TACE联合分子靶向治疗临床应用

TACE联合分子靶向治疗临床应用第1页/共46页2008-8-28至2011-4-25共收治患者86名可评估的73例（84.9%）获得慈善赠药56例(76.7%)未获得赠药30例(继续用药中6例)

一般资料（PAP）TACE联合索拉非尼临床应用初探中国医学科学院肿瘤医院数据第2页/共46页TACE联合索拉非尼临床应用初探

临床使用标准

·预期生存>3个月

·无法切除和/或转移性进展期HCC·有影像学可评价的病灶

·ECOG评分0-2分

BCLCB和C·CHILD-PUGHA级或B级中国医学科学院肿瘤医院数据第3页/共46页

治疗方案：索拉非尼400mg/日，BID，间隔12h持续用药，介入治疗期间不停药服药前后2h禁止高脂饮食如出现Ⅲ/Ⅳ级限制性毒副作用，酌情予剂量减半或停药TACE联合索拉非尼临床应用初探第4页/共46页患者基线特征（一）患者（N=73）平均年龄，岁55.2（31--85）男性，n（%）66（90.4）ECOG评分，n（%）025（34.2）1245（61.7）3（4.1）Child-Pugh分级，n（%）A68（93.2）B5（6.8）BCLC分期，n（%）

StageB

StageC52（71.2）21（28.8）TACE联合索拉非尼临床应用初探第5页/共46页

患者基线特征（二）患者（N=73）肝炎病毒感染，n（%）

无感染7（9.6）BC60（82.2）5（6.8）

未查2（2.7）肝硬化，n（%）

有24（32.9）

无不明47（64.4）2（2.7）TACE联合索拉非尼临床应用初探第6页/共46页TACE联合索拉非尼临床应用初探患者基线特征（三）患者（N=73）既往治疗，n（%）

手术12（16.4）

局部治疗69（94.5）

未行其他治疗5（6.8）肝外转移，n（%）

肺转移肾上腺转移7（9.6）1（1.4）

腹腔转移1（1.4）

门脉癌栓，n（%）6（8.2）第7页/共46页进入慈善时应答（RECIST）例数（%）临床获益率（CR+PR+SD）

56（76.7）疾病进展（PD）17（23.3）TACE联合索拉非尼临床应用初探结果统计（截止2011年5月，尚未达到中位OS，亦无同期对照TACE数据）

第8页/共46页不良反应药物相关不良反应，n（%）级别患者N=73所有3度手足皮肤反应 42（57.1）21（28.6）腹泻27（39.3）8(10.7)高血压23（32.1）8(10.7)疲乏

13（17.9）3(3.6)肌痛

10（14.3）5(7.1)脱发 8（10.7） 0口腔溃疡

13（17.8）0TACE联合索拉非尼临床应用初探病人个体化方案调整及处理保证病人足量持续用药第9页/共46页疾病进展患者分析（n=17/73）进展/全部Child-Pugh分级，n（%）B4/5BCLC分级，n（%）C10/21肝炎病毒感染，n（%）

有无15/622/5肝外转移，n（%）0/9

门脉癌栓，n（%）0/6停药或减量11/13靶向药物停药或减量影响疗效？第10页/共46页现临床应用的酪氨酸激酶抑制剂均为激酶抑制剂，而非灭活剂，所以存在停药反弹的危险如格列卫治疗就明确建议剂量不低于200mg/d，否则影响疗效抑制剂不应在早期未观察到效果即放弃用药；不应在治疗获益的情况下中断治疗；进展期患者应足量连续服用，无时限限制靶向药物停药或减量影响疗效？第11页/共46页停药原因患者因素家属因素经济因素环境因素地理因素副反应无法耐受其他因素依从性如何保证？？？第12页/共46页目录TACE联合索拉非尼临床应用初探积极处理不良反应如何选择患者第13页/共46页靶向药物的安全性靶向药物的不良反应较化疗药物相对低广泛应用后，其特异的不良反应引起重视靶向药物联合TACE有哪些不良反应？更加需要引起我们的关注第14页/共46页靶向药物常见的不良反应皮肤粘膜毒性腹泻血压升高第15页/共46页索拉非尼治疗HCC耐受性良好，多为1/2级索拉非尼治疗HCC常见不良反应SHARP（％）ORIENTAL（％）索拉非尼安慰剂索拉非尼安慰剂（n=297）（n=302）（n=149）（n=75）AE级别全部3/4全部3/4全部3/4全部3/4所有AE803552158229398手足皮肤反应21830451130腹泻39811226650脱发1402025010疲乏22416420381皮疹/脱皮16111020170高血压522119210厌食1403113030恶心11081111111

BruixJetal.presentedat19thAPASLConference(2009)abstractPE260.(NCICTCAE3.0)第16页/共46页索拉非尼治疗患者减量/停药比例HFSR患者减药比例8%5%11.4%7.4%3%III期RCTs研究显示：在用药患者中，导致用药减量的最常见不良反应为腹泻和皮肤反应；导致停药的最常见不良反应的为胃肠道反应、乏力和肝脏功能障碍JosepM.Llovet,,etal.NEnglJMed2008;359:378-90.Ann-LiiCheng,etal.LancetOncol.2009;10(1):25-34.

患者停药比例乏力6%5%5%第17页/共46页手足皮肤反应口服多吉美后出现最多的副反应一般在用药两周左右出现并达到最严重，后逐渐减轻疼痛感通常于6-7周明显减轻甚至消失第18页/共46页中国与欧美人群的不良反应对比（肾癌数据）IIT中国(n=62)TARGETs(n=451)所有分级3/4级所有分级3/4级手足皮肤反应36(58.1%)10(16.1%)134(30%)25(6%)脱发41(62.9%)0122(27%)1(<1%)疲乏24(32.3%)0165(37%)22(5%)厌食25(40.3%)1(1.6%) 73(16%)4(1%)腹泻39(59.7%)4(6.45%)195(43%)11(2%)高血压22(35.5%)8(12.9%)76(17%)16(4%)皮疹23(37.1%)0 18(40%)25(6%)第19页/共46页手足皮肤反应发生的可能机理

靶向药物所致手足皮肤反应的机理尚不清楚病理检查发现：皮肤颗粒层变薄或消失，细胞角化不全或角化过度，基底层细胞分裂象增多1可能与直接抑制EGFR和/或阻断其下游的MAPK信号途径2有关RobertCetal.LancetOncol.2005Jul;6(7):491D.T.Alexandrescu,etal.ClinExpDermatol.2006Oct11第20页/共46页手足皮肤反应分级不影响日常活动的轻微皮肤变化或红斑无疼痛无功能缺失患者无法工作且影响日常活动的皮肤改变痛感强烈功能完全丧失影响患者日常活动的皮肤改变可能会有痛感功能未受影响可能会轻微影响日常活动1级2级3级第21页/共46页手足皮肤反应常规处理一般治疗：加强皮肤护理，避免继发感染，避免压力或摩擦使用润肤霜或润滑剂应用含水分多的乳液对症治疗：局部使用含尿素的乳液或润滑剂如果需要则使用抗真菌药或抗生素治疗推荐：尿素软膏或双氟可龙戊酸酯请足疗师治疗，防止足部皮肤持续增厚随着治疗时间的延长，症状会逐渐缓解ViktorGrunwald.etal.Ocology2007;30:519-524.第22页/共46页腹泻腹泻是所有酪氨酸激酶抑制剂常见副反应可能机制：使肠道腺体分泌增多，大便性状改变第23页/共46页与基线相比大便次数增加<4次/天每日大便次数比基线水平增加7次或更多，有大便失禁，需要静脉补液超过24小时，需要住院治疗与基线相比大便次数增加4～6次/天，需要静脉补液<24小时级别描述1级出现生命危险，例如血液动力学紊乱2级3级4级腹泻分级*NCICTCAEv3第24页/共46页常规处理避免可加重腹泻的食物(辛辣，油腻和咖啡因)避免大便软化剂和纤维素药物治疗患者首次出现临床症状时即开始治疗洛哌丁胺(易蒙停)、粘膜保护剂（如思密达）标准剂量(易蒙停)：起始剂量4mg，随后每4小时2mg;严重时起始剂量4mg，随后每2小时2mg腹泻处理第25页/共46页饮食宜低脂,油大即引起腹泻加重服药时间建议:早10点晚9/10点(睡眠时胃肠蠕动减弱，可避免夜间便意，影响睡眠)餐后食香蕉一根,2-3根/日富含镁离子,缓解胃肠粘膜过度分泌缓解肠道痉挛,减轻肠道过度蠕动引起的不适腹泻个案处理经验√第26页/共46页手足皮肤反应与腹泻发生与疗效正相关EJC,42,2006,548-556第27页/共46页血压升高大部分的抗血管生成药物都存在血压升高的不良反应!第28页/共46页VEGFVerheulHetal,NatureRev.Cacer,2007,7:475血管生成抑制剂导致高血压的可能机制与VEGF的抑制有关血管系统对血压的调节内皮细胞/血小板分泌NO/PGI2↓血管密度异常（小血管及毛细血管）血管僵硬内皮素功能紊乱血压升高第29页/共46页高血压的监测与处理NaeemBhojani.etal.Eururol(2007).doi:10.1016/j.eururo.2007.11.037

基线血压监测-关注隐性高血压全部患者治疗的前6周每周进行血压监测对有高血压病史的患者，每天自行监测血压监测！第30页/共46页高血压的监测与处理标准抗高血压治疗：血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂、β受体阻滞剂、利尿剂、ACEI等优化药物选择(非肝代谢)：缬沙坦(代文.80~320mgQd)；阿替洛尔(氨酰心安,50~100mgQd)HCTZ(海捷亚,12.5~100mgQd);替米沙坦(美卡素,20~80mgQd)NaeemBhojani.etal.Eururol(2007).doi:10.1016/j.eururo.2007.11.037血压难以控制氨氯地平(络活喜，2.5~10mgQd)经过降压处理后血压仍持续升高或出现高血压危象者，考虑减量或停药

治疗

第31页/共46页靶向治疗联合TACE应关注的其他问题第32页/共46页肝功能损害

索拉非尼对总体人群肝功能无显著影响肝癌患者的肝功能损伤很大程度可能源于基础肝脏疾病第33页/共46页

SHARP研究

ORIENTAL研究索拉非尼组安慰剂组索拉非尼组安慰剂组

SAE(N=297)(N=302)

(N=149)(N=75)ALT升高9(3%)24(8%)2(1.3%)0AST升高47(16%)51(17%)2(1.3%)1(1.3%)胆红素升高30(10%)33(11%)5(3.4%)2(2.6%)肝功能损伤问题两个大型III期研究显示安慰剂组患者肝功能不良反应的发生率与索拉非尼治疗组相似(NCICTCAE3.0)第34页/共46页NCI-CTCAE术语基线胆红素<1.5×ULN基线胆红素

>1.5～3×ULN安慰剂n=272索拉非尼n=266安慰剂n=27索拉非尼n=24所有级别高胆红素血症9%6%7%42%¾级高胆红素血症6%4%7%33%AST7%3%4%4%所有级别肝功能异常*7%9%11%25%¾级肝功能异常†3%3%0%4%其他肝胆疾病9%8%15%13%SHARP:根据基线总胆红素水平分析肝功能异常的AE发生率*注：NCI-CTCAEV3.0肝功能异常定义：

1级 2级 3级 4级

— 黄疸 扑翼样震颤 肝性脑病或肝昏迷†ULN：正常值上限关于胆红素升高高胆红素血症分级：1级（ULN-1.5×ULN)，2级（1.5-3.0×ULN),3级（3.0-10.0×ULN)，4级（>10.0×ULN).第35页/共46页索拉非尼引起胆红素升高具体机制不清，可能的机制：间接胆红素在肝脏通过UGT酶（尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶）代谢转化为可通过胆汁分泌的直接胆红素。索拉非尼在肝脏的代谢也需通过UGT途径，对于UGT酶的潜在性竞争性抑制作用可能影响胆红素在肝脏的代谢，造成总胆红素的升高关于胆红素升高第36页/共46页患者不同肝功能状况用药建议患者Child–Pugh评分具体特性胆红素轻微升高Child-Pugh评分中主要以胆红素项目升高为主Child-Pugh评分≤7分体能状态评分良好索拉非尼的治疗建议1－2以标准剂量开始治疗，并根据情况调整剂量初始剂量应考虑适当减量；再根据耐受情况调整剂量ZhuAX,ClarkJW.Commentary:SorafenibUseinPatientswithAdvancedHepatocellularCarcinomaandUnderlyingChild-PughBCirrhosis—EvidenceandControversy.TheOncologist2009;14:67–69MillerAA,MurryDJ,etal.PhaseIandpharmacokineticstudyofsorafenibinpatientswithhepaticorrenaldysfunction:CALGB60301.JClinOncol.2009Apr10;27(11):1800-5.对于在索拉非尼治疗过程中出现的胆红素升高现象应根据患者的其他肝功能指标及全身状况进行综合判断第37页/共46页胆红素升高患者索拉非尼应用胆红素水平索拉非尼剂量ULN-1.5×ULN400mgbid1.5-3.0×ULN400mgqd>3.0×ULN不建议使用索拉非尼总胆红素正常上限为2