对乙氨基酚生产工艺设计物料衡算

/摘要 31合成工艺 41.1原料及产品物性 41.1.1对氨基苯酚 4 冰醋酸 5 活性炭 6 焦亚硫酸钠 7 对乙酰氨基酚 81.2 反应方程式 81.3 合成工艺 92生产操作过程及工艺条件 102.1工艺流程简图 102.2操作过程及工艺条件 112.2.1酰化工段 113工艺流程和区域划分 143.1工艺流程简图和质控要点 143.2生产环境干净区域划分 153.3车间布置 154.物料衡算 174.1酰化反应罐的物料衡算 174.2酸洗离心机的物料衡算 184.3水洗离心机的物料衡算 195能量衡算 205.1反应罐能量衡算 205.1.1比热容的计算 205.1.2能量衡算 226主要工艺设备计算 256.1工艺设备选型原则 256.2工艺设备计算 256.2.1酰化反应结晶罐 257主要设备选型 267.1工艺设备选型原则 267.2工艺设备选型 26设备一览表 268车间布置 278.1布置说明 278.2布置原则 278.3车间布置 27摘要对乙酰氨基酚是解热镇痛抗炎药中最常用的药物。本设计探讨了对乙酰氨基酚的合成工艺、合成原料、产品物性及生产条件，介绍了对乙酰氨基酚的药理作用、鉴别和含量测定的方法。并结合GMP认证的标准进行了对乙酰氨基酚车间设计和改造。关键词对乙酰氨基酚，工艺设计，车间设计1合成工艺1.1原料及产品物性1.2反应方程式1.3合成工艺对氨基苯酚和冰醋酸，经配料锅配料后，加入酰化釜，酰化，得到湿的对乙酰氨基酚粗品。2生产操作过程及工艺条件2.1工艺流程简图2.2操作过程及工艺条件2.2.1酰化工段1.酰化配料(1)酰化反应的原料配比对氨基苯酚1225±30kg(折干)；冰醋酸1150±50kg；稀醋酸1600±50L(2)酸洗离心的原料配比对氨基苯酚1225±30kg(折干)；冰醋酸1150±50kg；稀醋酸2400±50L(3)水洗离心的原料配比外循环料1980±20kg(湿)；稀醋酸1500±10L(4)总酸度计算公式如下：总酸度=注：V1--代表滴定后滴定液的摩尔体积单位ml；V2--代表滴定前滴定液的摩尔体积单位ml；C--代表NaOH标准液的摩尔浓度单位mol/L；W--样品质量单位g；40为NaOH的摩尔质量量纲为g/mol。酸母液和冰醋酸或稀醋酸和冰醋酸在反应罐内混合匀称后，取样，用1ml移液管移取样液至锥形瓶内，加少许纯化水稀释，若为母液的混合物，用肯定摩尔浓度（1ml/L）得NaOH标准溶液滴定，滴定至变蓝色，即为滴定终点；若为稀醋酸的混合物，则须在滴定前滴加酚酞指示剂，用肯定摩尔浓度（1ml/L）的NaOH标准溶液滴定，滴定至变红色，即为滴定终点、以上配料操作必需有复审者，且(1)和(2)项的配料操作，只有在测出总酸度大于或等于65%得状况下，再投入对氨基苯酚。否则应补加冰醋酸至要求的酸度。配料比例及总酸度为监控点，每一批必需复核、检测。2.酰化反应排出酰化反应罐夹层内的存水，蒸汽加热，升温，至有酸气冒出，调整蒸汽压力，限制蒸酸速度。(1)对于稀酸料和粗品来说，1-3小时，蒸酸速度在40-60L/半小时。温度不高于117℃；4-6小时，保持反应罐内小沸腾，蒸酸速度在60-90L/半小时，温度不高于112℃；6小时候，渐渐加大蒸汽压力，加快蒸酸速度，限制在120L/半小时之内；反应接近终点时，蒸酸速度≦60L/半小时，温度快速上升，稀酸投料终点温度为130-136℃，粗品为135-140℃.夹层蒸汽压力(2)对于酸处理外循环料来说，蒸酸速度限制在≤80L/半小时，蒸酸限制在860-940L之间，蒸酸过程约需6-8小时。上述过程中所提到的限制项目均为限制点。反应过程中，随时调整至标准要求。3.酰化结晶酰化反应或蒸酸结束后，依据套用次数和反应罐内物料液面的凹凸，加入肯定数量的降温酸降温。降温酸数量如下：稀酸料加降温酸量为800-880L/罐；粗品加降温酸量为600-1000L/罐；酸处理外循环料加降温酸量280-320L/罐；酰化反应结晶罐内加入降温酸后，当酰化反应结晶罐内温度基本不降时，小开降温水阀门降温；当温度降为75-85℃，全开降温水，加速降温；当温度降温25-35℃时，降温结晶结束，整个降温过程须要4-8小时。此过程中，降温速度要4.酰化离心酰化离心前确认降温结晶结束，确认离心机及料位探测器工作正常，做好打算工作。粗品和稀酸料的离心分别:按规程开动离心机，放入欲离心料液进行离心。离心分别母液和固体物料后，用稀醋酸冲洗物料，按规定时间冲洗置换物料中的母液。再用去离子水冲洗，按规定时间冲洗置换物料中的稀醋酸。然后按规定时间接着甩滤后停机出料。酸洗后的液体和母液共用回收后套用，水洗的液体为废液，送往污水处理站处理。每吨湿粗品得酸洗用量为340-584L，水洗用量为523-800L。所得物料在检测水分和对氨基苯酚含量，水分限制在8.0%以内，对氨基苯酚含量不大于50ppm，并进行物料衡算。每批稀酸投料折干后得重量范围为：1300-1500kg(折干)，母液套用粗品为：1480-1760L。母液套用次数最高为8次。酸处理外循环料：按规程开动离心机，离心机内放入物料后，离心分别液体和固体，按规定冲洗量的稀醋酸冲洗固体物料，所得液体回收利用；再用去离子水按规定冲洗量得去离子水冲洗，按规定时间接着甩滤1-2分钟后停机出料。水洗的液体为废液，送往污水处理站。每吨湿酸处理外循环了的酸洗用量为475-725L，水洗用量为1125-1625L。所得物料要检测水分和对氨基苯酚含量，水分限制在10.0%以内，对氨基苯酚含量不大于50ppm，并进行物料衡算。酸处理外循环料每批折干后1300-1500kg(折干)，回收母液1100-1200L。离心过程中，稀醋酸冲洗和去离子水冲洗都要匀称充分、彻底，保证杂志不带到物料中去。所得物料得水分要限制在范围以内，以保证物料的稳定。对乙酰氨基酚的工艺流程酰化工段（1）对于稀酸料和粗品来说，第1～3小时，蒸酸速度在40～60L/半小时，温度不高于117℃；第：稀酸料为0.32～0.36MPa，母液套用为：0.35～0.40MPa。整个反应过程约为11～13小时，蒸酸总量在640～80按规程开动离心机，放入欲离心料液进行离心。离心分别母液和固体物料后，用稀醋酸冲洗物料，按规定时间冲洗置换物料中的母液。再用去离子水冲洗，按规定时间冲洗置换物料中的稀醋酸。然后按规定时间接着甩滤后停机出料。酸洗后的液体和母液共用回收后套用，水洗的液体为废液，送往污水处理站处理。每吨湿粗品得酸洗用量为340-584L，水洗用量为523-800L。所得物料在检测水分和对氨基苯酚含量，水分限制在8.0%以内，对氨基苯酚含量不大于50ppm，并进行物料衡算。每批稀酸投料折干后得重量范围为：520-600kg(折干)，母液套用粗品为：592-704L(2)对于酸处理外循环料来说，蒸酸速度限制在≤80L/半小时，蒸酸限制在344-376L之间，蒸酸过程约需3-4按规程开动离心机，离心机内放入物料后，离心分别液体和固体，按规定冲洗量的稀醋酸冲洗固体物料，所得液体回收利用；再用去离子水按规定冲洗量得去离子水冲洗，按规定时间接着甩滤1-2分钟后停机出料。水洗的液体为废液，送往污水处理站。每吨湿酸处理外循环了的酸洗用量为475-725L，水洗用量为1125-1625L。所得物料要检测水分和对氨基苯酚含量，水分限制在10.0%以内，对氨基苯酚含量不大于50ppm，并进行物料衡算。酸处理外循环料每批折干后520-600kg(折干)，回收母液440-480精制离心后的湿对乙酰氨基酚进入振动流化床干燥机内。并调整振动流化床干燥机的热气通风量，使物料被烘干。干燥温度：80-100℃；进料速度不能超过起上限(50kg/min)。干燥后的物料在经过冷风冷却降温至50±10℃，振动流化床干燥机出完料后，进行物料收率计算，本工序收率应不低于95%。干燥并降温的物料经测试合格后(按ZL/SOP/ZK/00500取样，用快速水分测定仪测其水分，水分小于干燥并降温的物料经测试合格后真空输送到二维混合机内混合，达到要求批量并在不超过规定装料量800-2160kg的状况3工艺流程和区域划分3.1工艺流程简图和质控要点图1工艺流程图3.2生产环境干净区域划分本车间的生产环境干净区域包括精制结晶区、精制离心区域、烘干区域、混合区域、粉碎区域、待验区、套袋区、缓冲区及更衣区，其均为干净区，干净级别为10万级。和生产有关的其他区域为非干净区。详见CAD附图3.3车间布置车间布置包括生产部分、协助生产部分和行政生活一部分，对于生产车间平面布置的改进是改进的重点。以下是GMP对干净区布置的要求[1]。一般规范在工艺流程协调满意工艺条件的前提下，为提高净化效果、节能，对干净室（区）的布置有如下要求：(1)空气干净度高的干净室（区）宜设置在人员最少达到的地方，并宜靠近空调机房。(2)不同空气干净度的干净室（区）宜按空气干净度级别凹凸由里及外布置静压差为5Pa，干净室和室外大气的静压差大于10Pa。(3)空气干净度等级相同的干净室(区)宜相对集中。(4)不同干净度等级的房间相联系，应有放置污染的措施。我国GMP（1998年修订）附录规定了药品生产干净室（区）的空气干净度划分四个级别：如表1表1空气干净室级别干净度级别尘粒最大允许度（个/m3）微生物最大允许度≥0.5ūm≥5ūm浮游菌（个/m3）沉降菌（个/m3）100级350005110000级350002001003100000级350000200020010300000级105000006000——15物料存放区域及生产协助用室的布置(1).干净厂房内应设置和生产规模相适应的协助原料、半成品、成品存放区域，宜尽可能靠近和其相联系的生产区域，以削减过程中的混杂和污染；存放区域内宜设置待验区合格品区，或实行能够有效限制物料待验、合格状态的措施，不合格品必需设置专用存放。(2).取样室宜设置在仓储区，取样环境的空气干净度等级同初次运用该物料的干净室（区）。(3).称量室应放置在干净室（区），空气干净度等级同初次运用该物料的干净室（区）。(4).备料室宜靠近称量室，其空气干净度等级同初次运用该物料的干净室（区）。(5).干净工具洗涤、存放室，宜设置在干净区域外；如需设在干净室（区）内，其空气干净等级英语本区域相同，并有防水污染的措施。(6).修理保养室可设在干净室（区）外。平安出口及平安措施的布置国家标准GBJ16-87《建筑设计防火规范》规定厂房平安出口的数目不应少于两个。对制药企业来说，干净厂房每一生产层或每一干净区平安出口数目除了符合国家标准GBJ16-87的规定外，平安出口的设置应满意疏散距离的要求。人员进入空气干净度100级、10000级生产区的净化路途不得作为平安出口运用。平安疏散门应向疏散方向开启，且不得采纳吊门、转门、推拉门及电控自动门；在防爆要求的干净室依靠外墙布置，当不能靠外墙时，应考虑向屋外泄爆，并应有足够的泄压面积。4.物料衡算计算依据：年产量：4000吨年工作日：300天日产量：13.33吨收率：85.97%对乙酰氨基酚分子量/对氨基苯酚分子量=151.16/109.10=1.3855对乙酰氨基酚收率=对乙酰氨基酚产量/（对氨基苯酚/1.3855）×100%物料计算以日产量为基准。4.1酰化反应罐的物料衡算年产量为5000吨，一年按300个工作日计算，可得出日产量为：5000吨/300天=16666.67㎏/天因为此物料衡算时以鲁安药业为模型，在此基础上进行扩建和改造，所以改造后产品的收率仍为改造前的收率，即85.97%。又因为 ：产品收率=对乙酰氨基酚产量 /对氨基苯酚/1.3855=85.97%则对氨基苯酚投料量=16666.67㎏/（0.8597×1.3855）=13992.5㎏依据对乙酰氨基酚生产设计的阅历公式：对氨基苯酚投料量=（冰醋酸×含量）/0.89～0.91=13992.5㎏此物料衡算中运用阅历常熟0.90；并且冰醋酸含量为98%；则投入冰醋酸量=13992.5㎏×0.90/0.98=12850.255㎏依据山东鲁安药业的参考公式，可得：总投料量：母液量=1:1因为总投料量=对氨基苯酚+冰醋酸=13992.5㎏+12850.255㎏=26842.755㎏由此的投入反应罐母液量为26842.755㎏/1=26842.755㎏综合以上计算，得：进料①：对氨基苯酚投料量=16666.67㎏/（0.8597×1.3855）=13992.5㎏冰醋酸投料量=13992.5㎏×0.90/0.98=12850.255㎏进料②：进入反应罐的母液量26842.755㎏/1=26842.755㎏出料③：此工艺过程可近似不考虑损耗，即完全出料：即出料③=对氨基苯酚投料量+冰醋酸投料量+投入反应罐的母液量=13992.5㎏+12850.255㎏+26842.755㎏=53685.51㎏完全进入离心机中的进料①4.2酸洗离心机的物料衡算依据稀醋酸的浓度、渗滤槽中剩余母液的粘度和质量，确定酸洗工艺过程中加入醋酸的质量，因为本设计采纳的醋酸浓度为40%，又依据阅历公式：HAC/对乙酰氨基酚溶液=1：7.67所以确定投入稀醋酸量=对乙酰氨基酚溶液/7.67=53685.51㎏/7.67=6999.415㎏依据酸洗离心机的酸洗实力和物品的粘度得出阅历离心率为66.98%，所以离心出来的母液=总投料量×66.98%=（6999.415㎏+53685.51㎏）×66.98%=40646.763㎏，进入回收工艺。以此计算出:湿品对乙酰氨基酚=总投料量-离心出来的母液=（6999.415㎏+53685.51㎏）-40646.763㎏=20038.162㎏综合以上计算，得：进料①：来自于酰化反应罐的出料③对乙酰氨基酚溶液=53685.51㎏进料②：投入稀醋酸量=对乙酰氨基酚溶液/7.67=53685.51㎏/7.67=6999.415㎏出料③：湿品对乙酰氨基酚=总投料量-离心出来的母液=（6999.415㎏+53685.51㎏）-40646.763㎏=20038.162㎏进入水洗离心工艺进料①，并且要保证湿品中HAC含量≤2.5%，本设计计算时取2.5%。出料④：离心出来的母液=总投料量×66.98%=（6999.415㎏+53685.51㎏）×66.98%=40646.763㎏4.3水洗离心机的物料衡算依据湿品中含醋酸量和湿品对乙酰氨基酚的纯净度，投入洗剂水和ASP的比例=7：10，所以洗剂水量=湿品对乙酰氨基酚×7/10=20038.162㎏×7/10=14026.7134㎏又依据离心机的脱水实力，阅历值为42%，所以脱水量=总投料量×42%=（20038.162㎏+14026.7134㎏）×42%=14307.248㎏并且要保证湿品中含水量应≤3%，本次设计计算中采纳3%。由于设备的缘由造成洗涤过程中有损耗，一般为0.65%～0.70%，本次设计取值为：0.685%，所以可确定：损耗量=（20038.162㎏+14026.7134㎏）×0.685%=233.344㎏以此得出粗品对乙酰氨基酚=总投料量-损耗-量脱水量=（20038.162㎏+14026.7134㎏）-233.344㎏-14307.248㎏=19524.2834㎏,进入精制脱色工艺进料①综合以上计算，得：进料①：来自于酸洗离心出料③，湿品对乙酰氨基酚=20038.162㎏进料②：洗剂水量=湿品对乙酰氨基酚×7/10=20038.162㎏×7/10=14026.7134㎏出料③：出粗品对乙酰氨基酚=总投料量-损耗-量脱水量=（20038.162㎏+14026.7134㎏）-233.344㎏-14307.248㎏=19524.2834㎏出料④：脱水量=总投料量×42%=（20038.162㎏+14026.7134㎏）×42%=14307.248㎏5能量衡算5.1反应罐能量衡算图8反应罐能量衡算可表示如下：Q1+Q2+Q3=Q4+Q5+Q6Q1对氨基苯酚和冰醋酸带入设备的热量KJ;Q2加热剂水蒸汽传给物料的热量KJ;Q3过程反应热KJ;Q4生成对乙酰氨基酚带走的热量KJ;Q5加热剂水蒸汽带走的热量KJ;Q6设备向环境散失的热量KJ;t1对氨基苯酚和冰醋酸带入设备的温度℃,t1=20℃t2加热剂水蒸汽的进入温度℃,t2=140℃t3最终反应罐中温度℃,t3=130℃t4物料流出时的温度℃,t4=130℃t5加热剂水蒸汽流出时的温度℃,t5=130℃5.1.1比热容的计算（一）经《化学基础数据手册》可查得乙酸和醋酐的比热容，见下表。（二）ASP和SA比热容的计算大多数液体的比热容在1.7～2.5KJ/（㎏·℃）之间，少数液体例外，如液氨和水的比热容比较大，在4左右；而汞和液体金属的比热容较小。液体比热容一般和压强无关，随温度上升而稍有增大。作为水溶液比热容的近似计算，可先求出固体的比热容，再按下式计算C=Cs×n+(1-n)式中C水溶液中的比热容KJ/（㎏·℃）。Cs固体的比热容KJ/（㎏·℃）。n水溶液中固体的质量分数。对于绝大多数有机化合物，其比热容可利用下表求得。先依据化合物的分子结构，将各种集团结构的摩尔热容数值加和，求出摩尔热容，再由化合物的分子量换成比热容。表1基团结构摩尔热容[J/(mol·℃)]基团温度C6H5--NH2-NH--CO-OH-CH320116.3661.6951.1043.3441.9041.36130143.6647.3282.5851.62所以ASP的比热容=[(C6H5-)+(-NH2)+(-NH-)+(-CO)+(-OH)+(-CH3)]/151.16AS的比热容=[(C6H5-)+(-NH2)+(-OH)]/109.10经以上式子可求得所需比热容KJ/（㎏·℃）。对氨基酚比热容20℃=（116.36+61.69+41.90）/130℃对乙酰氨基酚比热容20℃=（116.36+51.10+43.34+41.36+41.90）/1130℃=(143.66+47.32+82.58+51.62)/151.16=2.冰醋酸比热容20℃130℃表2所需比热容温度名称20130冰醋酸对乙酰氨基酚对氨基酚2.111.952.023.032.152.075.1.2能量衡算1.Q1和Q4Q1和Q4均可用下式计算Q1（Q4）=∑mctKJ;式中m输入（输出）设备的物料质量㎏；c物料的平均比热容KJ/（㎏·℃）；t物料的温度℃；利用（1）Q1=∑mct=[12850.255㎏×2.11KJ/㎏·℃+13992.5㎏×2.02KJ/㎏·℃]×20=1.11×KJQ4=16666.673㎏×2.15KJ/㎏·℃×130=4.66×KJ2.Q2和Q5Q2和Q5均可用下式计算Q2(Q5)=∑mctKJ;式中m水的重量㎏；c水蒸汽比热容KJ/㎏·℃；t温度℃；Q2=1000×15586.875㎏/300天×4.2KJ/㎏·℃×140=30.55×KJQ5=10000×15586.875㎏/300天×4.2KJ/㎏·℃×130=28.368×KJ3.Q3Q3===100054.4KJ/mol×151.6g/mol=8.23×KJ由Q1+Q2+Q3=Q4+Q5+Q6所以Q6=Q1+Q2+Q3-Q4-Q5=1.11×KJ+30.55×105KJ+8.23×105KJ-4.66×105KJ-28.368×105KJ=6.862×105KJ6主要工艺设备计算6.1工艺设备选型原则1.为提高产品质量，节约投资，降低能耗，并满意GMP要求，工艺设备选用国内先进、成熟、牢靠的设备，使建成后的生产装备达到国内先进水平。2.凡接触物料精、干、包岗位的容量和管件均选用不锈钢材料。3.设备选型为将来的阿司匹林扩产留有余地。6.2工艺设备计算6.2.1酰化反应结晶罐依据物料计算，醋化反应总量为53685.51千克，物料比重为1.2