《药物化学基础(中职药剂专业)》第11章-抗感染药

你知道有哪些名人受感染而死亡的名人吗?1939年11月12日白求恩死于葡萄球菌引起的败血症而死!!(什么是败血症)雪莱(英国诗人):死于肺结核!!(冬天来了,春天还会远吗?)第一页，共122页。概述:抗感染药是一类能抑制或杀灭（引起感染性疾病）病原微生物的药物。自发现磺胺类药物和青霉素以来，抗感染药物发展很快，在临床各科得到了广泛应用。本章将讨论磺胺类药物、喹诺酮类抗菌药、抗结核病药、抗真菌药、抗病毒药和其他抗菌药。第二页，共122页。第一节、磺胺类药物:你听过百炎净吗?吃过吗?第三页，共122页。第四页，共122页。百浪多息的发现

现在已经有许多药物能对抗感染性疾病。但在人们可能因咽喉感染而死亡的时代，百浪多息的发现是一个惊人的突破。1932年，多马克发现一种红色的染料，他将它注射进被感染的小鼠体内，能杀死链球菌。尽管多马克直到1935年才发表了他的发现，巴黎巴斯德研究所的科学家们还是听说了他的发现。他们进行了同样的实验，发现这种染料不但对小鼠有效，对人也同样有效，尽管它把人的皮肤染成了鲜红色。科学家们后来发现了这种药物可以裂解为两部分，幸运的是活性部分---磺胺是无色的。没有人知道多马克为什么过了这么长时间才发表他的结果，但可能是因为他知道百浪多息己作为染料申请了专利。他试图发现一处类似的化学物质以便能申请专利。所以延迟了发表，此时成千上万的人正受到链球菌的感染。在青霉素被发现之前，磺胺是最好的抗菌药物。磺胺不是通过直接杀死细菌，而是用阻断它们增殖的方式来发挥作用的，人们首次有了治疗诸如肺炎。产褥热等疾病的药物。第五页，共122页。一、磺胺类药物的发展、结构、命名和分类（一）发展:最早应用于临床的合成抗感染药磺胺类药物的母体为对氨基苯磺酰胺(磺胺，SN)，最早是合成偶氮染料的中间体，1908年已经被合成，但当时无人注意到它的医疗价值。直到1932年，多马克发现含有磺胺结构片段:百浪多息），可以使鼠、兔免受链球菌和葡萄球菌的感染，并次年报告了第一例用百浪多息治疗链球菌引起的败血症，引起了世界范围的极大兴趣。第六页，共122页。百浪多息：体外无效，在机体内经代谢产生对氨基苯磺酰胺才具有抑菌作用对氨基苯磺酰胺，这类药物的药效基团第七页，共122页。磺胺类药物发展极为迅速，短时间内合成了大量苯磺酰胺衍生物，并进行了抗菌活性的筛选工作。据1950年统计，合成的磺胺类药物已达6000多种，在临床上使用的约有20多种，如磺胺嘧啶、磺胺醋酰钠、磺胺噻唑等。1951~1958年又合成了磺胺甲恶唑、磺胺索嘧啶等溶解度高、毒性较低的药物。第八页，共122页。（二）结构、命名和分类（熟）磺胺类药物的结构通式如下:★R1多为H，R2多为杂环，如嘧啶、异恶唑环等，环上取代甲基或甲氧基第九页，共122页。命名：以对氨基苯磺酰胺为母体进行命名，通常冠以“磺胺”，其后接N1取代基的名称。磺胺嘧啶SD（11-4）磺胺甲噁唑SMZ（11-5）第十页，共122页。磺胺醋酰SA磺胺噻唑ST磺胺甲氧嘧啶第十一页，共122页。分类：◆根据临床感染部位不同，磺胺药通常分为三大类：局部感染用磺胺肠道感染用磺胺药全身性感染用磺胺药◆根据药物在体内作用时间长短又可分为三类：短效磺胺药如磺胺异恶唑中效磺胺药如磺胺嘧啶SD长效磺胺药如磺胺甲氧嘧啶

第十二页，共122页。二、磺胺类药物的理化性质物理性质：一般为白色或微黄色结晶性粉末，无臭、无味。难难溶于水，可溶于丙酮或乙醇；具有一定熔点。第十三页，共122页。（一）磺酰胺基的性质：1、酸性：磺酰胺基上的氢呈酸性，其酸性大小受取代基的影响，如为吸电子的杂环或酰基，酸性增强。临床上常制成钠盐的水溶液供药用第十四页，共122页。由于磺胺类药物的酸性较碳酸H2CO3弱，其钠盐的水溶液易吸收空气中的二氧化碳析出沉淀，因此配制其钠盐注射液的注射用水须煮沸放冷后再用，另外临床使用时避免与酸性药物配伍。（因为钠盐为碱性）第十五页，共122页。2、重金属离子取代反应

N1上的氢原子，可被金属离子（如铜、银、钴等）取代，生成不同颜色的难溶性沉淀，可用于鉴别。其铜盐沉淀随取代基R的不同颜色不同，并伴有颜色变化过程。第十六页，共122页。请问SD的铜盐沉淀是什么颜色呢？SMZ呢？你能区别这二个药出来吗？（重点）SD：黄绿色；SMZ：草绿色下列哪个药物可以与碱性硫酸铜反应生成有色沉淀（）

A.磺胺甲恶唑

B.甲氧苄啶

C.氢氯噻嗪

D.安乃近

E.对乙酰胺基酚第十七页，共122页。（二）芳香第一胺的性质1、弱碱性：碱性比苯胺弱，与盐酸形成的盐不稳定。2、自动氧化反应：游离磺胺一般不易发生自动氧化，而其钠盐易发生氧化，氧化产物多为偶氮化合物和氧化偶氮化合物。其钠盐注射液需加0.1%硫代硫酸钠溶液作为抗氧剂，安瓿内充惰性气体N2，应盛于遮光容器内密封保存。第十八页，共122页。3、芳香第一胺反应：重氮化偶合反应，在盐酸酸性中，与亚硝酸钠作用，可进行重氮化反应生成重氮盐，再与碱性β-萘酚偶合生成橙红色偶氮化合物，可作鉴别。4、与芳醛缩合反应：芳香第一胺能与多种芳醛（如香草醛CHO）综合成具有颜色的希夫碱。席夫碱主要是指含有亚胺（－RC=N－）的一类有机化合物，通常希夫碱是由胺和活性羰基缩合而成第十九页，共122页。下列带有氨基的药物中哪个具有重氮化、偶合反应（）

A.磺胺甲恶唑

B.乙酰唑胺

C.多西环素

D.甲氧苄啶

E.维生素B1

第二十页，共122页。三、作用机制和构效关系（一）作用机制（重点）磺胺类药物能与细菌生长繁殖所必需的二氢叶酸原料对氨基苯甲酸（PABA）产生竞争性拮抗，取代PABA与二氢叶酸合成酶结合，使细菌不能合成二氢叶酸，导致细菌生长受阻而产生抑菌作用。因为对氨基苯甲酸离子与磺胺类药物分子中的对氨基苯磺酰胺形状、大小、电荷分布十分近似的缘故。第二十一页，共122页。抗菌增效剂（记）是与抗菌药配伍使用后，能增强抗菌药抗菌活性的药物。甲氧苄啶（TMP）是在研究抗疟药的过程中发现的药物，为广谱抗菌药。其作用机制为可逆性地抑制二氢叶酸还原酶，阻碍二氢叶酸还原为四氢叶酸，影响细菌DNA、RNA及蛋白质的合成，从而抑制细菌的生长繁殖。第二十二页，共122页。哪个药物为抗菌增效剂

磺胺甲噁唑呋喃妥因盐酸小檗碱甲氧苄啶第二十三页，共122页。磺胺甲嗯唑(SMZ)与甲氧苄啶(TMP)代谢拮抗叶酸的生物合成通路

都作用于二氢叶酸还原酶都作用于二氯叶酸合成酶前者作用于二氢叶酸还原酶，后者作用于二氢叶酸合成酶前者作用于二氢叶酸合成酶，后者作用于二氢叶酸还原酶第二十四页，共122页。（二）构效关系（熟）1、对氨基苯磺酰胺是药效的基本结构，而且苯环的两个取代基必须互为对位。2、在苯环上的其他位置引入任何基团，或苯环被其他杂环代替时，均可降低或丧失抗菌作用，说明苯环对于这类药物作用的专属性比较高。第二十五页，共122页。3、芳香第一胺是抗菌活性的必须基团，如N4胺基上的氢被取代，则必须在体内代谢成芳香第一胺才有效。4、N1上的氢单取代活性增加，抑菌作用多较磺胺强。以噻唑、恶唑、嘧啶、吡嗪等五元或六元杂环取代的衍生物具有较好的疗效和较小的毒性。杂环上有取代基时，以甲基、甲氧基最常见。另外，N1上的氢也可被酰基取代，并可形成中性的钠盐，但其中只有被乙酰基取代的磺胺醋酰钠的活性比磺胺高。N1上的氢双取代无抑菌作用。第二十六页，共122页。磺胺醋酰SA磺胺噻唑ST磺胺甲氧嘧啶第二十七页，共122页。四、典型药物和抗菌增效剂（一）典型药物第二十八页，共122页。第二十九页，共122页。磺胺甲噁唑（SMZ）芳伯氨基磺酰胺基异噁唑环含氮杂环共轭第三十页，共122页。鉴别：1、本品钠盐水溶液与硫酸铜试液作用，产生草绿色铜盐沉淀。2、本品具有芳香第一胺基易被氧化，重氮化后在碱性条件下与β-萘酚偶合，生成橙红色偶氮化合物。第三十一页，共122页。稳定性：本品的芳香第一胺基易被氧化，在光线及重金属催化下更易被氧化，颜色变黄并逐渐加深。因此本品贮存时应遮光、密封保存。第三十二页，共122页。用途：本品为磺胺类药物，主要用于呼吸道感染、尿路感染、外伤及软组织感染等服用须知:SMZ服用后,在体内的乙酰化率高达50%,乙酰化物溶解底小,在肾小管中易析出结晶,引起肾功能损害,故长期服用,应与NaHco3同服，以碱化尿液，提高乙酰化物溶解度第三十三页，共122页。服用磺胺时，同服小苏打的目的是()

A．增强抗菌活性

B．扩大抗菌谱

C．促进磺胺的吸收

D．延缓磺胺药的排泄

E．增加溶解度，降低体内药物浓度

第三十四页，共122页。磺胺醋酰钠（SA-Na）芳伯氨基磺酰胺基乙酰基（醋酰）第三十五页，共122页。鉴别：1、本品与硫酸铜试液作用，产生蓝绿色沉淀。★2、本品水溶液加醋酸酸化可得到白色磺胺醋酰沉淀，沉淀经滤过、洗涤、干燥后，可测得熔点为180~184℃3、重氮化偶合反应。第三十六页，共122页。稳定性：芳香第一胺类化合物，其钠盐水溶液更易被氧化变色，因此配制时需采取防氧化的措旋，贮存时应遮光、密封、在阴凉处保存。第三十七页，共122页。用途：常用滴眼液，主要用于治疗结膜炎、沙眼及其他眼部感染。★第三十八页，共122页。磺胺嘧啶嘧啶环第三十九页，共122页。性质：1、磺胺嘧啶为两性化合物，可在稀盐酸或氢氧化钠试液、氨试液中溶解。2．磺胺嘧啶结构中有芳伯氨基，显芳香第一胺鉴别反应3．磺胺嘧啶溶于稀氢氧化钠液中，与硫酸酮试液反应，生成黄绿色沉淀，放置后变为紫色。第四十页，共122页。用途：对脑膜炎双球菌、肺炎链球菌等的抑制作用较强。能透过血脑屏障，可用于预防及治疗流行性脑炎。是流脑的首选药（记）脑脊液中分布浓度较高的药物是()

A．甲氧苄啶（TMP）

B．磺胺甲唑（SMZ）

C．磺胺嘧啶（SD）

D．磺胺异唑（SIZ）

E．柳氮磺吡啶（SASP）

第四十一页，共122页。（二）抗菌增效剂甲氧苄啶（TMP）第四十二页，共122页。鉴别：本品加稀硫酸溶解后，加碘试液，即生成棕褐色沉淀（你知道是为什么吗）提示：碘是生物碱的沉淀剂，遇到叔胺类会发生沉淀反应！第四十三页，共122页。甲氧苄啶（TMP）

用途：为抗菌增效剂，临床上常与磺胺甲恶唑合用制成复方新诺明★，治疗尿路感染、呼吸道感染、肠道感染、脑膜炎和败血症等。复方新诺明是有下列哪组药物组成的

磺胺甲噁唑和丙磺舒磺胺嘧啶和磺胺甲噁唑甲氧苄啶和磺胺甲噁唑甲氧苄啶和磺胺嘧啶第四十四页，共122页。第二节、喹诺酮类抗菌药

第四十五页，共122页。一男性，19岁，诉说：尿频，尿急，尿不尽，尿血，你觉得大概是受到什么感染了呢？有哪些药可以治疗呢第四十六页，共122页。喹诺酮类药物的发展

1962年美国人发现了第一个喹诺酮类抗菌药萘啶酸，为喹诺酮类抗菌药的发展拉开了序幕。在短短四十余年间，合成了十多万个喹诺酮类化合物，临床常用的有二十多种。特点：抗菌谱广，抗菌活性强，人工合成简单，经济，是一类具有较大潜力的新一代的抗菌药。第四十七页，共122页。第一代以萘啶酸、吡咯酸为代表的对革兰氏阴性菌有活性的药物，但抗菌谱窄，易形成耐药性，作用时间短，中枢副作用较大，现已少用。第四十八页，共122页。第二代以吡哌酸和西诺沙星为代表，虽然仅对革兰氏阴性菌药物显活性但其副作用较少，在体内较稳定，药物以原形从尿中排出。对尿路及肠道感染也有作用。第四十九页，共122页。第三代代表性的药物有诺氟沙星、环丙沙星、氧氟沙星等。具有抗菌谱广，对革兰氏阴性菌和阳性菌及支原体、衣原体、军团菌及分枝菌都有明显的抑制作用，易吸收、代谢稳定、组织分布好，适应证扩展到包括泌尿生殖系统、呼吸系统在内的各领域感染，是当前最常用的合成抗菌药。第五十页，共122页。第三代的喹诺酮类抗菌药是

吡哌酸环丙沙星莫西沙星萘啶酸诺氟沙星第五十一页，共122页。哪个药物揭开了喹诺酮类药物研究的序幕（）

A.氟哌酸

B.萘啶酸

C.依诺沙星

D.环丙沙星

E.氧氟沙星第五十二页，共122页。第五十三页，共122页。第五十四页，共122页。第五十五页，共122页。第五十六页，共122页。第五十七页，共122页。第四代以莫西沙星和加替沙星为代表，是一类将环丙沙星的8位引入甲氧基而得到的衍生物。保留了第三代喹诺酮类药物对革兰阴性菌强大的抗菌作用，增强了抗革兰阳性菌、支原体、衣原体和立克次体的活性，为喹诺酮类抗菌药的临床应用找开了更广阔的空间。第五十八页，共122页。吡哌酸：尿路与肠道感染吡啶环羧基酸性酮基哌嗪环碱性第五十九页，共122页。诺氟沙星

第六十页，共122页。在喹诺酮类抗菌药的构效关系中，哪个是必要基团

1位有乙基取代，2位有羧基2位有羰基，3位有羧基5位有氟3位有羧基，4位有羰基第六十一页，共122页。

性质：诺氟沙星分子结构母核为喹啉环，由于3位有羧基，7位有哌嗪基因此具有酸、碱两性，可溶于盐酸或氢氧化钠溶液中。诺氟沙星在室温下较稳定，遇光分解颜色变深。避光保存五年没有变化，日光照射30天可检出三种分解产物，可对病人产生光毒性反应，使用前后均应避光。第六十二页，共122页。用途：为第三代喹诺酮类药物，用于敏感菌所致的泌尿道、肠道等感染性疾病，也可用于耳鼻喉、皮肤和软组织的感染。请同学们想想哪个药也会有光化毒反应的氯丙嗪（冬眠灵）请想想服用这类药有什么注意事项呢？可和牛奶，果泣橙一起服用吗？★第六十三页，共122页。多种维生素，或其他含铁、锌离子的制剂及含铝或镁的制酸药可减少本品的吸收，建议避免合用，不能避免时在本品服药前2小时，或服药后6小时服用。这类药禁用于18岁以下的人！！为什么呢？影响新生儿关节软骨发育第六十四页，共122页。喹诺酮类药物极易和钙镁铁锌等形成螯合物使抗菌活性降低，是由于结构中含有

6位氟原子7位六元杂环(哌嗪环)3位羧基和4位羰基N-乙基第六十五页，共122页。盐酸环丙沙星环丙基第六十六页，共122页。用途：本品组织中药物浓度分布良好，临床应用较诺氟沙星广，除用于泌尿生殖系统、胃肠道感染外，还可用于治疗流感杆菌、大肠杆菌等引起的呼吸系统感染、骨关节感染和败血症等。第六十七页，共122页。结构中含有环丙基的喹诺酮类药物有

氧氟沙星环丙沙星诺氟沙星依诺沙星加替沙星第六十八页，共122页。氧氟沙星第六十九页，共122页。用途：左氧氟沙星是氧氟沙星的左旋光学异构体，1993年上市，其活性为消旋体的2倍，水溶性是其8倍，更适合制成注射剂。诺氧沙星，环丙沙星，氧氟沙星的结构有哪些特征？第七十页，共122页。第三节、抗结核药物第七十一页，共122页。结核病是由结核分枝杆菌引起的一种慢性传染性疾病。机体的各个组织、器官如肺、脑、骨和皮肤等都可被感染，其中以肺结核最为常见。抗结核病药是指能够抑制结核分枝菌、治疗结核病并防止其传播的药物。第一个成功用于临床的是：链霉素抗结核病药分类：★

抗生素类抗结核病药：链霉素、卡那霉素；利福霉素类利福平合成类抗结核病药：异烟肼、对氨基水杨酸钠、乙胺丁醇等。第七十二页，共122页。第一个用于临床的抗结核药物是（）

A.对氨基水杨酸钠

B.链霉素

C.利福喷汀

D.异烟肼

E.利福平第七十三页，共122页。一、抗生素类抗结核病药抗结核抗生素主要有氨基糖苷类的链霉素、卡那霉素；利福霉素类利福平第七十四页，共122页。9属于抗生素抗结核药是（）

A.链霉素

B.对氨基水杨酸钠

C.呋喃妥因

D.利福平

E.盐酸乙胺丁醇

第七十五页，共122页。利福霉素是用链丝菌发酵产生的抗生素，其化学结构为大环内酰胺。天然的利福霉素抗菌作用弱，稳定性差，口服吸收差，其萘环上的乙酰氧基经水解、氧化、还原即得到酚羟基取代的利福霉素，进一步改造其结构，将利福霉素与1-甲基-4-氨基哌嗪成腙得到口服吸收好、抗菌谱广、高效、长效的半合成抗结核病药利福平。以利福平为基础，开发了抑菌作用更强的利福定和利福喷丁。第七十六页，共122页。第七十七页，共122页。利福平

为鲜红色或暗红色的结晶性粉末，第七十八页，共122页。酚羟基烯希夫碱酰胺键酯键第七十九页，共122页。利福平稳定性：不稳定

1，4-二萘酚：见光变质！在碱性下氧化，在酸性下分解！被亚硝酸氧化，由橙红色变成暗红色酯键：易水解

酰胺键：易水解第八十页，共122页。用途：临床上主要用于各种结核病，也可用于治疗麻风病。与异烟肼、乙胺丁醇合用有协同作用，同时降低耐药性。哪个药片加盐酸溶解再加亚硝酸钠试液，颜色由橙色变为暗红色（）

A.链霉素

B.盐酸乙胺丁醇

C.利福平

D.苯巴比妥

E.苯妥因钠

第八十一页，共122页。麻风病是由麻风杆菌引起的一种慢性接触性传染病。主要侵犯人体皮肤和神经，如果不治疗可引起皮肤、神经、四肢和眼的进行性和永久性损害。麻风病的流行历史悠久，分布广泛，给流行区人民带来深重灾难。是一种毁容残肢的疾病第八十二页，共122页。二、合成抗结核药

合成抗结核药主要包括异烟肼、对氨基水杨酸钠、乙胺丁醇等。第八十三页，共122页。对氨基水杨酸钠芳伯氨基酚羟基第八十四页，共122页。鉴别：本品分子中含有酚羟基，其稀盐酸溶液加三氯化铁试液生成紫红色配位化合物，放置3小时，不得产生沉淀。本品可治疗各种结核病，临床上常与链霉素或异烟肼等合用，以增强疗效和减低耐药性。第八十五页，共122页。异烟肼★吡啶环含氮杂环共轭酰肼基，易水解肼基：具还原性第八十六页，共122页。稳定性：1、酰肼CONHNH-结构在酸碱性条件下均能水解生成异烟酸和游离肼，后者使毒性增加，所以变质后的异烟肼不可再供药用。★水分、重金属离子、温度、pH均可影响水解速度，因此注射用异烟肼应制成粉针剂，使用前现配。2、结构中有肼基易被氧化，遇光渐变质，应遮光、严封保存。第八十七页，共122页。异烟肼保存不当使毒性增大的原因是（）

A.遇光氧化生成异烟酸，使毒性增大

B.遇光氧化生成氮气和异烟酸铵，异烟酸铵的毒性大

C.水解生成异烟酸铵和肼，异烟酸铵使毒性增大

D.水解生成异烟酸和肼，游离肼使毒性增大

E.水解生成异烟酸和肼，异烟酸使毒性增大D第八十八页，共122页。鉴别：（1）异烟肼结构中有肼基，肼基具有还原性，与氨制硝酸银试液反应，异烟肼被氧化，生成异烟酸，同时有黑色的金属银生成，并在试管壁上生成★。（2）异烟肼可与香草醛缩合生成黄色的异烟腙结晶，第八十九页，共122页。加入氨制硝酸银试液作用，在管壁有银镜生成的药物是（）

A.环丙沙星

B.阿昔洛韦

C.利福喷汀

D.利福平

E.异烟肼

第九十页，共122页。用途：本品用于治疗各种类型的活动性结核病，因其较易透过血脑屏障，故对结核性脑膜炎疗效较好。第九十一页，共122页。盐酸乙胺丁醇乙二胺第九十二页，共122页。鉴别：本品水溶液加硫酸铜和氢氧化钠试液成深蓝色。用途：本品主要用于治疗对异烟肼、链霉素有耐药性的各型肺结核及肺外结核。第九十三页，共122页。第四节抗真菌药（熟）第九十四页，共122页。分类：按真菌感染机体的部位可为：抗浅表真菌感染药抗深部真菌感染药按药物的源分：★抗生素类抗真菌药：两性霉素B灰黄霉素合成类抗真菌药：咪康唑，酮康唑第九十五页，共122页。一、抗生素类抗真菌药可分为：★多烯类：主要对深部真菌感染有效如两性霉素B、制霉菌素等非多烯类：主要对浅表性真菌感染有效如灰黄霉素第九十六页，共122页。两性霉素B：为什么叫两性？共轭多烯酯键第九十七页，共122页。二、合成抗真菌药合成抗真菌药的结构类型有烯酸类、酚类、烯丙胺类和氮唑类。其中氮唑类抗真菌药自1970年发现克霉唑以来，发展迅速，相继开发了益康唑、咪康唑、酮康唑及氟康唑等系列氮唑类抗真菌药，用于浅表及深部真菌感染。第九十八页，共122页。克霉唑11-18

第九十九页，共122页。咪康唑11-19第一百页，共122页。酮康唑第一百零一页，共122页。氟康唑11-21第一百零二页，共122页。硝酸益康唑第一百零三页，共122页。鉴别：本品加硫酸与二苯胺试液，显深蓝色。用途：合成抗真菌药，临床上主要用于治疗念珠菌引起的阴道炎和皮肤癣。

第一百零四页，共122页。第五节抗病毒药你有没有试过长过带状疱疹呢？你是用什么药的呢第一百零五页，共122页。抗病毒药是指用于预防和治疗病毒性感染疾病的药物。按化学结构分，抗病毒药分为核苷类（阿昔洛韦）、三环胺类（金刚烷胺）和多肽类等★第一百零六页，共122页。阿昔洛韦第一百零七页，共122页。本品钠盐易溶