Chinascan中国ICU侵袭性念珠菌感染：多中心前瞻观察研究

研究背景1由中华医学会危重症学会牵头全国涉及67家大型教学医院患者入选标准大于18周岁并符合以下至少一个诊断标准ⅰ无菌体液通过病理，细胞学和微生物方法检出酵母菌ⅱ至少一份外周血念珠菌培养阳性ⅲ

无菌体液念珠菌培养阳性该研究在ClinicalT网站进行了注册中南大学附属中大医院四川大学附属华西医院沈阳盛京医院浙江大学医学院附二院浙江大学医学院附一院河南省人民医院天津三中心广东省人民医院中国医科大学附一医院哈医大附二医院浙江医院重庆大坪医院江苏省人民医院南京市鼓楼医院南通医学院附属医院北京协和医院中山大学附属第一医院天津三中心武汉大学附属中南医院上海长征医院上海瑞金医院北京协和真菌实验室第一页，共24页。主要研究结果：患者更多来自于综合ICU2在67家医院对96060入住ICU患者进行检测，共检出306名ICI患者（发病率为0.32%）患者入住医院到发生ICI的时间为15.5天（范围：0-1611天），入住ICU到ICI感染时间间隔为10.0天（范围：0-330天）80.7%的ICI发生在入住ICU48小时内ICI患者合并原发疾病百分率%最常见的基础疾病是2型糖尿病，慢性心衰和实体肿瘤ICI患者所在ICU类型患者主要来自于综合ICU12第二页，共24页。主要研究结果(2):较高的OD和血流动力学不稳定率3¼患者伴有脏器功能不全基于对严重脓毒症的定义，表现出或被怀疑感染合并炎症反应综合症和脏器功能不全的患者中约167位患者（54.6%）诊断为严重脓毒症。在167位严重脓毒症的患者中有86位表现脓毒症休克。占所有入组ICI患者的28.1%（86/306）侵犯心内膜的有5位（1.6%），中枢感染的有2位（0.7%）13ICI患者脏器评估疾病严重程度评估APACHEII评分中位值为27.2（几何平均值为7.2）SOFA评分的中位值为11.1（几何平均值为3.4）第三页，共24页。主要研究结果(3)：侵入性操作/留置导管率较高4¾诊断为ICI的患者近期有侵入性操作的病史（侵入性呼吸机，导尿管和CVC）和抗生素病史（治疗的中位值为：10天）ICI患者合并原发疾病免疫抑制侵入性操作抗生素应用中心静脉置管和导尿管在诊断ICI感染的情况下拔管率为82/209(39.2%)和14/88(15.9%)在进入研究前2周在30%-40%的患者中具备其他危险因素：外科手术，肠道功能不全，全肠外营养，应用导尿管。外科手术中与ICI相关的主要为腹部手术，术后真菌感染的时间中位值为9.0天4第四页，共24页。主要研究结果(4)：白念最多，近平滑第二5在所有306位患者中有224位患者获得了微生物的结果（由于法规限制，并非所有标本都寄至中心实验室进行确认）白色念珠菌为最常见致病病原菌(41.8%)，其次分别为近平滑念珠菌(23.8%)，热带念珠菌(17.6%)和光滑念珠菌(12.3%)5致病菌株的分布药物的敏感性白色念珠菌光滑念珠菌CLSI取消氟康唑对光滑念珠菌敏感折点，伏立康唑流行病学折点为抑菌圈>16mm第五页，共24页。主要研究结果(5)：阳性结果通常在送检后5天诊断主要来自外周血（100%），腹腔渗出液（16.6%）和胸腔积液（6.6%）从收集到临床标本到获得阳性结果的间隔的中位时间为5天27.6%的患者在收集培养标本前开始用药，61.9%的患者在获得阳性培养结果的情况下开始抗真菌治疗，10.4%的患者在获得其他微生物学证据的情况下开始抗真菌治疗（如：G实验，肺泡灌洗液培养阳性等）初始治疗的药物选择药物选择的影响因素氟康唑是最常用的一线治疗药物第六页，共24页。主要研究结果(6)：多数患者需要1次以上治疗调整治疗疗程的中位数是14天（范围：0-104天）约一半的患者（49.3%）在治疗过程中至少调整一次抗真菌治疗方案11.6%患者在治疗过程调整三次或更多抗真菌治疗方案更换治疗方案的因素：A：获得性的微生物检查结果，如：培养结果后药敏结果87.1%B：当前的治疗效果不佳48.5%C：减量降低或调整为口服抗真菌药物15.9%第七页，共24页。主要研究结果(7)：诊断到死亡仅为14.5天在266位进行临床治疗评估的患者中72.6%的患者获得了临床改善，35.3%的患者完全治愈，约27.4%的患者无效。患者的总体死亡率约为36.6%，从诊断为ICI到患者死亡的中位值为14.5天年龄实体肿瘤患者SOFA评分呼吸机表-患者死亡影响因素第八页，共24页。主要研究结果(8)：耐药和SDD带来更高死亡率Susceptibilitytofirst-linetherapywasassociatedwithlowermortalitythanresistanceorsusceptibledosedependencetofirst-linetherapy.致病病原菌对一线治疗药物敏感的患者死亡率显著低于对一线治疗药物敏感或剂量依赖敏感的患者2第九页，共24页。主要研究结果(9)：非白念初始治疗有效率更低相较于白色念珠菌，非白色念珠菌感染患者治疗方案的调整更高（52.7%vs30.6%）非白色念珠菌52.7%白色念珠菌30.6%调整治疗方案调整治疗方案第十页，共24页。CHINASCAN和CHIFNET中伏立康唑对光滑敏感性CHINASCAN中伏立康唑对念珠菌书敏感率98.2%,仅7株耐药菌株（7/389）2012年CHIFNET176株光滑念珠菌属中82.9%为野生型，17.1%为非野生型第十一页，共24页。EUCAST中对棘白菌素类药物的敏感性折点调整由于临床疗效和实验室MIC测定区间的多样性和差异性，EUCAST对卡泊芬净的折点尚未建立第十二页，共24页。靶点的改变与棘白菌素的交叉耐药近期来自于美国多中心监测的数据显示光滑念珠菌不仅对唑类同时对棘白菌素类药物同样存在耐药率升高的问题1.CurrFungalInfectRep(2012)6:154–164第十三页，共24页。靶点的改变与棘白菌素的交叉耐药（2）1.Antimicrob.AgentsChemother.2012,56(12):6304棘白菌素对念珠菌的作用是通过抑制1,3-b-葡聚糖合成过程从而改变真菌细胞壁的稳定性。近期对其耐药机制发现其作用靶点，

Fks1andFks2膜本体蛋白基因型的改变与棘白菌素的耐药率上升密切相关。2第十四页，共24页。靶点的改变与棘白菌素的交叉耐药（3）回顾2001-2004和2008-2010年间SENTRY研究中169株对氟康唑耐药光滑菌菌株对棘白菌素药物的敏感性。耐药率分别为,anidulafungin（9.3%）,caspofungin（9.3%）,，micafungin（8.0%）这种耐药来自于获得性的Fks1andFks2膜本体蛋白基因型的改变J.Clin.Microbiol.2012,50(4):1199.第十五页，共24页。靶点的改变与棘白菌素的交叉耐药（4）1.EmergInfectDis.2012January;18(1):86–902012年法国一项研究报道了20例获得性棘白菌素耐药的病例。其中12人其实分离到的是低MIC的菌株在卡泊芬净的治疗中分离出高MIC伴有Fksp靶位改变表达的念珠菌。第十六页，共24页。ESCMID念珠菌指南中对近平滑流行病学的关注考虑近平滑念珠菌在本地的流行病学一项进行的研究关于棘白菌素是否适合与治疗近平滑念珠菌，由于其最低抑菌浓度高于其他念珠菌属在诸多对照研究中，棘白菌素类药物的治疗成功率类似或低于两性霉素B/氟康唑第十七页，共24页。棘白菌素的应用与近平滑念珠菌血症成正相关一项回顾性研究分析了美国一家大型医疗中心2002年至2006年469例念珠菌血症与抗真菌药物的使用情况。结果显示2002至2006年近平滑念珠菌血症发生率显著增加(P=0.02)，卡泊芬净的使用显著增长(P<0.01)，近平滑念珠菌血症的增加与卡泊芬净使用增长呈显著相关(P=0.017)ForrestGNetal.IncreasingincidenceofCandidaparapsilosiscandidemiawithcaspofunginusage.JournalofInfection(2008)56,126-129第十八页，共24页。近平滑念珠菌在重症患者中伴随较高死亡率PappasPG,RexJH,etal.CID2003,37:634-643随着APACHEII的评分增加，不同念珠菌属感染的死亡率显著增加APACHEII评分>25的患者其3个月内的死亡率高于50%第十九页，共24页。伏立康唑的抗真菌作用位点与安全性抗真菌药物作用位点结论两性霉素B细胞膜：麦角固醇人体细胞膜上有胆固醇，两性霉素B对真菌固醇和胆固醇的鉴别力较差，抗真菌机制存在一定安全性问题伏立康唑氟康唑伊曲康唑细胞内：细胞膜重要成分麦角固醇合成路径上的14-α-固醇去甲基酶人体无14-α-固醇去甲基酶，抗真菌机制本身无安全性问题卡泊芬净米卡芬净细胞膜：ß(1,3)葡聚糖合成酶（合成细胞壁重要成分ß(1,3)葡聚糖）人体无ß(1,3)葡聚糖合成酶，抗真菌机制本身无安全性问题第二十页，共24页。SBECD对肾功能的损害由何而来？一些天然环糊精与肾脏和肝脏毒性相关经过分子修饰的SBECD在肾小球滤过后任然以离子状态存在。不会进一步涉及肾小管重吸收大量的研究并未证实SBECD暴露与肾毒性的关系第二十一页，共24页。SBECD对肾功能的损害研究TheJohnsHopkinsHospital(JHH)和theUniversityofPittsburghMedicalCenter(UPMC).对166位治疗基线肌酐清除率<50ml/min的患者进行了不同给药方案下肾脏功能的观察：时间节点分别为，用药后3，7和治疗终点3131.ClinicalInfectiousDiseases2012;54(7):913–21第二十二页，共24页。SBECD对肾功能的损害研究（2）31.ClinicalInfectiousDiseases2012;54(7):913–2131.ClinicalInfectiousDiseases2012;54(7):913–21伏立康唑的针剂给药和患者的基线肾功能不能预测患者第3天，第7天和治疗终点的肾脏功能进一步恶化患者的基础疾病，基线肝脏功能，合并