制药过程中氢化反应的安全与环保培训教材

二、制药过程中氢化反应安全与环境保护制药生产过程中，催化氢化反应是指在催化剂作用下氢分子加成到有机化合物不饱和基团上反应。在制药生产过程中氢化反应非常普遍,主要包含芳环加氢、氢解脱氮、氢解脱氧、烯烃加氢等几大反应类型。然而,在氢化反应过程中,氢气泄漏,压力过大,温度过高等都会造成发生危险。1制药过程中氢化反应的安全与环保培训教材第1页还原方法

加氢还原（催化氢化）

化学还原：以化学物质为还原剂

电解还原：有机化合物在阴极上取得电子而完成还原反应。均相催化氢化：催化剂溶于反应介质非均相催化氢化液相催化氢化气固相催化氢化铁粉还原锌粉还原硫化碱还原亚硫酸盐还原金属复氢化合物还原Pd,Pt,Ru,Rh2制药过程中氢化反应的安全与环保培训教材第2页1、碳-碳不饱和键还原2、碳-氧双键还原3、含氮基还原4、含硫基还原5、含卤基还原还原反应类型加氢：是指加成双键三键或者小环，反应后两个H都加到反应上面了，是加成还原氢解：是指用H取代某个基团或者原子，是取代还原（重氮基团，X）Π键断裂σ键断裂3制药过程中氢化反应的安全与环保培训教材第3页12月18日早晨，清华大学一化学试验室突发爆炸火灾事故，造成一博士后试验人员死亡。催化加氢反应主要危险-行业事故举例（续）4制药过程中氢化反应的安全与环保培训教材第4页氢气物化性质外观与性状无色无味气体分子式H2分子量2熔点（℃）-259.2相对密度（空气=1）0.07沸点（℃）-252.8饱和蒸汽压（KPa）13.33(-257.9℃)引燃温度（℃）400燃烧热（KJ/mol）241.0临界温度（℃）-240临界压力（MPa）1.30MPa爆炸上限%（V/V）75.6（64g/m3）爆炸下限%（V/V）4（3.3g/m3）溶解性（V/V）水中溶解度0.02%

(16℃)最小点火能量在空气中为0.019mJ，在氧气中为0.007mJ不燃范围空气-氢-氮中氧含量小于5%，空气-氢-二氧化碳中氧含量小于8%5制药过程中氢化反应的安全与环保培训教材第5页加氢催化剂——雷尼镍主要成份：铝、镍混合物外观与性状：灰色粉末危险反应可能性干活性雷尼镍催化剂是自燃物质。如允许其在空气中干燥，它可焖燃至红热并为其它可燃物料提供引火源。干雷尼镍可与水发生猛烈反应。防止情况在温度高于40℃时，可能开始自热并自燃。不允许自然蒸发使雷尼镍变干。6制药过程中氢化反应的安全与环保培训教材第6页加氢反应过程中主要危险火灾危险性-氢气：与空气混合能形成爆炸性混合物、遇火星、高热能引发燃烧。室内使用或储存氢气，当氢气泄漏时，氢气上升滞留屋顶，不易自然排出，碰到火星时会引发爆炸。-加氢反应原料及产品：加氢反应原料及产品多为易燃、可燃物质。比如：苯、萘等芳香烃类；环戊二烯、环戊烯等不饱和烃；硝基苯、乙二腈等硝基化合物或含氮烃类；一氧化碳、丁醛、甲醇等含氧化合物等。-催化剂：部分加氢反应催化剂如雷尼镍属于易燃固体能够自燃。-在加氢反应过程中产生副产物如硫化氢、氨气多为可燃物质。7制药过程中氢化反应的安全与环保培训教材第7页加氢反应过程中主要危险(续)爆炸危险性-化学爆炸：加氢工艺中，氢气爆炸极限为4%-75.6%，当出现泄漏或装置内混入空气或氧气时，易发生爆炸。在一些加氢工艺中如一氧化碳加氢制甲醇工艺，其原料一氧化碳亦为易燃易爆气体，产品甲醇为甲B类可燃液体，在操作温度下甲醇为气态，当出现泄漏也可能造成设备爆炸。如苯加氢制环己烷、苯酚加氢制环己醇、丁醛气相加氢生产丁醇等工艺中原料、产品在常温下为液态，但在操作条件下为气态，出现泄漏造成爆炸。另外，如硝基苯液相加氢生产苯胺等工艺，反应温度、压力相对较低，反应为气液两相反应，其爆炸危险性主要来自氢。-物理爆炸：加氢工艺多为气液相或气相反应，在整个加氢过程中，装置内基本处于高压条件下进行。在操作条件下，氢腐蚀设备产生氢脆现象（当温度超出300℃和压力高于30MPa时），降低设备强度。如操作不妥或发生事故，发生物理爆炸。8制药过程中氢化反应的安全与环保培训教材第8页加氢反应过程中主要危险(续)氢气泄漏-加氢装置（包含加氢釜、管道及阀门）密闭性不好或者设备缺点造成氢气泄漏，并与空气形成爆炸性混合物。氢气探测及报警装置安装位置不妥-对氢气泄漏延迟响应，可能造成泄漏氢气与空气形成爆炸性混合物，碰到引火源发生爆炸。加氢釜搅拌故障-加氢釜磁力搅拌消磁，造成冷却效率下降，加氢反应产生反应热不能及时移除而造成失控反应。加氢反应装置惰化不充分及反应装置接地较差造成静电累积-增大火灾或爆炸风险催化剂使用不妥，造成催化剂变干-催化剂自燃引发火灾或爆炸9制药过程中氢化反应的安全与环保培训教材第9页加氢反应主要安全控制办法加氢装置惰化用低压氮气置换加氢装置整个系统不留死角真空波动惰化（一个密闭容器抽真空，然后用惰性气体破真空）氮气置换结束后，取气体样作氧含量分析，确保氧含量<1%(v%)每次停车后（超出36小时）再开车必须用氮气置换再测氧含量10制药过程中氢化反应的安全与环保培训教材第10页加氢反应主要安全控制办法(续)加氢反应釜布置加氢反应釜应布置在室外(一面靠车间外墙，其它三面敞开，仅设轻质泄爆屋顶）如必须设置在室内，加氢区域上部应开放或不设置窗户加氢釜尽可能不要布置在靠近承重梁处如有可能布置在远离主生产装置地方11制药过程中氢化反应的安全与环保培训教材第11页加氢反应主要安全控制办法(续)详细危险及可操作性研究(HAZOP)必须在加氢装置初步设计结束后进行加氢釜必须选择适当材质不绣钢：304316L904L2205双相钢哈氏合金加氢釜搅拌应选择磁力搅拌，确保动密封12制药过程中氢化反应的安全与环保培训教材第12页加氢反应主要安全控制办法(续)杜绝加氢装置静电累积

-加氢装置全部金属部件应跨接后良好接地加氢釜必须安装适当口径爆破片或者安全阀加氢釜爆破片或者安全阀泄压管必须与布置在安全区域紧急接收罐连接；泄压管道尽可能直线布置降低急弯;紧急接收罐应用微正压氮气惰化。13制药过程中氢化反应的安全与环保培训教材第13页加氢反应主要安全控制办法(续)加氢反应结束后放空放空管必须是适当金属管应延伸至屋顶适当位置放空[石油化工企业建筑设计防火规范/氢气使用安全技术规程（GB4962-）]如可能，需要设置氢气放空缓冲罐，用氮气稀释后放空加氢反应结束后催化剂过滤器必须一直保持湿润设置专门水淋洗装置14制药过程中氢化反应的安全与环保培训教材第14页加氢反应主要安全控制办法(续)加氢反应工艺控制系统BasicProcessControlSystem(BPCS)基本工艺控制系统如：DCS控制工艺连锁高温报警、高高温停顿通氢等SafetyInstrumentSystem(SIS)安全仪表系统如：紧急停车系统（ESD）；必须是独立系统（探测、输送、逻辑处理、执行等完全独立于DCS系统）15制药过程中氢化反应的安全与环保培训教材第15页（一）氢化反应过程1、芳环加氢反应芳环加氢反应主要包含单环加氢和多环加氢,其基本反应过程都为苯环加氢,其加氢反应过程被广泛用作医药、农药主要中间体制备。比如:4异丙基苯甲酸在二氧化铂催化下,加氢生成治疗糖尿病药品那格列奈(nateghnide)中间体——4异丙基环己甲烷。16制药过程中氢化反应的安全与环保培训教材第16页2、氢解脱氮反应氢解脱氮反应主要应用于石油馏分中含氮化合物,它们主要是吡咯类和吡啶类氮杂环化合物及含有极少许胺类和腈类,它们经加氢脱氮后生成烃类和氨。石油产品中脱氮,对环境保护有很大意义。(1)吡啶氢解脱氮反应17制药过程中氢化反应的安全与环保培训教材第17页2、氢解脱氧反应Clemmensen反应是经典氢解脱氧反应,反应在酸性条件下用锌汞齐或锌粉把醛基、酮基还原成甲基和亚甲基。Wolff-Kishner黄鸣龙反应也是制药过程中常见氢解脱氧反应。比如:在合成抗凝血药吲哚布芬(indobtlfen)过程中用无水有机溶剂(醚、四氢呋喃、乙酸酐)中,用干燥氯化氢与锌,于0℃左右反应,可还原羰基,扩大了该反应应用范围。18制药过程中氢化反应的安全与环保培训教材第18页4、烯烃加氢饱和烯键和炔键都为易于氢化官能团,催化剂，钯、铂、Raney镍等。比如:心血管系统药品艾司洛尔(esmolol中间体制备,用催化氢化法选择性地还原炔键和烯键,得到产物。19制药过程中氢化反应的安全与环保培训教材第19页二、氢化反应过程安全分析氢化反应在制药过程应用非常广泛,以邻羟基苯乙酸合成农药嘧菌酯主要中间体邻羟基苯乙酸合成工艺为例,对氢化过程进行安全分析。邻羟基苯乙酸惯用还原方法(1)亚磷酸还原亚磷酸可将邻羟基扁桃酸钠还原为邻羟基苯乙酸,20制药过程中氢化反应的安全与环保培训教材第20页（2）氯化亚锡还原氯化亚锡将原料还原为邻羟基苯乙酸过程中,本身被氧化为四氯化锡,不过金属锡化合物轻易造成环境污染,后处理过程较复杂,且工业品价格较高。(3)钯碳(Pd/C)加氢还原邻羟基扁桃酸或其钠盐加人钯碳催化加氢还原制得邻羟基苯乙酸21制药过程中氢化反应的安全与环保培训教材第21页(4)RaneyNi加氢还原RaneyNi作为催化剂,使得邻羟基扁桃酸钠在常压或高压条件下为邻羟基苯乙酸.在制药生产过程中,对氢化生产安全造成影响原因有很多,其中反应物性质、反应压力、反应温度、催化剂影响较为显著。22制药过程中氢化反应的安全与环保培训教材第22页A反应物性质RaneyNi加氢还原反应用到反应物是邻羟基扁桃酸单钠盐与氢气发生反应,邻羟基扁桃酸单钠盐比较稳定。氢气化学性质很活泼含有易扩散、易燃烧、易爆炸特点。在空气中,只要碰到微小明火或者猛烈撞击就会发生爆炸。其空气爆炸极限为4.0%~75%。所以在氢化反应中用到氢气极易发生危险。B、反应压力氢化反应过程中主要考虑压力对催化剂使用寿命和对还原反应过程影响。反应压力实际是指氢气分压,它是反应总压和氢油比函数。提升了氢气浓度,造成了副产物生成。将增加建设投资和操作费用。C、反应温度反应温度通常指催化剂床层平均温度。邻羟基扁桃酸钠加氢反应是一个放热反应。提升反应温度虽不利于化学平衡,但能够显著地提升反应速率。过高反应温度,会促进副反应发生。D、催化剂在氢化反应过程中所用到催化剂是雷尼镍,其使用原料镍是一个国际癌症研究机构认为致癌物和致畸物,而吸人微细氧化铝粒子会造成铝矾土尘肺症,所以制备雷尼镍时一定要小心。故雷尼镍参加反应须在惰性气体环境中进行处理。23制药过程中氢化反应的安全与环保培训教材第23页三、氢化反应安全与环境保护技术在药品合成过程中加氢催化反应是常见反应类型,普通说来,低压氢化适合用于双键。高压氢化适合用于苯环、杂环等加氢和羧酸衍生物还原。试验室中氢化反应相对来说还比很好控制,工业中氢化反应存在各种安全隐患。1、事故案例：a飞温b氢气泄漏c高温、高压设备缺点24制药过程中氢化反应的安全与环保培训教材第24页2、加氢催化剂安全控制催化氢化关键是催化剂。它们大致分为两类:①低压氢化催化剂,主要是高活性雷尼镍、铂、钯和铑,低压氢化可在0.1~0.4MPa和较低温度下进行;②高压氢化催化剂,主要是普通活性雷尼镍和铬酸亚铜等。高压氢化通常在10~30MPa和较高温度下进行。镍催化剂应用最广泛,有雷尼镍、硼化镍等各种类型。贵金属铂和钯催化剂特点是催化活性高,其用量可比镍催化剂少得多。用铂作催化剂时,大多数烯键可在低于100℃和常压条件下还原。25制药过程中氢化反应的安全与环保培训教材第25页(1)催化剂燃烧危险性金属催化剂等与有有机溶剂蒸气空气摩擦时极轻易引发火星,进而引发有机溶剂燃烧,所以在氢化反应时催化剂使用要注意以下问题。①当容器内已盛有醇、醚、烃等有机溶剂时,这些有机溶剂蒸气就弥漫在液面上方,当加入催化剂下落时,在空中同含有有机蒸气空气摩擦,就会产生火星,开始在瓶口闪烁,如再不小心会引燃下面有机溶剂或反应液,造成发生火灾危险。26制药过程中氢化反应的安全与环保培训教材第26页②雷尼镍含有很多微孔,在催化剂表面吸附有大量活化氢,而且Ni本身活性也很强,轻易氧化,所以该类催化剂非常轻易引发燃烧。普通在使用之前均放在有机溶剂中,如乙醇等。也能够采取钝化方法,降低催化剂活性和形成一层保护膜等,如使用NaOH稀溶液,使骨架镍表面形成很薄氧化膜,钝化后骨架镍催化剂能够与空气接触,在使用前需先用氢气将其还原。③加氢反应使用钯碳,要快速加入到反应釜中溶液液面下。反应结束对催化剂钯炭处理也要尤其小心。加氢反应釜反应结束后先冷却、放氢气、充氮气、排气,然后加压过滤掉钯炭。如若热抽滤需将氢气排净再进行压滤。所用催化剂用溶剂冲洗,密封保留。氢化反应需检验好装置密封性,阀门开关和安全阀,确保不漏气,不漏液,还要检验釜上压力表和温度计,需要定时矫正。27制药过程中氢化反应的安全与环保培训教材第27页工艺操作方面注意以下几个处理方法。①先加催化剂,再加溶剂和反应底物。②假如已加了有机溶剂,要是反应不忌水,可用水拌湿催化剂再加人,比较安全。也能够用对应溶剂拌湿催化剂后再加人。③假如已加了溶剂,能够向容器放人氮气或氩气等惰性气体后马上加人。④用橡皮管或玻璃管从高压釜内抽取反应液,在快要抽干时,提前解除真空,不然,含有有机蒸气空气同管壁上遗留催化剂摩擦,也会起火星,引发燃烧。也能够在快要抽干时,马上加人对应溶剂冲洗釜内壁,把釜内壁和管内壁遗留催化剂全部抽到接收器中。(2)催化剂失活28制药过程中氢化反应的安全与环保培训教材第28页3、加氢工艺设备安全控制(1)阀门(2)传感器(3)报警器(4)防爆膜①投料前,对高压釜包含各管道、阀门进行气压检漏操作。将加氢釜密闭,打开釜上相关连通管道阀门(氢气进管道必须打开),按工艺要求釜内充人氮气到一定压力,在搅拌开启情况下试压1h,假如压力下降,必须使用肥皂水进行查漏,直至确认反应釜密封性良好方可投料。投料前准备半桶水及洁净抹布,催化剂散落在地面或釜上时能及时清理。若催化剂溅到釜壁或桨叶时使用溶剂漂洗洁净。②投人溶剂和原料后,不开搅拌,氮气置换三次后,在氮气保护下快速投人催化剂。③催化剂投料方式,催化剂投料前应事先按投料量称量好,采取投料漏斗(不锈钢),或塑料袋子(袋口翻边至投料口处),漏斗(或塑料袋)下方尽可能接触到反应液面,快速从漏斗口(或袋口)投人催化剂,然后拿出漏斗(或塑料袋),并将漏斗(或塑料袋)放人事先盛放水容器中(要浸没水中),切不可随意乱扔。然后盖紧釜盖,抽真空,氮气置换,搅拌停放位。④氮气置换三次,经测定体系内氧气含量(0.5%)合格后,氢气置换两次,开搅拌反应。⑤反应过程中,每15~30min统计一次反应压力和温度。⑥反应结束后,氮气置换掉釜内氢气,氮气压滤。4、加氢工艺操作安全控制29制药过程中氢化反应的安全与环保培训教材第29页加氢处理装置为高温、高压含氢装置,工艺比较先进,加氢处理装置工艺运行条件苛刻,控制复杂,危险点多,怎样确保装置安全开停工和长周期运行,原因有很多,关键有以下几点。①确保设备制造质量和安装质量。装置大部分设备在临氢、高压下,轻易发生氢腐蚀氢脆,所以高压换热器、转化炉、反应器、加热炉炉管对材质有特殊要求,须使用高温抗氢类型奥氏体钢,高压原料油泵、高压注水泵、循环氢压缩机等是主要动设各,设各制造质量和安装质量将影响装置长周期安全运行。加强设备和管线在线状态检测,检验设各腐蚀和磨损情况。②确保原料性质到达要求。30制药过程中氢化反应的安全与环保培训教材第30页③严格按照开停工安全规程和事故应急预案进行操作是确保装置和人员安全重点。应严格执行“先提量后提温、先降温后降量”,“先升温后升压、先降压后降温”标准。④严格按照设计要求,确保消防和安全装备符合标准,尽可能到达本质安全。⑤确保紧急状态下泄压系统开启和联锁0.7MP/dJmin泄压系统是加氢处理装置生命线,开工时高压系统应进行慢速紧急泄压试验,调整泄压孔径,检验联锁系统安全可靠性,确保循环机故障或反应器“飞温”等事故状态下正常开启和联锁停运关键设各。日常生产中,应加强仪表维护,确保各种报警、联锁正常投用,能够正确反应工艺运行情况,在事故发生时联锁及时动作。31制药过程中氢化反应的安全与环保培训教材第31页

1996年8月12日4时20分，山东瑞星化学工业集团总企业制药厂山梨醇车间发生空间氢气爆炸事故，造成2人死亡，2人重伤，4人轻伤，投资新建起44m×23m双层车间被摧毁。催化加氢反应主要危险-行业事故举例32制药过程中氢化反应的安全与环保培训教材第32页事故经过：山梨醇是该企业新开发产品。7月15日开始投料试生产至8月12日零时山梨醇车间乙班接班，氢化岗位氢化釜处于加氢反应过程中。4时取样分析合格。4时10分开始出料至4时20分，液糖、二次沉降蒸发工段突然出现一道闪光，伴随一声巨响发生空间化学爆炸。1#、2#液糖高位槽封头被掀裂；3#液糖高位槽被炸裂，封头飞向房顶；4台二次沉降槽封头被炸挤压入槽内，槽体变形扭曲；6台尾气分离器、3台缓冲罐被防爆墙掀翻砸坏；室内外工艺管线、电气线路被严重破坏。催化加氢反应主要危险-行业事故举例（续）33制药过程中氢化反应的安全与环保培训教材第33页催化加氢反应主要危险-行业事故举例（续）事故原因分析：

氢化釜处于加氢反应过程中，氢气不停地加入，调压阀处于常动状态（工艺技术要求氢化釜内工作压力为4MPa），尾气缓冲罐下端残糖回收阀处于常开状态（此阀应处