0ml/min/1.73㎡GFR,45.0-59.9ml/min/1.73㎡GFR,60.0-74.9ml/min/1.73㎡GFR,≥75.0ml/min/1.73㎡0.00.10.20.30.40.50.6复合终点发生率当前6页，共77页，星期日。2007ESC/ESH高血压指南强调对肾脏疾病的治疗ManciaGetal.JHypertens2007;25:1105-1187只要存在有肾脏疾病的患者不论血压水平的高低，患者都需要立即开始药物治疗当前7页，共77页，星期日。肾脏疾病与高血压治疗的核心观念高血压与蛋白尿（微量蛋白尿）是预测肾病进展的两个独立的危险因素：肾脏疾病既是高血压的发病原因也是高血压病引起的后果降低血压可以降低心血管病和肾脏事件降低蛋白尿可以降低心血管病和肾脏疾病的危险性当前8页，共77页，星期日。内容慢性肾脏疾病与心血管之间的孪生关系蛋白尿/微量蛋白尿—心、肾疾病治疗的靶点ACEI全面干预肾脏事件链的临床证据指南指导实践，信心源于证据当前9页，共77页，星期日。蛋白尿的双重含义蛋白尿是肾小球内皮损伤的结果蛋白尿的增加与肾脏疾病进展有关

对于糖尿病与高血压患者,蛋白尿也是循环系统损伤的标志蛋白尿与心血管疾病的危险密切相关当前10页，共77页，星期日。当前11页，共77页，星期日。蛋白尿是CKD患者CVD的危险因素作者年份对象n蛋白尿定义CVD定义CVD预后总死亡率Stehouwe20022型DM，＜66y363白蛋白尿NANA+Gerstein2001DM+CVD危险因素3498白蛋白尿MI、CD、CVD++Gerstein2001非DM+血管病5545蛋白尿MI、CD、CVD++DeLeeuw2002收缩压↑，≥60y4695蛋白尿IHD、CD++Hillege2002Groningen社区40458蛋白尿CVD++Muotner2002NHANESⅡ6534蛋白尿CVD++当前12页，共77页，星期日。微量白蛋白尿预示动脉粥样硬化性CVDUAE与LVH和颈动脉粥样硬化正相关，发生率比UAE正常者高21倍UAE与冠心病严重程度相关纠正其他因素（年龄、高血压、心衰、血脂）后，UAE仍能预示急性MI的死亡率AJKD,1999,34:918JHypertens,1998,16:525JAmSocNephrol,2002,13(S3):S170当前13页，共77页，星期日。微量白蛋白尿预示脑血管损害UAE预示缺血性脑卒中。用MRI检查，UAE高者无症状脑血管疾病增加JAmSocNephrol,2001,12:2532当前14页，共77页，星期日。PREVENDStudyinvestigators,Circulation.2002;106:1777-1782.)蛋白尿是心血管和非心血管死亡的重要标志11010010000.00.51.01.52.02.53.03.54.04.55.05.56.0风险率尿白蛋白浓度(mg/L)心血管死亡11010010000.00.51.01.52.02.53.03.54.04.55.05.56.0非心血管死亡风险率尿白蛋白浓度(mg/L)当前15页，共77页，星期日。2型糖尿病患者的CV死亡率、中风和CHD的发生率与尿蛋白量的关系JournalofHypertension

2003,Vol21No7当前16页，共77页，星期日。内容慢性肾脏疾病与心血管之间的孪生关系蛋白尿/微量蛋白尿—心、肾疾病治疗的靶点ACEI全面干预肾脏事件链的临床证据指南指导实践，信心源于证据当前17页，共77页，星期日。ACEI干预肾病事件链的证据AdaptedfromBurgessAIPRIESBARIREINAASKHOPE,Micro-HOPE危险因素糖尿病高血压高血脂内皮功能障碍微量白蛋白尿大量白蛋白尿肾病性蛋白尿终末期肾病死亡ROAD当前18页，共77页，星期日。贝那普利的肾脏保护证据:---从AIPRI、ESBARI、IgACE到ROAD

当前19页，共77页，星期日。ACEInhibitioninProgressiveRenalInsufficiency(AIPRI

研究)MaschioG,etal.NEnglJMed.1996;334(15):939-945首次证实洛汀新®能够延缓肾功能不全进展的里程碑研究

当前20页，共77页，星期日。100%80%60%40%20%0%主要终点：肌酐倍增和透析贝那普利31/300安慰剂57/283年0123未达到终点的患者百分数P<0.001减少53%MaschioG,etal.NEnglJMed.1996;334(15):939-945当前21页，共77页，星期日。贝那普利明显延缓不同程度肾功能不全的进展MaschioG,etal.NEnglJMed.1996;334(15):939-945-80-70-60-50-40-30-20-100相对危险度降低（%）≤1g>1to<3g≥3g>45ml/min≤45ml/min24小时尿蛋白肌酐清除率↓71%↓46%↓31%↓53%

↓66%当前22页，共77页，星期日。？ACEI能否用于Scr≥3mg/dl的患者当前23页，共77页，星期日。

贝那普利治疗晚期慢性肾功能不全的有效性和安全性研究(ESBARI)当前24页，共77页，星期日。研究终点主要终点次要终点尿蛋白排泄率的变化以及肾脏疾病的进展（Ccr和eGFR）HouFF,ZhangX,ZhangGH,etal.NEnglJMed2006;354:131-40.第一次出现复合终点事件（血清肌酐加倍，ESRD或死亡）的时间Scr水平加倍的定义：两次间隔至少4周测定的血清肌酐值都为基线时的2倍ESRD的定义：需要长期透析或者肾移植当前25页，共77页，星期日。贝那普利使主要终点显著减少43%减少43%

P=0.005HouFF,ZhangX,ZhangGH,etal.NEnglJMed2006;354:131-40.当前26页，共77页，星期日。贝那普利使蛋白尿下降52%与安慰剂比有显著差异（P<0.001）HouFF,ZhangX,ZhangGH,etal.NEnglJMed2006;354:131-40.52%当前27页，共77页，星期日。三组血压下降无差异患者的血压呈进行性下降，两组之间和两个亚组之间的血压下降相似（P值分别为0.26和0.18）HouFF,ZhangX,ZhangGH,etal.NEnglJMed2006;354:131-40.当前28页，共77页，星期日。贝那普利使肾小球滤过率显著下降

与安慰剂相比降低24%减少24%P=0.006HouFF,ZhangX,ZhangGH,etal.NEnglJMed2006;354:131-40.当前29页，共77页，星期日。结论洛汀新®减少晚期（第4期）慢性肾脏病发展至终末期肾衰竭的危险达43％洛汀新®的肾保护作用不依赖于其降压作用第4期CKD病人服用洛汀新®的不良事件率与对照组相仿HouFF,ZhangX,ZhangGH,etal.NEnglJMed2006;354:131-40.当前30页，共77页，星期日。LeeA.Hebert.NEnglJMed2006;354:189-191.ESBARI研究表明：ACE抑制剂（贝那普利）治疗肾衰患者安全、有效在中国进行的此项研究表明：即使对于4期慢性肾病患者，也可以安全使用每日20mg的贝那普利治疗其他ACEI是否具有与贝那普利同样的疗效，尚不得而知。因为不同的ACEI对ACE的亲和力存在巨大差异ESBARI研究结果表明：即使血肌酐水平持续升高的4期慢性肾病患者，也可继续使用ACEI贝那普利治疗。使用贝那普利可使慢性肾病进展到ESRD时间延缓达１倍：从原来的3.5年延长到7年。述评当前31页，共77页，星期日。ACEI对伴蛋白尿的儿童和青年人IgA肾病的治疗作用(IgACE)ACEIinChildrenandYoungPeoplewithIgANephropathyandModerateProteinuria(IgACE)CoppoR,JAmSocNephrol2007;18:1880当前32页，共77页，星期日。IgACE：研究目的和设计目的：探讨ACEI对儿童和青年IgA肾病且伴有中度蛋白尿（>1.0，<3.5g/d/1.73m2）、Ccr>50ml/min患者的疗效设计：多中心、随机、安慰剂对照、双盲研究66例IgAN患者平均20.5岁（9～35岁）随机分为2组，平均随访时间38个月、贝那普利（0.2mg/kg/d）;安慰剂CoppoR,JAmSocNephrol2007;18:1880当前33页，共77页，星期日。IgACE：研究终点主要终点：肾脏病进展（↓Ccr>30%）次要终点：1）↓Ccr>30%或蛋白尿恶化≥3.5g/d/1.73m2

2）蛋白尿部分缓解（<0.5g/d/1.73m2）或完全缓解（<0.16g/d/1.73m2）>6个月CoppoR,JAmSocNephrol2007;18:1880当前34页，共77页，星期日。IgACE:终点分析CoppoR,JAmSocNephrol2007;18:1880当前35页，共77页，星期日。IgACE:次要终点分析CoppoR,JAmSocNephrol2007;18:1880当前36页，共77页，星期日。IgACE:结论ACEI对延缓IgAN进展有益（以GFR↓30％和蛋白尿达到肾综水平为指标）治疗过程中蛋白尿的变化，而非基础蛋白尿水平，对延缓IgAN的进展意义重大CoppoR,JAmSocNephrol2007;18:1880当前37页，共77页，星期日。？什么是RAS阻断剂肾脏保护的最佳剂量当前38页，共77页，星期日。最佳抗蛋白尿剂量的RAS抑制剂的肾保护作用RenoprotectionofOptimalAntiproteinuricDosesofRASI(ROADStudy)HouFF,JAmSocNephrol2007;18:1889当前39页，共77页，星期日。ROADStudy:研究目的和设计研究目的：研究将ACEI或ARB逐步加量至可以耐受的、最大程度减少蛋白尿的剂量能否进一步改善肾脏预后研究设计：随机、开放标记、终点分析设盲（PROEB）设计HouFF,JAmSocNephrol2007;18:1889当前40页，共77页，星期日。ROADStudy:病人和干预360例非糖尿病、伴蛋白尿（1.0g/d）和肾功能不全（Scr1.5～5.0mg/dl）的病人，随机分4组贝那普利(10mg/d)；贝那普利(10-40mg/d)氯沙坦(50mg/d)；氯沙坦(50-200mg/d)HouFF,JAmSocNephrol2007;18:1889当前41页，共77页，星期日。ROADStudy:研究终点主要终点：血肌酐增加1倍，ESRD或死亡次要终点：尿蛋白排泄率，肾功能下降速度（eGFR,Ccr）HouFF,JAmSocNephrol2007;18:1889当前42页，共77页，星期日。ROADStudy:试验流程HouFF,JAmSocNephrol2007;18:1889当前43页，共77页，星期日。ROADStudy:主要终点分析HouFF,JAmSocNephrol2007;18:1889减少51%P=0.028当前44页，共77页，星期日。ROADStudy:次要终点分析HouFF,JAmSocNephrol2007;18:1889当前45页，共77页，星期日。ROADStudy:其他降压药的使用HouFF,JAmSocNephrol2007;18:1889当前46页，共77页，星期日。ROADStudy:结论伴有蛋白尿和慢性肾功能不全的非糖尿病CKD患者，用抗蛋白尿剂量的贝那普利或氯沙坦能较常规剂量更有效地改善肾脏预后HouFF,JAmSocNephrol2007;18:1889当前47页，共77页，星期日。ROAD结果：最佳抗蛋白尿剂量氯沙坦100mg57%150mg14%200mg11%>200mg4%无反应7%洛汀新20mg61%30mg16%40mg4%>40mg4%无反应6％HouFF,JAmSocNephrol2007;18:1889当前48页，共77页，星期日。耐受性：354个试验的荟萃分析不同剂量药物与安慰剂相比的不良反应(%)ACEI剂量增加并不导致副作用增加一半剂量 标准剂量加倍剂量Thiazide 2.0 9.9 17.9BB 5.5 7.5 9.4CCB

1.6 8.3 14.9ACEI 3.9 3.9 3.9ARB

-1.8 0 1.9WaldNJetal.BMJ.2003;326:1419.当前49页，共77页，星期日。ROAD结果该研究显示，对RAS阻断剂的抗蛋白尿作用存在个体差异，大约50％慢性肾脏病患者口服双倍剂量（贝那普利20mg/d，氯沙坦100mg/d）的RAS阻断剂能够达到最佳抗蛋白尿效果。在此范围内提高剂量并未增加主要不良事件的发生率。HouFF,JAmSocNephrol2007;18:1889当前50页，共77页，星期日。ROADStudy:结论ACEI和ARB对伴有明显蛋白尿和肾功能减退的CKD患者的肾脏保护作用相仿这是第一个RCT研究，证实有效降低蛋白尿能进一步改善肾脏预后硬终点HouFF,JAmSocNephrol2007;18:1889当前51页，共77页，星期日。内容慢性肾脏疾病与心血管之间的孪生关系蛋白尿/微量蛋白尿—心、肾疾病治疗的靶点ACEI全面干预肾脏事件链的临床证据指南指导实践，信心源于证据当前52页，共77页，星期日。KDOQIforDiabetesandCKD当前53页，共77页，星期日。KDOQIHypertensionandAntihypertensiveAgentsinDKD当前54页，共77页，星期日。

ACEIs、ARBs比其他降压药更有效延缓糖尿病患者以微量蛋白尿为特征的肾病进展ACEI的这一效应可能来自于两方面，一方面是降压，另一方面可能是其他机制，因为肾脏的获益要大于预期的血压降低的程度所带来的益处。KDOQI当前55页，共77页，星期日。

减少尿蛋白的排出可能延缓糖尿病肾病的进展并改善预后，即使在没有高血压的情况下。血压正常的糖尿病和大量蛋白尿患者应使用ACEIs或ARBs治疗血压正常的糖尿病和微量蛋白尿患者可考虑使用ACEIs或ARBs治疗

减少蛋白尿可作为糖尿病肾病治疗的目标KDOQI当前56页，共77页，星期日。

血压正常的糖尿病和大量蛋白尿患者应使用ACEIs或ARBs治疗（B/C）对伴有大量蛋白尿的1型糖尿病患者，无论有无高血压，ACEIs均可降低蛋白尿和预后风险。随机对照试验显示ACEIs可降低有大量蛋白尿的1型糖尿病患者发生复合终点（肌酐倍增、ESRD、死亡）的风险，其中1/4的患者血压正常，高血压与血压正常患者之间无显著差异。KDOQI当前57页，共77页，星期日。当前58页，共77页，星期日。ACEI在肾脏病中正确应用的中国专家共识ACEI适应症-1：降低高血压肾脏病合并高血压治疗的目标血压尿蛋白＜1g/d时，血压应降达130/80mmHg

（平均动脉压97mmHg）尿蛋白＞1g/d时，血压应降达125/75mmHg

（平均动脉压92mmHg）

ACEI（或ARB）应为首选降压药中华肾脏病杂志.2006:22(1):57-58当前59页，共77页，星期日。ACEI适应症-2：减少尿蛋白ACEI减少尿蛋白的机理：

1）改善肾小球内高压、高灌注及高滤过

2）改善肾小球滤过膜选择通透性糖尿病及高血压患者，从尿白蛋白排泄率增高开始即应应用ACEI。蛋白尿较重时ACEI降尿蛋白效果更好，可减少尿蛋白30％～50％。中华肾脏病杂志.2006:22(1):57-58当前60页，共77页，星期日。ACEI延缓肾损害的机制

1）改善肾小球内高压、高灌注及高滤过

2）改善肾小球滤过膜选择通透性

3）减少肾脏细胞外基质蓄积（减少产生，促进降解），拮抗肾小球硬化及肾间质纤维化

疗效已被许多临床循证医学试验验证ACEI适应症-3：延缓肾损害进展中华肾脏病杂志.2006:22(1):57-58当前61页，共77页，星期日。ACEI在靶器官保护方面是否具有类效应？当前62页，共77页，星期日。循环ACE10%组织ACE90%

循环ACE（内分泌）－血浆组织ACE（自分泌/旁分泌）－循环系统（内皮）－中枢神经系统－肾上腺－心脏－肾脏－生殖器官－肺DzauVJ.ArchInternMed.1993;135:937-942组织ACE是治疗的重要靶点当前63页，共77页，星期日。当前64页，共77页，星期日。ACEI在血浆和组织中的亲和力排序

血浆喹那普利、洛汀新®雷米普利培哚普利赖诺普利依那普利福辛普利卡托普利

组织洛汀新®

、喹那普利雷米普利培哚普利赖诺普利依那普利福辛普利卡托普利高低DzauVJ,etal.AmJCardiol2001;88(suppl):1L-20L当前65页，共77页，星期日。欧美专家ACEI共识TheACEinhibitorscurrentlynumbermorethana

dozendifferentagentsworldwide.Themechanismof

actionoftheACE

inhibitorsisthesame,ie,competitive

inhibitionofACE.Nevertheless,individual

ACEinhibitorshaveuniquepharmacokinetic

propertiesthatmayresultindifferentialclinicaleffects.

Themostimportantproperty,perhaps,isthe

strengthofbindingaffinitytotissueACE.现在临床上使用的ACEI有一打之多.每个ACEI均具有独特的药代动力学特性,这会产生不同的临床疗效,而对临床疗效起决定作用的最重要的特性可能是ACEI对组织ACE亲和力的高低。DzauVJ,etal.AmJCardiol2001;88(suppl):1L-20L当前66页，共77页，星期日。当前67页，共77页，星期日。HOPE研究是ACEI在冠心病领域的里程碑意义研究HOPE研究的结果已被广泛接受，但是该结果是雷米普利(Ramipril)特异性的，还是可适用于其他所有ACEI?

研究背景当前68页，共77页，星期日。目的：分析不同的ACEI药物是否对高危心血管疾病患者有同样的益处。采用HOPE研究的入选和排除标准。

患者按使用的不同ACEI归入各组。终点：全因死亡率或中风和心梗的住院率(与HOPE相似)高危心血管患者—关