2013年-心血管药理学第1讲：调血脂药与研究进展-2013年-10-13讲课用全稿

1调血脂药及研究进展第一节概述第二节治疗性生活方式改变(TLC)第三节血脂异常的药物治疗第四节肠道菌群与血脂异常第一页，共140页。2一、关于“称谓”以前：降血脂药现在：调血脂药对疾病的认识：高脂血症血脂异常第一节概述第二页，共140页。3二、血脂与脂蛋白在人体内胆固醇主要以游离胆固醇及胆固醇酯形式存在。TG是甘油分子中的三个羟基被脂肪酸酯化而形成。血脂：是血浆中的胆固醇、甘油三酯（TG）和类脂如磷脂等的总称。与临床密切相关的血脂主要是胆固醇和TG，其他还有游离脂肪酸（FFA）和磷脂等。脂蛋白：血脂(主要是胆固醇和TG)与特殊的蛋白质即载脂蛋白结合而成。是血脂在循环血液中被运输至组织进行代谢的主要形式。第三页，共140页。利用超速离心方法，将血浆脂蛋白分为：乳糜微粒（CM，chylomicron）

：极低密度脂蛋白（VLDL，verylowdensitylipoprotein）中间密度脂蛋白（IDL，intermediatedensitylipoprotein）低密度脂蛋白（LDL，lowdensitylipoprotein）高密度脂蛋白（HDL，highdensitylipoprotein）脂蛋白(a)[Lp(a)，lipoprotein(a)]4三、血浆脂蛋白分类第四页，共140页。5分类水和密度(g/ml)颗粒大小(nm)主要脂质主要载脂蛋白CM<0.95080－500

TGapoB48,AI,AIIVLDL<1.006

30－80TGapoB100,E,Cs

IDL

1.006-1.019

27－30

TG、胆固醇apoB100,apoELDL

l.019-1.06320－27胆固醇apoB100HDL

l.063-1.2105－17磷脂,胆固醇apoAI,AII,CsLp(a)

1.050-1.12026胆固醇apoB100,Lp(a)四、血浆脂蛋白的特点第五页，共140页。6五、血脂异常及其分类血脂异常通常指血浆中胆固醇和（或）TG升高，俗称高脂血症。实际上现在所谓的高脂血症也泛指包括低高密度脂蛋白血症在内的各种血脂异常。分类较为繁杂。㈠、继发性或原发性高脂血症继发性高脂血症是指由于全身系统性疾病所引起的血脂异常。如糖尿病、肾病综合征、甲状腺功能减退症、肾功能衰竭、肝脏疾病、系统性红斑狼疮等。此外，利尿剂、β受体阻滞剂、糖皮质激素等也可能引起继发性血脂升高。在排除了继发性高脂血症后，即可诊断为原发性高脂血症。第六页，共140页。7㈡、高脂蛋白血症的表型分型法世界卫生组织（WHO）制定了高脂蛋白血症分型，共分为6型，如Ⅰ、Ⅱa、Ⅱb、Ⅲ、Ⅳ和V型。这种分型方法对指导临床上诊断和治疗高脂血症有很大的帮助，但也存在不足之处，其最明显的缺点是过于繁杂。第七页，共140页。㈢、各型高脂蛋白血症的特点（WHO）分型脂蛋白变化血脂变化TCTGICM↑↑↑↑IIaLDL↑↑IIbVLDL及LDL↑↑↑↑IIIIDL↑↑↑↑IVVLDL↑↑VCM及VLDL↑↑↑↑8第八页，共140页。分型TCTGHDL-C相当于WHO表型高胆固醇血症高甘油三酯血症混合型高脂血症低高密度脂蛋白血症增高

增高

增高增高

降低ⅡaⅣ、ⅠⅡb、Ⅲ、Ⅳ、V㈣、血脂异常的临床分型《中国成人血脂异常防治指南》2007年版9第九页，共140页。㈢、高脂血症的基因分型法随着分子生物学的迅速发展，人们对高脂血症的认识己逐步深入到基因水平。己发现有相当一部分高脂血症患者存在单一或多个遗传基因的缺陷。由于基因缺陷所致的高脂血症多具有家族聚积性，有明显的遗传倾向，故临床上通常称为家族性高脂血症。疾病名称血清TC浓度血清TG浓度家族性高胆固醇血症家族性apoB缺陷症家族性混合型高脂血症家族性异常β脂蛋白血症多基因家族性高胆固醇血症家族性脂蛋白（a）血症家族性高甘油三酯血症中至重度升高中至重度升高中度升高中至重度升高轻至中度升高正常或升高正常正常或轻度升高正常或轻度升高中度升高中至重度升高正常或轻度升高正常或升高中至重度升高10第十页，共140页。危险分层TC5.18-6.19mmol/LLDL-C3.37-4.12mmol/LTC≥6.22mmol/LLDL-C≥4.14mmol/L无高血压且其他危险因素数<3低危低危高血压或其他危险因素≥3低危中危高血压且其他危险因素数≥1中危高危冠心病及其等危症高危高危六、血脂异常危险分层方案11第十一页，共140页。㈠、治疗原发性疾病、控制相关危险因素㈡、治疗性生活方式改变(TLC)㈢、药物治疗（见后）七、血脂异常的治疗12第十二页，共140页。降糖调脂降压戒烟13第十三页，共140页。第二节治疗性生活方式改变

(TLC,TherapeuticLife-styleChange)TLC是针对已明确的可改变的危险因素如饮食、缺乏体力活动和肥胖，采取积极的生活方式改善措施，其对象和内容与一般保健不同。一、基本原则TLC是控制血脂异常的基本和首要措施。近年的临床干预试验表明，恰当的生活方式改变对多数血脂异常者能起到与降脂药相近似的治疗效果，在有效控制血脂的同时可以有效减少心血管事件的发生。14第十四页，共140页。二、主要内容

1.减少饱和脂肪酸和胆固醇的摄入。2.选择能够降低LDL-C的食物3.减轻体重。4.增加有规律的体力活动。健康生活方式：少吃会吃、多动减重15第十五页，共140页。16饮食治疗（管住嘴巴）第十六页，共140页。适当的运动17第十七页，共140页。血TC平均

↓13％，动脉粥样硬化发生率

↓31.3％

P＜0.05死于动粥疾病的危险性

↓31.4％

P＜0.0518三、改变生活方式疗效举例846例高血脂症患者，均为男性，平均年龄为65.5岁。干预组424例，均限制脂肪供应，饮食胆固醇摄入量只为对照组的一半，且2/3的动物脂肪均为不饱和脂肪酸构成。随访8.5年。结果表明：干预组结论为：调整饮食结构能降低血清胆固醇水平，并有助于预防动脉粥样硬化及相关疾病。1.洛杉矶退伍军人研究（LosAngelesveteransstudy，LAVS）：第十八页，共140页。1232例男性高胆固醇血症患者，有冠心病的其他高危因素，但无冠心病的临床证据。血TC达7.5～9.8mmol/L，平均8.5mmol/L。通过减少食物中的饱和脂肪酸与胆固醇摄取，增加多不饱和脂肪酸摄入，604例饮食干预组，另628例不干预。追踪观察5年。2.奥斯陆一级预防试验(Osloprimarypreventiontrial)TC

↓13％，TG

↓20％～25％，HDL-C

↑15％心血管事件发作次数

↓43.6％心血管死亡率

↓46.7％，总死亡例数

↓33.3％。结论：饮食治疗能降低血浆胆固醇，并可明显降低心血管病的死亡率。19第十九页，共140页。12866例35～57岁的美国男性高血脂患者，有高胆固醇血症、高血压与吸烟等3项危险因素。干预组主要限制食物中饱和脂肪酸含量，增加多不饱和脂肪酸摄取，劝其改变生活方式。观察期平均7年。结果表明：3.多危险因素干预试验(multipleriskfactorinterventiontrial)

血TC↓12.1mg/dl，舒张压↓10.5mmHg，吸烟↓50%结合吸烟与高胆固醇血症两项危险因素的变化，冠心病死亡危险↓40％。结论：通过生活方式的改善（多因素干预），明显降低冠心病死亡危险。20第二十页，共140页。受试者为60881例比利时、意大利、波兰与美国的40～59岁的男性。干预组减少吸烟，采用低胆固醇饮食，减肥，并进行有规律的体育锻炼。追踪观察6年。结果显示，干预组：4.WHO欧洲协作研究(WHOEuropeancollaborativetrial)结论：通过生活方式的改善，可使明显降低冠心病和心肌梗死发生率。冠心病发生率

↓10.2％，致命的心肌梗死

↓6.9％，而非致命性的心肌梗死

↓14.8％。总死亡率

↓5.3％。21第二十一页，共140页。四、对TLC的评价

行之有效，不易做到！由于TLC具有明显的降脂效果，在依从性良好的情况下效果可与他汀类药物相媲美，并具有更好的成本效果，无论对于缺血性心血管病的一级预防还是二级预防，TLC均应作为所有血脂异常患者的首选治疗措施。22第二十二页，共140页。

调血脂药物分类23一、主要降低TC和LDL的药物

㈠.羟甲戊二酸单酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂洛伐他汀(美降脂)、辛伐他汀(舒降脂)、普伐他汀(普拉固)、氟伐他汀(来适可)、阿伐他汀

㈢.酰基辅酶A胆固醇酰基转移酶(ACAT)抑制药(略)F-1394，F-12511，Tamoxifen,avasimibe㈡.胆汁酸结合树脂

(略)考来烯胺(消胆胺)、考来替泊(降胆宁)

第三节血脂异常的药物治疗第二十三页，共140页。二、主要降低TG和VLDL的药物

㈠.苯氧酸类（贝特类）：吉非贝齐(诺衡)、非诺贝特(力平脂)、苯扎贝特(必降脂)

㈡.烟酸类：烟酸(尼克酸)、阿西莫司(氧甲吡嗪)

略

㈢.Vascepa®,(ethyleicosapentaenoicacid,EPA)24三、主要升高HDL的药物胆固醇酯转运蛋白(CETP)抑制药：Torcetrapib

DalcetrapibEvacetrapibAnacetrapib四、其他调血脂药（略）第二十四页，共140页。

一、主要降低TC和LDL的药物

㈠HMG-CoA还原酶抑制剂3-羟基-3-甲基戊二酸单酰辅酶A还原酶抑制剂洛伐他汀（美降脂）lovastatin辛伐他汀（舒降脂）simvastatin普伐他汀（普拉固）pravastatin氟伐他丁（来适可）fluvastatin阿伐他汀（立普妥）atorvastatin有效降低血浆胆固醇，使动脉粥样硬化斑块消退，降低冠心病者的发病率及死亡率。他汀类25第二十五页，共140页。【药理作用及机制】1.调血脂作用LDL-C↓↓↓TC↓↓TG↓HDL

↑26他汀类与HMG-CoA结构相似，对HMG-CoA还原酶的亲和力比对HMG-CoA大1000倍。

使肝TC合成减少。再通过自身调节，使胞膜LDL受体增加，使血浆中LDL通过受体中介的代谢途径降解，从而降低血浆TC。第二十六页，共140页。HMG-CoA(羟甲戊二酰辅酶A

LDLLDL受体甲羟戊酸

胆固醇HMG-CoA还原酶他汀类药物合成CH的限速酶肝细胞表面LDL受体代偿性增加血浆最终增加受体途径的代谢而降低LDL）27第二十七页，共140页。药物及用量TCLDL-CHDL-CTG洛伐他汀(10)-30.0-37.9+3.0-20.1氟伐他丁(40)-21.4-30.1+11.2-7.3普伐他汀(20)-23.7-31.5+3.1-12.0辛伐他汀(10)-27.4-35.5+4.2-18.3阿伐他汀(20)-34.5-44.3+12.1-33.2色伐他汀(0.3)-19.0-28.0+10.0-13.0常用他汀类药物对血脂的影响28第二十八页，共140页。292.非调血脂作用①他汀类保护和改善血管内皮功能②抑制血管平滑肌的增殖和迁移③他汀类药物抑制泡沫细胞的形成④他汀类药物抗炎⑤他汀类药物抗血小板聚集、抗凝血⑥他汀类药物抗脂蛋白氧化⑦他汀类药物抗黏附⑧他汀类药物改善糖代谢第二十九页，共140页。①他汀类保护和改善血管内皮功能

改善或恢复血管内皮功能，增加NO合成。此作用不依赖其降胆固醇作用。292.非调血脂作用关于NO的故事：内皮源性舒张因子（EDRF）关于内皮依赖性血管舒张第三十页，共140页。28SD大鼠主动脉Ref.104.同型半胱氨酸损伤内皮依赖性舒张功能21EJP,201229第三十一页，共140页。28Ref.104.2230第三十二页，共140页。InvolvementofNOinacutefunctionaleffectsofsimvistatininisolatedratmesentericarteriesRef.114.23抑制收缩促进舒张32第三十三页，共140页。28(Circulation.2011;124:1138-1150.)Simvastatin干预供体可保护微血管，消除移植心脏的缺血/再灌损伤及慢性排斥Ref.1152433第三十四页，共140页。28第三十五页，共140页。2835第三十六页，共140页。2836第三十七页，共140页。2837第三十八页，共140页。2838第三十九页，共140页。2839第四十页，共140页。28Ref.117.HEPATOLOGY2012;55:921-930冷储液中加入Simvastatin可预防备植大鼠肝脏的内皮功能不全3240第四十一页，共140页。28Ref.117KLF2(Kruppel-likeFactor2)TM(thrombomodulin)HO-1(hemeoxygenase)41第四十二页，共140页。28Ref.11742第四十三页，共140页。28Ref.11743第四十四页，共140页。44Ref.11736受损改善第四十五页，共140页。28Ref.11745第四十六页，共140页。Ref.11746第四十七页，共140页。28Ref.11747第四十八页，共140页。28Ref.11748IVR:Intrahepaticvascularresistance第四十九页，共140页。28Ref.117降低血管阻力49改善血管舒张功能冷藏↑血管阻力冷藏↓血管依内皮舒张第五十页，共140页。28Ref.11750第五十一页，共140页。28Ref.63.③他汀类药物抑制泡沫细胞的形成第五十二页，共140页。52④他汀类药物的抗炎作用

降低血浆C反应蛋白，抑制炎症因子的释放，下调TLR2和TLR4的表达，减轻AS过程的炎性反应，降低CHD危险性。此作用不依赖其降胆固醇作用。2.非调血脂作用第五十三页，共140页。28Theeffectofsimvastatinonsystemicinflammationandmonocytecytokinereleaseinhypercholesterolemicpatientsandpatientswithimpairedglucosetolerance第五十四页，共140页。28MembraneexpressionofTLR2,TLR4onmonocytesofhypecholesterolemicpatientsandcontrols54Atherosclerosisxxx(2012)1-7第五十五页，共140页。28Ref.112.HUVECSimvastatin剂量依赖性地抑制IL-6mRNA的表达ClinicalandepidemiologicalresearchDOI10.1136OnlineFirst,publishedonAugust21,201255第五十六页，共140页。562.非调血脂作用⑤他汀类药物的抗血小板聚集、抑制血小板聚集，抑制单核细胞组织因子依赖的凝血系统激活。⑥他汀类药物降低脂蛋白对氧化修饰的敏感性，减少ox-LDL对血管的伤害作用。第五十七页，共140页。28HUVECRef.112.ClinicalandepidemiologicalresearchDOI10.1136Simvastatin对血小板聚集的影响第五十八页，共140页。28Ref.61.第五十九页，共140页。28thezincfingertranscriptionfactorKruppel-likefactor2(KLF2)CardiovascularPathologyxxx(2012)xxx–xxxRef.48.59第六十页，共140页。28TAT:

thrombin-anti-thrombincomplexRef.61.60第六十一页，共140页。28Ref.61.61第六十二页，共140页。622.非调血脂作用⑦他汀类药物的抗黏附作用在人脐静脉内皮细胞，他汀类药物下调粘附分子VCAM-1的表达；降低白细胞对血管内皮细胞的黏附。第六十三页，共140页。28SurfaceexpressionofVCAM-1onHUVECRef.107.vascularcelladhesionmolecule63PLT:platelets;Thr:thrombin;LPS:lipopolysaccharide第六十四页，共140页。28Ref.109.HUVECStatin:Simvastatin64第六十五页，共140页。28Ref.109.HUVEC65第六十六页，共140页。28Ref.109.HUVEC66第六十七页，共140页。28Ref.109.67第六十八页，共140页。68/1362.非调血脂作用⑧改善糖代谢在糖耐量受损的患者，辛伐他汀在改善血脂异常的同时，明显改善糖耐量。第六十九页，共140页。28Theeffectofsimvastatinonlipidprofileinpatientswithimpairedglucosetolerancesubjectswithhypercholesterolemia69第七十页，共140页。28effectofsimvastatinonglucosemetabolisminpatientswithimpairedglucosetoleranceandsubjectswithhypercholesterolemia70第七十一页，共140页。主要用于高胆固醇血症，适用于杂合子家族性、非家族性IIa型高脂蛋白血症，IIb及III

型高脂血症也可应用。HMG-CoA还原酶抑制剂71【临床应用】增加剂量，对纯合子家族性高脂蛋白血症也有效，如80mg阿伐他汀或辛伐他汀可使其LDL-C降低25%。睡前一次性服药效果较好。因肝脏合成胆固醇的高峰期在午夜～2:00左右。1.调血脂第七十二页，共140页。他汀类药物使动脉粥样斑块缩小、增加其稳定性，从而减少脑卒中和心肌梗死的发生率。以下用3个临床试验结果展示其疗效。722.冠心病一级预防①空军/德州冠状动脉粥样硬化预防研究（AirForce/Texascoronaryatherosclerosispreventionstudy，AFCAPS/TexCAPS）：5608例，随机给予安慰剂或洛伐他汀20mg/d，若LDL-C＞2.80mmol/L，增加剂量至40mg/d。追踪观察平均5.2年。第七十三页，共140页。结论：对于血浆LDL-C和TG水平正常或轻度升高的无冠心病患者，洛伐他汀治疗5.2年可降低急性冠状动脉事件发生的危险性。73一级终点：（心肌梗死、不稳定性心绞痛和心脏猝死）一级终点相对危险性↓37％心肌梗死的相对危险性↓40％不稳定性心绞痛的相对危险性↓32％使需接受冠状动脉再通术的相对危险性↓63％两组间肿瘤发生率无差别因药物不良反应而停药无差别与安慰剂比，洛伐他汀治疗：第七十四页，共140页。结论：普伐他汀治疗能显著降低心肌梗死和冠心病死亡的危险性。742.冠心病一级预防②西苏格兰冠心病预防研究（WestofScotlandcoronarypreventionstudy，WOSCOPS）：6595例高胆醇血症男性患者，治疗组接受普伐他汀40mg，每晚1次。平均随访4.9年。冠心病事件的危险度↓31％其中明确的冠心病死亡↓28％所有冠心病死亡率↓32％各种原因的总死亡率↓22％治疗组非冠状动脉疾病事件的死亡率不增高第七十五页，共140页。③成人高胆固醇处理一级预防研究（ManagementofElevatedcholesterolinthePrimaryPreventionGroupofAdultJapaneseGroup，MEGA）：8214例，随机分组，普伐他汀10～20mg（他汀组），平均随访5.3年。他汀组与对照组比：752.冠心病一级预防结论：轻中度血TC增高人群用小剂量普伐他汀能安全有效降低冠心病危险。冠心病事件↓33％，总心血管事件↓26.0％两组不良反应相似第七十六页，共140页。①北欧辛伐他汀生存研究（Scandinaviansimvastatinsurvivalstudy，4S）：4444例35～70岁的冠心病患者，随机给予辛伐他汀20～40mg/d或安慰剂，平均随访5.4年（4.9～6.3年）。辛伐他汀治疗使：763.冠心病二级预防结论：对冠心病患者，辛伐他汀治疗，能显著减少冠心病的死亡率和致残率，且不增加包括癌症、自杀等非心血管疾病的危险。TC↓25％,LDL-C↓35％,TG↓10％,HDL-C↑8％冠心病死亡相对危险↓42％，总死亡相对危险↓30％第七十七页，共140页。②胆固醇和冠心病复发事件试验（cholesterolandrecurrentevents，CARE）：4159例有心肌梗死史的冠心病患者，随机给予普伐他汀40mg/d或安慰剂，随访5年。结果表明，与对照组比，普伐他汀组773.冠心病二级预防结论：对心肌梗死患者，普伐他汀治疗可显著减少再梗死的发生率、减少脑血管意外事件。LDL-C↓28％，TC↓20％，HDL-C↑5％，TG↓14％，致死性冠心病与再发生心肌梗死↓24％，脑血管意外事件↓31％，非心血管病事件、总死亡率无统计学意义。第七十八页，共140页。③普伐他汀对缺血性心脏病的长期干预（long-terminterventionwithpravastatininischaemicdisease，LTPID）：9014例原有心肌梗死或不稳定性心绞痛史的冠心病患者。随机分组，随访6.1年。与安慰剂组相比，普伐他汀40mg/dL组783.冠心病二级预防结论：心肌梗死或不稳定性心绞痛患者中，普伐他汀治疗可降低冠心病事件和脑血管意外事件的发生率。LDL-C↓25％，TC↓18％，HDL-C↑5％，TG↓11％，冠心病死亡率↓24％，全因死亡的危险性↓22％，脑血管意外事件↓19％，第七十九页，共140页。④中国冠心病二级预防研究（Chinacoronarysecondarypreventionstudy，CCSPS）：4870例有急性心肌梗死史的中国患者，随机服用血脂康0.6g或安慰剂每天2次，平均随访4年。与安慰剂比，血脂康组：793.冠心病二级预防此外，结果还显示：老年患者、合并糖尿病或高血压的患者治疗后获益更显著。注：血脂康含洛伐他汀冠心病死亡与非致死性心肌梗死的发生率↓45％各种原因的总死亡↓33％肿瘤死亡↓55％PCI和（或）CABG的需求↓33％不良事件未见增加。第八十页，共140页。对肾功能有一定的保护和改善作用。除与其调血脂作用有关外，其他诸多作用也可能参与其中，包括抗炎、抗粘附、抗氧化脂蛋白损伤等，综合作用抑制肾小球系膜细胞增殖和胶原分泌，延缓肾病变进展。HMG-CoA还原酶抑制剂（他汀类）80【临床应用】5.肾病综合征第八十一页，共140页。Ref.113.81Biochemicalparameters,serumlipidsandindicesofinflammation,oxidativestressandapoptosisinthesimvastatingroup(n=25)patientsonchronichemodialysis第八十二页，共140页。HMG-CoA还原酶抑制剂82【不良反应】小而轻，大剂量应用时约有2%～9%的患者出现胃肠反应、肌痛、皮肤潮红、头痛等暂时性反应。1%～2%的患者有无症状性转氨酶升高。极个别（＜0.1%）有肌酸磷酸激酶（CPK）升高，停药后即恢复正常,偶有骨骼肌坏死症。第八十三页，共140页。二、主要降低TG和VLDL的药物㈠贝特类(苯氧酸类)调血脂作用

(各药的作用强度不同)

TG20%～60%VLDL-C63%TC6%～25%LDL-C26%HDL-C10%～30%非调脂作用抗凝血、抗血栓和抗炎性作用等【药理作用】83第八十四页，共140页。㈠贝特类(苯氧酸类)【作用机理】1.抑制乙酰辅酶A羧化酶减少脂肪酸从脂肪组织进入肝脏，↓合成TG及VLDL；2.增强LPL活化加速CM和VLDL的分解代谢；843.增加HDL的合成减慢HDL的清除，促进Ch逆化转运；4.促进LDL颗粒的清除。

第八十五页，共140页。㈠贝特类(苯氧酸类)【临床应用】主要用于原发性高TG血症；对III型高脂蛋白血症和混合型高脂蛋白血症也有较好的疗效；也可用于Ⅱ型糖尿病的高脂血症。85第八十六页，共140页。赫尔辛基心脏研究（Helsinkiheartstudy，HHS）：4081例，无冠心病临床症状或心电图ST-T异常改变，连续2次血脂检查证实血浆nonHDL-C大于或等于5.18mmol/L。随机给吉非贝齐胶囊(gemfibrozilcapsule)600mg或安慰剂2次/d；随访5年，治疗组：86结论：有效降低血脂异常患者的心血管事件和心肌梗死的发生率。TG↓、TC↓、VLDL-C↓和LDL-C↓，HDL-C↑总心血管事件发生率↓34.0％致命性心肌梗死↓25.6％非致命性心肌梗死↓37.0％用于冠心病的一级预防第八十七页，共140页。美国退伍军人管理局HDL-C干预试验（VeteransAdministrationHDL-cholesterolinterventiontrial，VA-HIT）：2531例以低HDL-C水平为主要血脂异常的冠心病患者，随机给予吉非贝齐（1200mg/d）或安慰剂，随访5年。结果表明，与对照组比较，吉非贝组87结论：有效降低冠心病患者的心肌梗死和冠心病死亡的相对危险性；有降低卒中及死亡危险的趋势。TG↓31％，HDL-C↑6％，LDL-C无明显变化，非致死性心肌梗死或冠心病死亡发生的危险↓22％卒中发生和死亡的危险性↓自杀、癌症死亡的危险性末增加用于冠心病的二级预防第八十八页，共140页。㈠贝特类(苯氧酸类)88【不良反应】发生率约5%～10%。消化道反应：食欲不振、恶心、腹胀等。其次为乏力、头痛、失眠、皮疹、阳痿等。偶有肌痛、尿素氮增加、转氨酶升高，停药后可恢复。

第八十九页，共140页。三、主要升高HDL的药物89㈠胆固醇酯转运蛋白抑制药

InhibitorofCholesterylEsterTransferProteinTorcetrapibDalcetrapibEvacetrapibAnacetrapib.㈡胆固醇酯转运蛋白疫苗（略）

CETPvaccine现有药物升高HDL的能力有限

ThefibratesandstatinsproduceonlymodestelevationsinHDL,theuseofniacin,althoughsomewhatmoreeffective,hasbeenhamperedbysideeffects.第九十页，共140页。胆固醇酯转运蛋白

(CETP)90HDLLDL

VLDLEvacetrapibAnacetrapibTorcetrapib

DalcetrapibⅢ期中××Ⅲ期中第九十一页，共140页。【药理作用】91浓度（剂量）依赖性抑制胆固醇酯转运蛋白活性：

HDL↑↑↑ApoA1↑ApoE↑

LDL↓ApoB↓

【疗效评估】

不乐观！第九十二页，共140页。Ⅲ期临床试验结果Tocetrapib-1850名家族性高胆固醇血症患者，随机分为单用阿托伐他汀或阿托伐他汀＋tocetrapib，治疗2年。

检测指标AtoonlyAto＋TocP值HDL-C52.4±13.581.5±22.6<0.001LDL-C143.2±42.2115.1±48.5<0.001CAWT0.00140.0038<0.005SBP1.3±6.94.1±8.0<0.001DBP0.6±4.41.8±4.8<0.001NEnglJMed.2007Apr19;356(16):1620-3092第九十三页，共140页。Ⅲ期临床试验结果Tocetrapib-215067例心血管病高危患者，随机分为单用阿托伐他汀或阿托伐他汀＋tocetrapib，随访12个月。

监测指标AtoonlyAto＋TocP值HDL-C+0.5±6.8+34.2±17.0<0.001LDL-C+0.9±17.1−21.5±22.7<0.001SBP+0.9±11.5+5.4±13.2<0.001DBP−0.1±7.4+2.0±8.1<0.001心血管事件危险性(HR)1.25=0.001全因死亡危险性(HR)1.58=0.006NEnglJMed.2007Nov22;357(21):2109-22.93第九十四页，共140页。Ⅲ期临床试验结果Anacetrapib-11623例冠心病患者，随机分为安慰剂组或ancetrapib组，疗效观察18个月，安全性评价观察76周。

检测指标PlaceboAnacetrapibP值HDL-C＋6mg/dl＋60mg/dl<0.001LDL-C－5mg/dl－36mg/dl<0.001心血管死亡2.6%2.0%=0.40血管重建288<0.001全因死亡5.3%3.3%=0.048NEnglJMed.2010Dec16;363(25):2406-15.94第九十五页，共140页。第四节肥胖与肠道菌群95一、关于肠道菌群二、肥胖的发生有赖于肠道菌群三、肠道菌群丰度与肥胖四、饮食与肠道菌群丰度五、肥胖是“传染病”第九十六页，共140页。961、肠道菌群体量巨大数量约为1014，重量约1.5kg。人类自有基因约23,000个，而人体所携带的微生物基因数高达3,000,000个（主要是肠道菌群）。人体作为超级生物体(Supraorganism)，其自身的基因（从双亲遗传获得的）只占总基因的1%，即99%是在出生时和出生后获得的。一、关于肠道菌群NatRevMicrobiol.2013Aug16;11(9):639-47第九十七页，共140页。972、肠道菌群参与生理和病理调节。①体量巨大的肠道菌群都或多或少、直接或间接地参与人体功能调节。维持其相对稳态至关重要。人体血液中的小分子物质，约有1/3得自肠道菌群。②菌群代谢物对机体的正面影响：抗炎、抗氧化、调节肠道屏障、提供维生素、能量物质的，如丁酸盐类。③菌群代谢物对机体的负面影响：包括细胞毒素、基因毒素、免疫毒素。如脂多糖。第九十八页，共140页。13NatRevMicrobiol.2013Aug16;11(9):639-47第九十九页，共140页。99肥胖是一种病，代表一组疾病表型。包括：脂肪肝、高血压、血脂异常、胰岛素抵抗、过多的腹内脂肪堆积，这些均与低度的、全身性慢性炎症相关。二、肥胖的发生有赖于肠道菌群Obesity,whichhasbeenrecognizedasadisease,representsaclusterofdiseasephenotypes,includingafattyliver,hypertension,hyperlipidaemia,insulinresistanceandtheaccumulationofexcessintra-abdominaladiposetissue,inassociationwithalow-gradesystemicandchronicinflammation.1、关于肥胖第一百页，共140页。100肥胖病最常见的表现之一血脂异常，即肥胖是血脂异常最直接的病因。全球面临肥胖流行所引发的代谢性健康危局，2012年WHO的报告中，截止2008年，全球超重者为14亿，其中肥胖者5亿。美国是“最肥胖国家”，中国正迅速跟进。

The

UnitedStatesisthemostobesecountry,withtwo-thirdsoftheUSadultpopulationbeingoverweightandhalfbeingobesein2004.Chinahasalsoseenarapidincreaseinobesityinrecentyears,withthecombinedprevalenceofoverweightorobeseindividualsincreasingfrom14.6%in1992to21.8%in2002.第一百零一页，共140页。肥胖有明显的家族性，所以最易想到的就是遗传性。研究发现有50多个基因组与其相关，只能解释很少部分的肥胖易感性。显然：

家族性≠遗传性作为超级生物体，寄生于人体的肠道菌群在肥胖病因中的作用逐渐成为关注焦点。肠道菌群是否与肥胖有因果关系？101第一百零二页，共140页。1022、肠道菌群是否与肥胖的发生有关？如果回答“是”，即肠道菌群在肥胖的发生、发展及结局中确实是“因”，通过操纵肠道菌群（如除去、重新加进、或在胖瘦个体间进行菌群移植），应能改变宿主的肥胖相关表型，如肥胖、胰岛素抵抗等。第一百零三页，共140页。103①无菌小鼠高脂诱导肥胖试验最容易想到的方法是在无菌个体进行试验。此试验在人体不可能开展（技术和伦理），但用无菌小鼠可顺利实施。操作过程：将常规小鼠的肠道菌群完整地移植到无菌小鼠肠道，此称之为“无菌小鼠常规化”（conventionalizationofgermfreemice），然后观察其是否出现肥胖相关的表现。第一百零四页，共140页。13ComparisonsbetweenGF/HFandconv/HFmice.

A)BW.B)Cumulativefoodintake.C)Normalizedfoodintake(FI;basedonBWorBW0.75).D)Foodefficiency.GF:GermFree;Conv:Conventional结论:高脂饮食不能诱导肠道无菌鼠产生肥胖，提示肠道菌群是高脂饮食诱导肥胖所必需。FASEBJ.2010;24(12):4948-59104第一百零五页，共140页。105Figure3.InsulinsensitivityofGF/HFandconv/HFmice.结论:

肠道无菌鼠对食物诱导的胰岛素抵抗不敏感，提示高脂饮食诱导胰岛素抵抗有赖于肠道菌群。FASEBJ.2010;24(12):4948-59高血糖高胰岛素血症糖耐受损第一百零六页，共140页。106②假无菌小鼠高脂诱导肥胖试验假无菌小鼠(Pseudo-germ-freemice)用抗生素制备假无菌小鼠，有数种配方，如：阿莫西林＋新霉素（杀菌90%）*阿莫西林＋新霉素＋万古霉素＋甲硝唑（全清）饮水中加阿莫西林(1g/L)＋新霉素(0.5g/L)，4周，可明显对抗高脂诱导的肥胖、胰岛素抵抗、炎症、氧化应激等。结论：高脂诱导的肥胖、胰岛素抵抗、炎症、氧化应激，有赖于肠道菌群的存在。第一百零七页，共140页。Diabetes.2008;57(6):1470-81.体重胰岛素抵抗胰岛素变量能量摄入107第一百零八页，共140页。Diabetes.2008;57(6):1470-81.大细胞多细胞大细胞回归大细胞少108第一百零九页，共140页。Diabetes.2008;57(6):1470-81.109第一百一十页，共140页。110③T5KO小鼠高脂诱导肥胖试验敲除Tolllikereceptor5(T5KO)小鼠T5KO小鼠摄食增加、表现为肥胖、糖脂代谢异常、糖耐量受损、胰岛素抵抗、血压升高等。阿莫西林(1g/L)＋新霉素(0.5g/L)干预，12周，可明显矫正T5KO小鼠的代谢紊乱。结论：T5KO小鼠的代谢异常与肠道菌群相关。第一百一十一页，共140页。13Science.2010;328(5975):228-31T5KO小鼠胖、摄食多、脂质异常、血压升高111第一百一十二页，共140页。13Science.2010;328(5975):228-31T5KO小鼠血糖高、血胰岛素高、胰岛素敏感性降低112第一百一十三页，共140页。Science.2010;328(5975):228-31结论：阿莫西林＋新霉素处理T5KO小鼠，降低血糖、减少摄食量、趋于减少脂肪量。113第一百一十四页，共140页。亚治疗量的抗生素改变肠道菌群，可使小鼠长得更肥！更多信息见：Nature.

2012;488(7413):621-6④适当改变肠道菌群，可使小鼠长得更肥！114第一百一十五页，共140页。115⑤Intestinalmicrobiotatransplantationtrial结果：接受瘦者粪便粗提物的MS患者的胰岛素敏感性明显改善(Fecaltransplantationtrial粪便移植试验)Gastroenterology.2012;143(4):913-6.e7供者：男性健康瘦者，BMI<23kg/m2受者：男性代谢综合征患者(胖)，分组：自身移植组(autologous)：给予自身粪便粗提物异体移植组(allogenic)：给予瘦者粪便粗提物移植方式：清肠后，经十二指肠插管灌注粪便粗提物，分别于移植前和移植后6周，检查各指标。第一百一十六页，共140页。Gastroenterology.2012;143(4):913-6.e726.2→45.351.5→61.6allogenicgutmicrobiotainfusion(reinfusionofcollectedfecesfromleanmaledonorswithabodymassindex23kg/m2;n=9)autologousgutmicrobiotainfusion(reinfusionofowncollectedfeces;n=9)116第一百一十七页，共140页。1172、肠道菌群是否与肥胖的发生有关？如果回答“是”，即肠道菌群在肥胖的发生、发展及结局中确实是“因”，通过操纵肠道菌群（如除去、重新加进、或在胖瘦个体间进行菌群移植），应能改变宿主的肥胖相关表型，如肥胖、胰岛素抵抗。结论：是！回应前面的问题：第一百一十八页，共140页。97三、肠道菌群丰度与肥胖上述结果表明，肠道菌群在肥胖的发生和发展中至关重要。肠道无菌，可有效抵抗肥胖。但肠道不能无菌！也不可能无菌。肠道菌群的丰度、构成（种类）在肥胖的发生和发展中作用如何？第一百一十九页，共140页。*Theseauthorscontributedequallytothiswork.CorrespondenceandrequestsformaterialsshouldbeaddressedtoP.B.(bork@embl.de,forbioinformatics),W.J.(,forsequencing),.(dusko.ehrlich@jouy.inra.fr,foranyaspectofthiswork)orO.P.(oluf@sund.ku.dk,forphysiologicalaspectsofthiswork).3INRA,InstitutNationaldelaRechercheAgronomique,Metagenopolis,JouyenJosas78350,France.Nature.2013-8-29;500(7464):541-546118第一百二十页，共140页。Nature.2013-8-29;500(7464):541-546作者报道了292例丹麦人的肠道菌群构成，其中肥胖者169例，非肥胖者123例。作者发现，2组个体间存在肠道微生物基因数量差异和肠道细菌丰度差异。与高细菌丰度的个体比，低细菌丰度的个体（受试人的23%）表现为更明显的肥胖、胰岛素抵抗、血脂异常、炎症。在9年的随访期间，低细菌丰度组的肥胖个体体重增加更多。无论组间甚或组内少有足以识别的细菌种类差异。119第一百二十一页，共140页。Nature.2013-8-29;500(7464):541-546

(LowGeneCount)

(HighGeneCount)

(LGCvsHGC)120第一百二十二页，共140页。13Nature.2013-8-29;500(7464):541-5469年体重指数变化结论：肠道菌群丰度与体重指数呈反比第一百二十三页，共140页。Nature.2013-8-29;500(7464):541-546122第一百二十四页，共140页。123四、饮食与肠道菌群基因丰度限食能减肥，多从能量角度解释。肠道菌群在肥胖的发生和发展中至关重要。饮食改变对肠道菌群有何影响？饮食干预影响肠道菌群基因丰度，继而影响机体的代谢。第一百二十五页，共140页。Nature.2013-8-29;500(7464):585-590*Theseauthorscontributedequallytothiswork.CorrespondenceshouldbeaddressedtoS.D.E.()orK.C.().3INRA,InstitutNationaldelaRechercheAgronomique,Metagenopolis,JouyenJosas78350,France.124第一百二十六页，共140页。125复杂的基因-环境相互作用在肥胖的发生中甚为重要。肠道菌群的构成能决定食物的能量摄取效应，而饮食结构的变化可致肠道菌群构成的变化。本文在38个肥胖患者、11个超重者，通过食物诱导的减重（6周的限能高蛋白饮食）及体重维持（恢复营养，能量仍较低），研究了食物摄取、肠道菌群与代谢及炎症表型之间的关系。35人完成试验。检测干预前后的血清甘油三酯、胰岛素抵抗指数、血清C反应蛋白等代谢指标。收集肠道样本，检测微生物基因数(bacterialgenenumber)。第一百二十七页，共140页。Figure1|GutmicrobialcompositionofLGC(n=18)andHGC(n=27)

subjects.Nature.2013-8-29;500(7464):585-5904800040%60%126第一百二十八页，共140页。Nature.2013-8-29;500(7464):585-590LGCn=18HGCn=27Figure3|GenerichnessofLGCandHGCgroupsduringtheintervention.a,Overallpatternofvariation.Foreachgroup,differencesbetweenonetimepointandbasalstateweretestedusingWilcoxonsigned-ranktests(greyasterisks).LGCn=18HGCn=27低能量高蛋白饮食127第一百二十九页，共140页。InsulinresistancewasestimatedusingHOMA-IRandDisseindexscores.LGCn=18HGCn=27限食使LGC者的GC提升，伴随明显改善胰岛素抵抗、改善血脂异常、缓解炎症。Figure2|DifferencesbetweenLGCandHGCsubjectsinbioclinicalvariables.errorbarsd