mCRC优化布局整体治疗策略

mCRC优化布局整体治疗策略第1页/共32页ESMO指南推荐：不可切除的mCRC治疗的最终目标是延长总生存切除延长总生存并维持生活质量治疗目标期望结果长期DFS根治性手术临床表现不可切除疾病初始可切除长期疾病控制潜在可切大多患者仍为不可切除第2页/共32页1991年：一个典型的mCRC病例4个月5-FU/LV2个月的治疗间期3个月临终前阶段2个月

C.I.FU疾病进展(PD)OS

11个月第3页/共32页mCRC管理的新原则暴露于多种化疗药物与OS的延长相关不需要持续化疗直至PD治疗间期/休息期OPTIMOX/CONCEPT研究维持/重新开始治疗再次挑战模式（rechallenge）第4页/共32页贝伐珠单抗一线治疗不可切除mCRC的疗效第5页/共32页贝伐珠单抗一线治疗的III期研究：疗效1.Saltz,etal.JCO2008;2.Tol,etal.NEJM2009;3.Hecht,etal.JCO2009

4.Díaz-Rubio,etal.Oncologist2012;5.Schmoll,etal.ESMO20106.Hurwitz,etal.NEJM2004;7.Sobrero,etal.Oncology20098.Fuchs,etal.JCO2008;9.Fuchs,etal.JCO2007PACCE

(n=410)3CAIRO-2

(n=368)2PACCE

(n=115)3AVIRI

(n=209)7NO16966

(n=1,400)120.324.520.522.221.3vs19.9MACRO

(n=239)423.4中位OS/PFS(月)含伊立替康方案含奥沙利铂方案XELOXXELOX含奥沙利铂化疗FOLFIRI含伊立替康方案XELOX/

FOLFOX4HORIZONIII

(n=713)521.3IFLAVF2107g

(n=813)620.3vs15.6BICC-C

(n=57)8,928.0FOLFIRIFOLFOX610.711.411.711.09.4vs8.010.410.310.6vs6.211.2++302520151050贝伐珠单抗

+OSPFS++与单纯化疗相比有显著性差异–与单纯化疗相比无显著性差异第6页/共32页贝伐珠单抗治疗KRASWT患者的随机研究：疗效1.Hurwitz,etal.Oncologist2009;2.Tol,etal.NEJM2009;3.Hecht,etal.JCO2009

4.Reinacher-Schick,etal.ESMO2010;5.Price,etal.ESMO2010;6.Price,etal.JCO2011C=卡培他滨

B=贝伐珠单抗

M=丝裂霉素OSPFS中位OS/PFS(月)30252015105024.522.419.8vs20.027.7vs17.619.811.510.68.8vs5.913.5vs7.412.528.010.8Bev+XELOXBev+XELOX/

XELIRIBev+伊立替康化疗Bev+IFLCB或CBMBev+奥沙利铂化疗CAIRO-22

(n=156)AIO-06044

(n=100)AVF2107g1

(n=152)PACCE3

(n=203)PACCE3

(n=58)AGITGMAX5,6

(n=224)+++第7页/共32页贝伐珠单抗治疗KRASMT患者的随机研究：疗效1.Hurwitz,etal.Oncologist2009;2.Tol,etal.NEJM2009

3.Hecht,etal.JCO2009;4.Reinacher-Schick,etal.ESMO2010OSPFS中位OS/PFS(月)302520151050Bev+XELOXBev+XELOX/

XELIRIBev+伊立替康化疗Bev+奥沙利铂化疗CAIRO-22

(n=108)AIO-06044

(n=42)AVF2107g1

(n=78)PACCE3

(n=125)PACCE3

(n=39)+–Bev+IFL19.324.920.511.012.511.921.09.319.9vs13.69.3vs5.5第8页/共32页贝伐珠单抗一线治疗mCRC小结贝伐珠单抗一线治疗的临床获益一致，与KRAS状态及联合的化疗方案无关第9页/共32页抗EGFR抗体一线治疗不可切除mCRC的疗效第10页/共32页CRYSTAL:西妥昔单抗联合FOLFIRI一线治疗

KRASWTmCRC的III期研究VanCutsem,etal.JCO20111.00.80.60.40.20OS估计值FOLFIRI(n=350) 西妥昔单抗+FOLFIRI(n=316) 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54时间(月)1.00.80.60.40.20PFS估计值 0 4 8 12 16 20时间(月)HR=0.80

p=0.009320.023.5HR=0.70

p=0.00129.98.4第11页/共32页西妥昔单抗联合奥沙利铂为基础化疗一线治疗

KRASWTmCRC的II/III期研究西妥昔单抗帕尼单抗COIN2NORDICVII3PRIME1化疗CAPOX/FOLFOXFLOXFOLFOXN729566656OS(月)

HR

P值17.0vs17.9

1.038

0.6822.0vs20.1

1.14

0.6623.9vs19.7

0.830

0.07PFS(月)

HR

P值8.6vs8.6

0.959

0.608.7vs7.9

1.07

0.669.6vs8.0

0.800

0.02

ORR(%)

P值64vs57

0.04947vs46

0.9655vs48

0.071.Douillard,etal.JCO2010;2.Maughan,etal.ASCO20103.Tveit,etal.ESMO2010第12页/共32页PRIME：帕尼单抗联合FOLFOX4

一线治疗的III期研究–疗效(KRASWT)Douillard,etal.ASCO20111.00.80.60.40.20OS估计值时间(月)HR=0.88

p=0.1719.723.91.00.80.60.40.20PFS估计值时间(月)HR=0.80

p=0.01帕尼单抗+

FOLFOX4(n=325)FOLFOX4(n=331)8.610.0OSPFS帕尼单抗+

FOLFOX4(n=325)FOLFOX4(n=331) 0 6 12 18 24 30 36 42 0 6 12 18 24 30 36 42帕尼单抗联合FOLFOX4一线治疗仅显著延长KRAS野生型mCRC患者的PFS第13页/共32页EGFR抑制剂一线治疗：安全性1.VanCutsem,etal.JCO2011;2.Siena,etal.ASCO2010;3.Douillard,etal.JCO2010痤疮样皮疹白细胞减少中性粒细胞减少输液反应腹泻CRYSTAL1西妥昔单抗+FOLFIRI(n=600)FOLFIRI(n=602)呕吐乏力皮肤毒性口腔炎/口部粘膜炎中性粒细胞减少输液反应腹泻PRIME2,30帕尼单抗+FOLFOX4(n=322)FOLFOX4(n=327)肺栓塞低镁血症302010500302010401140部分3/4度不良事件

(%)部分3/4度不良事件

(%)第14页/共32页抗EGFR抗体一线治疗mCRC小结EGFR抑制剂已证明OS1与PFS1-3获益，但数据不一致，尤其是在联合奥沙利铂为基础的化疗时4,51.VanCutsem,etal.JCO2011;2.Bokemeyer,etal.AnnOncol2011;3.Douillard,etal.ASCO2011

4.Maughan,etal.Lancet2011;5.Tveit,etal.JCO2012;

第15页/共32页ASCO2012二线治疗VELOUR研究的阳性数据：Aflibercept第16页/共32页VELOUR：研究设计主要终点：OS次要终点包括：PFS、缓解率与安全性分层因素ECOGPS既往安维汀治疗VanCutsem,etal.WCGC2011

Tabernero,etal.ECCO-ESMO2011(abstractLBA6)

Allegra,etal.ASCO2012(Abstract3505)不可切除的mCRC患者一线奥沙利铂为基础的化疗失败

(n=1,226)Aflibercept+FOLFIRI

(n=612)安慰剂+FOLFIRI

(n=614)RPDPD第17页/共32页VELOUR：Aflibercept联合FOLFIRI

二线治疗的III期研究VanCutsem,etal.WCGC20111.00.80.60.40.20OS估计值 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39时间(月)

Aflibercept

+FOLFIRI(n=612)

安慰剂+FOLFIRI(n=614)HR*=0.82p=0.003212.113.51.00.80.60.40.20PFS估计值 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30时间(月)4.76.9Aflibercept+FOLFIRI(n=612)

安慰剂+FOLFIRI(n=614)HR‡=0.76p=0.00007

*分层,截止日期=2011年2月7日‡f分层,截止日期=2011年5月6日OS*PFS†第18页/共32页既往接受过贝伐珠单抗既往未接受过贝伐珠单抗安慰剂/

FOLFIRI

(n=187)Aflibercept/

FOLFIRI

(n=186)

Δ安慰剂/

FOLFIRI

(n=427)Aflibercept/

FOLFIRI

(n=426)

Δ中位OS(月)

(95.34%CI)11.7

(9.8–13.8)12.5

(10.8–15.5)0.812.4

(11.2–13.5)13.9

(12.7–15.6)1.5中位PFS(月)

(99.99%CI)3.9

(2.9–5.4)6.7

(4.8–8.7)2.85.4

(4.2–6.7)6.9

(5.8–8.2)1.5ORR,%8.411.73.312.423.310.9VELOUR：疗效(既往是否接受过贝伐珠单抗分析)双侧10%水平下，“治疗组”与“既往是否接受过贝伐珠单抗”因素交互检验没有达到显著性(OS的p值为0.57；PF的p值为0.2)Aflibercept对OS与PFS的改善与既往是否接受过贝伐珠单抗无关Allegra,etal.ASCO2012第19页/共32页VELOUR：安全性PT=优先项既往接受过贝伐珠单抗既往未接受过贝伐珠单抗

安全性人群(%)安慰剂/

FOLFIRI

(n=172)Aflibercept/

FOLFIRI

(n=171)安慰剂/

FOLFIRI

(n=433)Aflibercept/

FOLFIRI

(n=440)严重不良事件32523347任何导致死亡的不良事件6646任何导致治疗中止的不良事件92613273/4级与抗VEGF相关的不良事件

蛋白尿<1917

高血压<116221

出血1423

头痛(PT)0<1<12

静脉血栓事件6778

肺栓塞3246

动脉血栓事件<12<12

胃肠道穿孔00<1<1其他3/4级不良事件

蛋白尿13202527

腹泻919720

虚弱9161117

感染814712

粘膜炎411514Allegra,etal.ASCO2012第20页/共32页小结：二线mCRC治疗可能的策略

研究联合既往奥沙利铂/Bev(%)OS(月)毒性ML18147(TML)1FOLFIRI±贝伐珠单抗42/100+E32002FOLFOX4±贝伐珠单抗0/0+EPIC3伊立替康±西妥昔单抗100/13+++研究1814FOLFIRI±帕尼单抗67/18+++VELOUR5FOLFIRI±aflibercept100/100+++Arnold,etal.ASCO2012;2.Giantonio,etal.JCO2007;3.Sobrero,etal.JCO2008;4.Sobrero,etal.ASCOGI2012;5.Allegra,etal.ASCO2012

第21页/共32页ASCO2012三线/姑息治疗CORRECT研究的阳性结果：瑞戈非尼第22页/共32页CORRECT：研究设计主要终点：OS次要终点包括：PFS、ORR、DCR三级终点：缓解/疾病稳定持续时间、生活质量、药代动力学、生物标志物既往接受过治疗的mCRC

(n=760)*R2:1PDPD安慰剂+BSC

(n=255)瑞戈非尼+BSC

(n=505)*标准治疗必须包括氟尿嘧啶类、奥沙利铂、伊立替康、安维汀与西妥昔单抗或帕尼单抗(如KRASWT)VanCutsem,etal.ASCO2012(Abstract3502)第23页/共32页CORRECT：瑞戈非尼联合BSC作为姑息治疗的III期研究Grothey,etal.ASCOGI20121.00.80.60.400.2 0 2 4 6 8 10 12 14PFS估计值 0 2 4 6 8 10 12时间(月)安慰剂(n=255)瑞戈非尼(n=505)HR=0.49(95%CI:0.42–0.58)p<0.000001PFSOS估计值1.00.80.60.400.2时间(月)安慰剂(n=255)瑞戈非尼(n=505)HR=0.77(95%CI:0.64–0.94)p=0.0052OS5.06.41.71.9对于既往标准治疗后进展的mCRC患者，四/五线瑞戈非尼联合BSC较单纯BSC显著改善OS与PFS第24页/共32页CORRECT：发生率≥10%的任何级别

治疗中出现的药物相关不良事件瑞戈非尼(n=500)安慰剂(n=253)

不良事件(%)所有级别3级4级5级所有级别3级4级别5级手足综合征4717008<100乏力479<10285<10高血压287006<100腹泻347<108<100皮疹/脱皮266004000厌食3030015300口腔粘膜炎273004000血小板减少133<102<100发热10<1003000恶心14<10011000出血11<10<13000导致永久性治疗中止的不良事件8–––1–––Grothey,etal.ASCOGI2012;VanCutsem,etal.ASCO2012瑞戈非尼最常见不良事件包括乏力、手足综合征与腹泻第25页/共32页“三药治疗”的概念–2005年更新

11项III期研究，5768例患者OS(月)=13.2+(三药%x0.1),R2=0.8501020304050607080静脉输注5-FU/LV+伊立替康静脉输注5-FU/LV+奥沙利铂静脉推注5-FU/LV+伊立替康伊立替康+奥沙利铂静脉推注5-FU/LVLV5FU2FOLFOXIRICAIRO2221201918171615141312中位OS(月)接受三药治疗的患者(%)p=0.0001一线治疗2007Grothey&Sargent,JCO2005第26页/共32页EGFR抑制剂的PFS/DFS：KRASWT患者中

不同线治疗的疗效1.Alberts,etal.JAMA2012;2.Tveit,etal.JCO2012;3.Maughan,etal.Lancet2011

4.Douillard,etal.ASCO2011;5.VanCutsem,etal.JCO2011;6.Sobrero,etal.ASCOGI2012

7.Langer,etal.ESMO2008;8.Amado,etal.JCO2008;9.Karapetis,etal.NEJM2008CRYSTAL5COIN3PRIME4NORDICVII2CO.179Amado8N01471HR一线二线姑息(单药)辅助1.21.00.80.60.40.20Study1816EPIC7SlideCourtesyofAGrothey第27页/共32页OS一线二线跨线治疗姑息治疗贝伐珠单抗1–5NAAflibercept14NANANA瑞戈非尼15NANANA西妥昔单抗6–9*NA帕尼单抗10–13*NA靶向药物多线治疗mCRC改善了总生存1.Hurwi