糖尿病肾病资料

糖尿病肾病（DN）内容提要糖尿病肾病的流行病学病因和发病机制糖尿病肾病的病理学特征糖尿病肾病的诊断与分期糖尿病肾病的预防和治疗国内外糖尿病患者肾脏损害的流行病学资料DN流行病学起病的20-25年内，25%-40%的1型糖尿病或2型糖尿病发生糖尿病肾病；20%-40%的糖尿病患者随着病程的延长出现糖尿病肾病。K。Fukami，et，al。Endocrine，Metabolic&ImmuneDisorders-DrugTargets,2007,7,83-92许曼音，糖尿病学:246流行病学资料全球资料国外资料国内资料2型糖尿病患者微量白蛋白尿的患病率和危险因素

——全球流行病学研究DevelopingEducationonMicroalbuminuria

forAwarenessofrenalandcardiovascularriskinDiabetesDEMANDDEMAND研究——结果2型糖尿病患者白蛋白尿患病率约50％微量白蛋白尿39％大量白蛋白尿10％55％的亚洲和西班牙患者的尿白蛋白/肌酐比升高，而白人患者最低为40.6%H-HParving,JBLewis.etal.KidneyInternational2006;69:2057–63.美国ESRD发病率150100500198889909192939495961997糖尿病高血压其他肾小球肾炎ESRD发病率年份经年龄、性别及种族调整发病率/百万人口/年Joslin糖尿病学第14版:977美国最新的糖尿病患者ESRD发病率RobertN,et

al.JASNExpress.PublishedonJuly26,2007:1-5根据年龄和种族统计的ESRD发病率20-29岁60-69岁亚洲人RobertN,et

al.JASNExpress.PublishedonJuly26,2007:1-5国内资料目的比较NGT、I-IFG、I-IGT、IGT/IFG、新T2DM5种不同糖代谢状态的尿白蛋白排泄率(UAE)和微量白蛋白尿(MAU)患病率Wangxl,etal.DiabetMed(2005)22,332–335不同糖耐量人群尿白蛋白排泄率和微量白蛋白尿患病率的比较Acomparisonofurinaryalbuminexcretionrateandmicroalbuminuriainvariousglucoseolerancesubjects微量白蛋白尿（MAU）组别例数例数患病率(%)糖耐量正常(NGT)1332745.6单纯空腹血糖受损(I-IFG)186105.8单纯糖耐量低减(I-IGT)4705011.7糖耐量低减合并空腹血糖受损(IGT/IFG)2363113.1新诊断2型糖尿病(T2DM)71013420.7肾脏损害在糖代谢异常早期已经出现Wangxl,etal.DiabetMed(2005)22,332–335提 示I-IGT人群已经出现UAE水平和MAU患病率的升高IGT/IFG和新诊断的2型糖尿病人群升高更为明显在糖代谢异常早期,与空腹血糖的升高相比,餐后高血糖对UAE的影响更大MAU期为防治DN提供了早期诊断和有效治疗，并具有可逆转性的极佳窗口Wangxl,etal.DiabetMed(2005)22,332–335上海资料406名上海患者（244名糖尿病患者/162名IGR患者）微量白蛋白尿：DM组20.9%；

IGR组10.5%；肾功能受损（GFR分级）：DM组38.2%；

IGR组49.1%；无蛋白尿但肾功能不全：DM组34.1%；IGR组49.3%。ZhonghuaYiXue

Za

Zhi.2006Sep26;86(36):2527-32.糖尿病病程与蛋白尿患病率type1type2RitzE,etal.NEJM1999,341:1127-33蛋白尿患病率（%）糖尿病病程（年）10080604020

0

5

10

152025蛋白尿病程与肾衰患病率

type1type2RitzE,etal.NEJM1999,341:1127-33蛋白尿病程（年）肾衰患病率（%）10080604020012

3

45小结国内外资料显示，糖尿病肾病在糖尿病患者非常常见；糖尿病肾病是ESRD的重要原因。内容提要糖尿病肾病的流行病学病因和发病机制糖尿病肾病的病理学特征糖尿病肾病的诊断与分期糖尿病肾病的预防和治疗DN的病因和发病机制多因素引起：遗传背景血糖代谢异常血脂紊乱血液动力学变化细胞因子的作用吸烟病因及发病机制-遗传背景致病基因研究发现糖尿病肾病有家族聚集性易感基因

ACE基因DD型和GLUT1基因XBa-I（-）等位基因与中国人糖尿病肾病的发生明显相关不同基因背景导致的钠-锂反转运体活性异常与糖尿病肾病的发生有关AndrzejS，etal。Kidneyinternational，Vol（55），1999，P：1582-1596刘志红等，中华肾脏病杂志1999年4月第15卷第2期:120-123病因及发病机制-糖代谢异常多元醇途径增强细胞内糖基化终末产物（AGEs）形成增加PKC激活已糖胺途径激活共同作用机制葡萄糖转运蛋白多元醇途径激活醛糖还原酶有害的醛类无活性醇葡萄糖山梨醇SDH果糖NAD+NADHDAGPKC肌醇与肌醇载体结合Na+-K+-ATP酶肾小球、肾小管细胞功能改变ROS细胞内高渗NADPHNADP+GSSGGSH谷胱甘肽脱氢酶刘志红等，中华肾脏病杂志1999年4月第15卷第2期:120-123高糖情况下AGEs形成的过程氨基胍（AGE抑制剂）AGE交联产物不可逆形成刘志红等，中华肾脏病杂志1999年4月第15卷第2期:120-123细胞内AGEs生成增加后灭活NO刘志红等，中华肾脏病杂志1999年4月第15卷第2期:120-123王意忠等，中国现代医药杂志2006年1月第8卷第1期：72-75PKC途径激活刘志红等，中华肾脏病杂志1999年4月第15卷第2期:120-123高糖诱导的PKC激活的效应高糖DAGPKCeNOSET-1血流异常VEGF血管渗透性TGF-β胶原纤连蛋白毛细血管闭塞PAI-1血管阻塞纤溶NF-kB促炎基因表达NADPH还原酶ROS多种效应刘志红等，中华肾脏病杂志1999年4月第15卷第2期:120-123母义明教授，第十次全军会议高血糖损害血管的病理生理学机制已糖胺途径K。Fukami，etal。Endocrine，Metabolic&ImmuneDisorder-DrugTargets,2007,Vol7,No2母义明教授，第十次全军会议高血糖损害血管的病理生理学机制共同作用机制-氧化应激母义明教授，第十次全军会议高血糖损害血管的病理生理学机制葡萄糖转运蛋白系膜细胞上的葡萄糖转运蛋白（GLUT-1）功能状态时决定细胞内糖代谢的关键阀门；Heilig等人用GLUT1基因转染而过度表达GLUT1的系膜细胞在正常糖浓度培养条件下就能表现出一些正常细胞只有在高糖环境下才能表现出来的某些异常改变；不同个体间系膜细胞GLUT1功能表达及调控上的差异可能是部分患者患肾脏损害的因素之一。刘志红等，中华肾脏病杂志1999年4月第15卷第2期:120-123病因及发病机制-血脂紊乱许多前瞻性研究证实血脂与糖尿病肾病密切相关研究报道，在无蛋白尿的糖尿病患者，LDL的含量与DN的进展密切相关，而在微量白蛋白尿的患者，VLDL与IDL中的TG是DN进展的预测因子有研究报道血脂可能是通过促进氧化应激和肾脏血液动力学的改变引起肾小管和肾小囊纤维化K。Fukami，etal。Endocrine，Metabolic&ImmuneDisorders-DrugTargets,2007,7,83-92病因及发病机制-血流动力学改变全身高血压影响肾脏血液动力学变化刘志红等，中华肾脏病杂志1999年4月第15卷第2期:120-123全身高血压高滤过GFR肾脏内皮细胞系膜细胞上皮细胞细胞内PH改变，分泌细胞因子异常，血管反应性异常，内皮细胞损伤损伤、牵张力细胞基质合成增加

系膜区增宽和肾小球基底膜增厚

系膜细胞增生、细胞外基质产生增加

大分子物质在系膜区和毛细血管壁沉积刘志红等，中华肾脏病杂志1999年4月第15卷第2期:120-123血液动力学变化高血糖高血脂高脂蛋白血症血液粘度、细胞因子、血管活性物质、血管反应性肾脏高滤过系膜区增宽和肾小球基底膜增厚

刘志红等，中华肾脏病杂志1999年4月第15卷第2期:120-123病因及发病机制-细胞因子的作用（1）肾小球血流动力学

胰岛素样生长因子（IGF-1）、血小板来源生长因子（PDGF）细胞肥大

转化生长因子（TGF-β）、IGF-1细胞外基质代谢

TGF-β、IGF-1、PDGF刘志红等，中华肾脏病杂志1999年4月第15卷第2期:120-123病因及发病机制-细胞因子的作用（2）细胞增殖

PDGF、成纤维细胞生长因子（FGF）胰岛素信号传递肿瘤坏死因子（TNF-α）、IGF-1细胞凋亡

TNF-α、TGF-β1刘志红等，中华肾脏病杂志1999年4月第15卷第2期:120-123糖尿病肾脏局部活性因子↑血管紧张素Ⅱ血栓素内皮素PDGFPKC↑TGF-β1↑ECM合成↑肾小球高滤过高血糖AGE↑ECM降解↓肾小球硬化肾小球肥大刘志红等，中华肾脏病杂志1999年4月第15卷第2期:120-123病因及发病机制-吸烟大量的研究证明1型糖尿病患者中，吸烟者肾功能减退的速度明显快于禁烟者；也有研究证实吸烟可以减少糖尿病患者的GFR，是导致蛋白尿的独立危险因素。Sawicki

PT,etal.DiabetesCare1994;17:126-31StephanR，etal.NephrolDialTransplant(2005)20:2414–2419代谢因素（高糖、AGES、血脂等）血液动力学因素（血管紧张素II、ET）相互作用第二信使（ROS，PKC，NF-KB，MAPK）生长因子与细胞因子（TGF-β、CTGF、PDGF、VEGF）炎症、ECM聚集、蛋白尿、GFR减少肾功能不全RAGE总结K。Fukami，etal。Endocrine，Metabolic&ImmuneDisorders-DrugTargets,2007,7,83-92内容提要糖尿病肾病的流行病学病因和发病机制糖尿病肾病的病理学特征糖尿病肾病的诊断与分期糖尿病肾病的预防和治疗糖尿病肾病的病理变化（一）糖尿病肾病早期，肾脏体积增大约30%；

GFR增加30%-40%。但是，肾脏尚无其它器质性改变，临床无特异性，高血糖也可以引起肾脏体积增大，GFR增加翁建平，临床内科杂志2005年满月第22卷第3期:150-153糖尿病肾病的病理变化（二）

随着病情进展，肾脏即出现以细胞外基质蓄积为主要特征的器质性变化

肾小球基底膜增厚肾小球系膜细胞增生肾小球系膜基质增多

翁建平，临床内科杂志2005年满月第22卷第3期:150-153糖尿病肾病的病理变化（三）降解生成糖尿病肾病的病理变化（四）弥漫系膜病变：肾小球基质增生肾小球系膜增宽肾小球基底膜增厚渗出性病变：内皮细胞和肾小球周边袢基膜之间有嗜伊红性的纤维蛋白帽结构，呈半月形。球囊滴：肾小囊内侧，形如滴状，由均质、腊样、透明的蛋白样物质聚集而成，使糖尿病肾病较为特征性病变。许曼音，糖尿病学，423-424陈惠萍等，JNephrolDialyTransplantVol7No2Apr1998，186-190糖尿病肾病的病理变化（五）结节性病变：

肾小球系膜基质增多，并且出现Kimmelstiel-Wilson结节，周围毛细血管袢受压或呈小血管瘤样扩张；K-W结节JAmSocNephrol14:908–917,2003N为陈惠萍等，JNephrolDialyTransplantVol7No2Apr1998，186-190糖尿病肾病的病理变化（六）肾血管：出、入球小动脉及小叶间动脉壁透明变性和间质小动脉硬化肾小管：晚期萎缩，基底膜增厚肾间质：晚期纤维化JAmSocNephrol14:908–917,2003＊表示萎缩的肾小管陈惠萍等，JNephrolDialyTransplantVol7No2Apr1998，186-190糖尿病肾病的病理变化（七）终末期肾小球结构改变：

肾小球废弃，废弃的肾小球可由于大量细胞外基质沉积体积可正常或偏大陈惠萍等，JNephrolDialyTransplantVol7No2Apr1998，186-190内容提要糖尿病肾病的流行病学病因和发病机制糖尿病肾病的病理学特征糖尿病肾病的诊断与分期糖尿病肾病的预防和治疗糖尿病肾病的诊断微量白蛋白尿——目前优选的临床早期诊断指标；肾脏穿刺活组织病理检查；其他检测：GFR、高（低）分子血浆蛋白尿检测、细胞外基质代谢异常检测、细胞因子测定、肾小管蛋白尿检测、糖尿病肾病易感性检测等等。许曼音，糖尿病学:425-427白蛋白尿的定义

尿白蛋白排泄率尿白蛋白尿白蛋白/肌酐

mg/24hrg

/ming

/mg正常白蛋白尿<30<20<30微量白蛋白尿302992019930299大量白蛋白尿≥300≥200≥

300正常人尿白蛋白排泄率平均10±3mg/24hr或7±2g

/minADA，DIABETESCARE,VOLUME27,SUPPLEMENT1,JANUARY2004:S79-S83

分期

GFR

UAE

主要病理改变

Ⅰ期肾小球高滤过期 正常 肾小球肥大 Ⅱ期运动后微白蛋白尿期或 休息正常肾小球系膜正常运动后增厚，系膜扩张

Ⅲ期持续性白蛋白尿期大致持续上述病变加重正常尿蛋白(-)

Ⅳ期临床糖尿病肾病期渐尿蛋白(+)

大量蛋白尿

部分肾小球硬化

Ⅴ期肾功能衰竭期 大量蛋白尿

肾小球硬化荒废

逐渐

注GFR:肾小球滤过率；UAE：尿白蛋白排泄率；GBM：肾小球基底膜糖尿病肾病分期王意忠等，中国现代医药杂志2006年1月第8卷第1期:72-75糖尿病肾病的筛查病程大于5年的1型糖尿病患者所有的2型糖尿病患者

每年测一次微量白蛋白尿所有的糖尿病患者每年至少测一次血肌酐衡量GFR及CKD的水平分期ADA糖尿病防治指南，2007微量白蛋白尿的筛查测定尿微量白蛋白尿微量白蛋白阳性是否存在影响因素是影响因素消除后，重复测试尿微量白蛋白阳性是否3-6个月内重复两次测定微量白蛋白尿3次中有两次阳性？一年内重新筛查是否否否微量白蛋白尿，开始治疗ADA，DIABETESCARE,VOLUME27,SUPPLEMENT1,JANUARY2004:S79-S83内容提要糖尿病肾病的流行病学病因和发病机制糖尿病肾病的病理学特征糖尿病肾病的诊断与分期糖尿病肾病的预防和治疗引发糖尿病肾病的危险因素血糖控制不良高血压糖尿病病程高蛋白摄入高血压的家族史血脂异常心血管疾病的家族史吸烟糖尿病肾病的预防措施积极控制高血糖、高血压和血脂紊乱，使其达控制标准；应用血管紧张素转换酶抑制剂或血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂，从出现微量白蛋白尿起，无论有无高血压均应服用；尽量选用长效、双通道排泄药物；从小量开始，逐渐加量，服药时间要久要密切观察副作用；双侧肾动脉狭窄、妊娠及血清肌酐＞265μmol/L（3mg/dl）患者不宜用此类药物。中国糖尿病治疗指南2004版糖尿病肾病的治疗血糖控制血压控制饮食治疗透析治疗肾脏移植保护肾功能（包括纠正血脂紊乱、戒烟、减肥、改善凝血状态等等）其它血糖控制大量循证医学证实，强化血糖控制，可以明显减少DN的发生率和微血管并发症的死亡率DCCT研究结果-糖尿病肾病发生率

微量白蛋白尿≥40mg/24h大量白蛋白尿≥300mg/24h无视网膜病变组有视网膜病变组微量白蛋白尿下降34%大量白蛋白尿下降44%微量白蛋白尿下降54%大量白蛋白尿下降23%DCCT:NEnglJMed1993;329:977–86UKPDS：糖化血红蛋白每降低1%可以降低相关并发症风险10203040500HbA1c(%)每下降1%相对风险下降值微血管疾病糖尿病死亡心梗总死亡率中风周围血管病变致截肢/死亡UKPDS35:BMJ2000;321:405–12控制血糖血糖控制目标：HbA1c＜7%高血糖治疗：饮食治疗；口服药治疗；胰岛素治疗。Joslin糖尿病学第14版饮食治疗饮食治疗是糖尿病患者降糖治疗中的重要环节；蛋白质饮食可以增加肾小球滤过率，加重肾脏病变，因此蛋白质限制的饮食可以减少肾小球的高滤过，降低白蛋白尿；因此，我们在限制患者总热量的同时，还要限制患者的蛋白质含量，并且以优质蛋白质为主。SuzukiH,KimmelPL(eds):NutritionandKidneyDisease:ANewEra.Contrib

Nephrol.Basel,Karger,2007,vol155,pp50–58饮食治疗SuzukiH,KimmelPL(eds):NutritionandKidneyDisease:ANewEra.Contrib

Nephrol.Basel,Karger,2007,vol155,pp50–58药物降糖治疗磺脲类：宜选用半衰期短，排泄快的药物；格列奈类：瑞格列奈无肾功能不全禁忌症；双胍类：肾功能不全时，易出现乳酸性酸中毒，不宜使用；a糖苷酶抑制剂：在尿毒症期，剂量减少；胰岛素：肾功能不全时，应该尽早使用胰岛素治疗。许曼音，糖尿病学:428胰岛素抵抗胰岛素舒张血管效应受损交感神经活性过高高胰岛素血症血管阻力总外周阻力全身钠量肾素-血管紧张素活性DN细胞外液容量葡萄糖渗透性效应系统性高血压遗传因素糖尿病肾病高血压的机制Joslin糖尿病学第14版:963UKPDS：严格控制血压可以减少

糖尿病微血管并发症BMJVOLUME31712SEPTEMBER1998

1148例2型糖尿病患者，严格控制血压至144/82mmHg可减少：

任何糖尿病相关终点事件24%p=0.0046糖尿病相关死亡率32%

p=0.019脑卒中44%

p=0.013微血管疾病37%

p=0.0092

UKPDS：BMJVOLUME31712SEPTEMBER1998血压控制目标血压控制的目标：

尿蛋白＜1g/24h，Bp≤130/80mmHg尿蛋白≥1g/24h，Bp≤125/75mmHg所有血压＞130/85mmHg的患者都应该开始药物治疗；ACEI/ARB：除了降低血压，还有特殊的肾脏保护作用，现为治疗药物的首选Joslin糖尿病学，第14版:965ACEI或ARB为首选药物，理由是：在相同降压效果情况下，ACEI具有更大的肾保护作用肾内RAS系统处于兴奋状态减少蛋白尿ACEI可以减少TGF-β的产生减少细胞外基质形成，促进其分解改善肾小管间质病变改善胰岛素敏感性改善肾小球分子大小选择性通透功能障碍Joslin糖尿病学，第14版:967-977钙离子拮抗剂与ACEI对血流动力学的影响药物亚类血压入球小动脉阻力出球小动脉阻力肾小球毛细血管压蛋白尿地而硫卓维拉帕米硝苯地平ACEINDHPNDHPDHP不定NDHP非二氢吡啶类，DHP二氢吡啶类Joslin糖尿病学，第14版:975钙离子拮抗剂应用非二氢吡啶类可同时降低入球小动脉和出球小动脉的阻力，最终降低肾小球毛细血管压，降低蛋白尿，与ACEI合用在保护2型糖尿病肾功能上可能有协同作用短效二氢吡啶类-硝苯