06-肿瘤的化学治疗

六、肿瘤的化学治疗耶鲁大学：氮芥淋巴瘤：化疗的开始。1.可治愈的肿瘤（5%）：绒毛膜上皮癌儿童急性淋巴细胞白血病、何杰金氏病、非何杰金氏病、睾丸生殖细胞癌、儿童肾母细胞瘤，神经母细胞瘤2.对于乳腺癌、骨肉瘤、软组织肉瘤和大肠癌术后的辅助化疗可提高治愈率。3.化疗效果不好的：实体瘤，如非小细胞肺癌、胃肠道癌、肝癌、胰腺癌、头颈部癌等。305肿瘤化疗在临床应用中有哪几种方式？根治性化疗对化疗敏感，可治愈或完全控制的肿瘤，用根治性化疗：绒、儿急淋、HD、NHL、睾、儿肾母，神母，疗效与剂量强度密切相关。集落刺激引子、自身骨髓移植、外周造血干细胞移植（ABMT及PBSCT）的应用，达到：高剂量、超常规剂量化疗，提高治愈率成为可能辅助化疗：指采用有效的局部治疗后，通过化疗消灭可能的微小转移灶，防止复发转移新辅助化疗：1982年Frei提出新辅助化疗的概念，在肿瘤诊断明确后给予化疗，即术前化疗，又称新辅助化疗（neoadjuvantchemotheraphy）。一般是在手术前给予2－4周期化疗，以后再手术或放疗。新辅助化疗有以下优点：①消灭微小转移灶；②有可能防止耐药细胞株的形成；③能使肿瘤缩小，便于手术；④化疗后临床和病理上的反应情况可判断预后，并为进一步选择合适的治疗方法提供依据；⑤降低肿瘤细胞的活力，减少远处播散的机会。姑息性化疗对于晚期或播散性癌症患者，通常缺乏其它有效的治疗方法，一开始就采用全身化疗，但姑息作用是有限，近期的目标是取得缓解。补救化疗（salvagechemotherapy）：一线化疗方案失败。需换用其它的二线、三线化疗方案局部化疗①胸腔内、心包腔内及腹腔内化疗治疗癌性渗液；②腰椎穿刺鞘内给药：脑膜白血病；③动脉插管化疗：肝癌、头颈癌④肿瘤内注射：307细胞增殖周期，哪些因素影响肿瘤对化疗的敏感性？细胞增殖周期：肿瘤细胞从一次分裂结束到下一次分裂结束这一间隔周期。细胞增殖周期分为四个时相：G1期为DNA合成前期：刚分裂出来的子细胞继续增大，合成RNA、蛋白质，为S期DNA的合成作准备。S期为DNA合成期：DNA不断增加，增加1倍。G2期DNA合成后期：以S期合成的DNA为模板，转录合成RNA，再翻译合成蛋白质。M期：为有丝分裂期，分裂为2个含有全部遗传信息的子细胞。在一个肿瘤群体内可有不同增殖期的肿瘤细胞。肿瘤化疗的敏感性与增殖比率、细胞周期时间和、倍增时间有关。增殖比率（growthfraction）：处在细胞增殖周期的细胞占整个肿瘤总体细胞数的百分比细胞周期时间（cellcycletime）：指肿瘤细胞分裂结束到下一次分裂结束的时间。倍增时间（doublingtime）：肿瘤细胞或体积增长1倍所需的时间。睾丸：21d、恶性淋巴瘤：25，骨肉瘤：34，HD:38，小细胞肺癌：81，肺磷癌：87，结肠腺癌：96，乳腺癌：134，肺腺癌：134。增殖比率高、细胞周期和倍增时间短的：对化疗敏感，甚至治愈。增殖比率小，细胞周期和倍增时间长的：对化疗不太敏感。即使化疗较敏感的肿瘤。敏感的增殖细胞杀灭后，原来的非增殖细胞可重新进行增殖、复发308，根据机制，抗癌药有哪几种类型？抑制DNA合成：抗代谢类：直接破坏DNA结构或与DNA结合：烷化剂、抗生素：抑制蛋白质的合成：门冬酰胺酶能造成外源性门冬酰胺缺乏，从而抑制了蛋白质的合成。抑制有丝分裂：。309什么叫时相特异性药物？什么叫时相非特异性药物？S期：MTX、6-MP、Ara-C等。M期：使有丝分裂停滞于分裂中期：VCR、VLB、秋水仙碱等，S期特异性药物与M期特异性药物均系作用于某一特定时相，通称为时相特异性药物。CCSA烷化剂，抗癌抗生素、亚硝脲类直接破坏或损伤DNA，不论细胞处于那一时相，包括G0期细胞均有杀伤作用，称为时相非特异性药物(CCNSA)310何谓药物的受体与载体？受体：存在于细胞膜上或胞浆内，特异与药物结合，引发一系列生理效应的大分子蛋白质。载体：部分药物是借助与膜上特异性的蛋白质结合，形成可逆性的复合物而通过生物膜的，在膜的另一侧分开，实现药物跨膜转运。该种膜上特异性的蛋白质称为药物的载体。311什么是耐药性？耐药性又称抗药性，一般是指病原体与药物多次接触后，对药物的敏感性下降甚至消失，致使药物对该病原体的疗效降低或无效312什么是多药耐药性（MDR）？肿瘤细胞对一种化疗药物产生耐药性后，对其它作用机制和结构不同的抗肿瘤药物产生交叉耐药性。多数针对天然药物：阿霉素、紫杉醇。多药耐药基因MDR-l又称P170糖蛋白，为一种膜转蛋白，通过ATP供能，把抗癌药从细胞内排出。钙通道拮抗剂异博定可与抗癌药竞争结合部位，逆转抗药性，但所需剂量太大，毒性限制其临床使用。大小肠、肝脾肾等解毒器官P170糖蛋白含量较高，对化疗不敏感。摄取、转运机制改变：摄取减少、外排增加。活化酶的量或活性降低；分解酶含量或活性增加；药物作用靶向酶变异、或与药物亲和力改变：topoII多柔比星抗药DNA修复机制改变：毒副作用四种药物的区别主要表现在造血和神经系统毒性的差异。骨髓抑制程度NVB最重，VCR最轻。对神经毒性：VCR的剂量限制毒性神经毒性331草酸铂大肠癌、卵巢癌有较好疗效神经毒性：剂量限制性毒性。肾脏毒性：草酸铂在推荐剂量无肾毒性，使用时无需水化。332生物反应调节剂：生物反应调节剂（biologicalresponsemodifier，BRM）。BRMS的主要着眼点在于调动宿主自身的抗癌能力，通过增强机体固有的抗癌机制来抑制，杀灭癌细胞，达到治疗肿瘤目的：①增强或恢复宿主的（特异和／或非特异性）抗肿瘤免疫的效应机制②提高肿瘤细胞对机体抗肿瘤免疫的敏感性。③抑制恶性转化，促进肿瘤细胞分化成熟。④抑制肿瘤微血管增生。BRMS分类，按照肿瘤免疫生物学原理RRMS分为：瘤苗类，单克隆抗导向治疗抗肿瘤免疫效应细胞及其细胞因子：。其它：如免疫调节剂，左旋咪唑；分化调节剂：维甲酸等。334干扰素应用的适应证和用法如何？于扰素（interferon，IFN）是介导天然免疫的细胞因子。I型干扰素包括干扰素(单核吞噬细胞)和于扰素(病毒感染的成纤维细胞产生)。有相同受体。II型干扰素又称干扰素，由T淋巴细胞和NK细胞产生。干扰素有独特受体，具有I型干扰素所没有的免疫调节作用，其抗病毒及抗细胞增殖作用较弱。DNA重组技术生产高纯度于扰素抗肿瘤机制主要为：直接抑制肿瘤细胞增殖，免疫调节作用，诱导分化抗肿瘤血管生成。干扰素常用于下列疾病：毛细胞白血病。慢性粒细胞白血病肾癌。黑色素瘤。卡波西肉瘤及非何杰金淋巴瘤。多发性骨髓瘤335自细胞介素2(IL－2）的应用范围如何？IL－2是T淋巴细胞自泌性生长、扩增的主要生长因子。对NK细胞有激活作用，对细胞毒T细胞前体细胞及B细胞的分化有促进作用。副作用：血管渗漏综合征有关。由于毒性严重，高剂量IL—2的使用受到限制。恶性黑色素瘤和肾癌，IL－2和淋巴因子激活的杀伤细胞（LAK细胞）合用，有效率增加IL－2对恶性淋巴瘤，急性髓性白血病和小细胞肺癌可能有一定疗效。336肿瘤坏死因子的应用范围如何？肿瘤坏死因子（TNF）包括来自巨噬细胞的TNF-。T淋巴细胞和NK细胞的TNF-。低浓度：免疫调节、炎性介质作用。高浓度：进人血液循环可引起全身反应、对肿瘤细胞产生细胞毒作用。限制剂量毒性主要是低血压和全身症状。局部给药方法，其疗效令人鼓舞恶性腹水，恶性黑色素瘤、高度恶性软组织肉瘤。337肿瘤基因治疗的策略和方法是什么？策略：基因插入、基因表达调控。基因插入：目的基因插人效应T淋巴细胞、改善抗肿瘤效果。插人肿瘤细胞，以增加肿瘤细胞免疫源性，提高机体抗肿瘤免疫插入抑癌基因使恶性细胞递转为非恶性表型。基因表达调控：通过基因调控方法抑制细胞过度增殖（如应用反义核昔酸等）。肿瘤基因治疗方法主要有：免疫基因治疗：细胞因子基因转染免疫效应细胞：提高效应细胞的抗肿瘤能力；肿瘤基因修饰：MHCI类或II类抗原、B7基因导入肿瘤、增加免疫原性，；反义基因治疗：cDNA抑制或封闭癌基因表达。抑癌基因治疗：野生P53导入肿瘤或拮抗异常P53，逆转恶性表型；自杀基因治疗：HSV-TK或增敏基因导人肿瘤细胞，能使低毒或无毒的药物前体转变为细胞毒药物，选择性地杀伤肿瘤细胞；药耐基因治疗：MDR1导人造血干细胞，增加对化疗药物耐受性338如何应用左旋咪唑？左旋咪唑（levamisole）作为生物反应调节剂促T细胞增生及增加其细胞毒作用。促单核的吞噬作用和趋化性。增中性粒吞噬和趋化。促IL－1产生，促单吞的MHCI和II类抗原产生常规剂量为150mg／m2，l／日，连续3天／2周。339与乳腺癌有关的生长因子有哪些？有何临床意义？TGF、）、EGF、FGF、IGF等。EGF受体的单克隆抗体，能抑制乳腺癌细胞生长，并能加强ADM作用。erbB－2是EGF受体家族，乳腺癌erbB—2过度表达，与耐药有关，erbB—2已成为抗体导向治疗的靶点。抗erhB－2抗体能抑制肿瘤生长。三苯氧胺则能显著降低血浆IGF－l水平，并使IGF结合蛋白增加，对三苯氧胺耐药的乳腺癌细胞IGF－1和IGF－1R增加。340血管生成与乳腺癌的关系如何？用于抑制乳腺癌血管生长的药物有哪些？苏拉明。干扰素：有抗血管生成作用，并成功地用于治疗婴儿血管瘤。三苯氧胺：烟曲霉素的合成类似物：AGM－1470对血管内皮细胞有选择性抑制作用联合应用AGM－1470与另一血管生成抑制剂戊聚糖多硫化物（PPS）具有更强的抑制血管生成作用。341淋巴结阳性的乳腺癌患者如何选择术后辅助治疗？对于绝经前患者，术后辅助化疗仍为首选。多数CMF方案，在6个月内化疗6周期。蒽环类药物（如ADM）对晚期乳腺癌具明显疗效。淋巴结转移>4个应考虑使用含ADM类药的联合化疗方案。淋巴结转移>10个，无病生存率仅为15％－31％，有必要研究新的治疗途径或辅助化疗方案，如提高剂量强度，高剂量化疗等。50岁以上患者：三苯氧胺可使年复发率和死亡率分别降低30％和19％。对腋窝淋巴结转移阳性和ER阳性的绝经后患者标准辅助治疗：TAM：口服10－20mg，每日两次，服药至少2年。对腋淋巴结转移数目较少（l－3个），绝经时间较长的患者，可单用TAM，而淋巴结转移多，或ER阴性的，可化疗或三苯氧胺合并化疗。342对腋窝淋巴结阴性的乳腺癌病人，是否行辅助治疗？腋淋巴结阴性的早期乳腺癌病例，应严格掌握术后辅助治疗适应证。（1）肿瘤大小：直径＞2.5cm应考虑作术后治疗。（2）组织病理学浸润性导管癌或小叶癌的复发率明显高于粘液癌、乳头状癌和原位癌。（3）ER阳性：50％－80％。阳性、阴性对三苯氧胺治疗的有效率分别为60％和10％左右。（4）组织蛋白酶D：可消化基底膜、细胞基质及结缔组织，有助于癌细胞浸润与转移。（5）DNA倍体和S期细胞数目：双倍体（正常DNA）与非整倍体（异常DNA）病人的生存率分别为95％和65％。另外，S期细胞少的病无病生存时间明显长于高增殖率病人（6）其它EGF、癌基因、抑癌基因、脉管受侵、淋巴结与骨髓微小转移等骨髓微转移为一独立的预后因素，在肿瘤直径＜2cm的病人，则为最有价值的预后因素。344何为新辅助化疗？有何临床意义？1982年Frei提出新辅助化疗的概念，即术前化疗，又称新辅助化疗（neoadjuvantchemotheraphy）。一般是在手术前给予2－4周期化疗，以后再手术或放疗。新辅助化疗有以下优点：①消灭微小转移灶；②防止耐药细胞形成；③使肿瘤缩小，便于手术；④化疗后临床和病理上的反应情况可判断预后，并为进一步选择合适的治疗方法提供依据；⑤降低肿瘤细胞的活力，减少远处播散的机会。III期乳腺癌（又称局部晚期或局部进展期乳腺癌）单纯手术效果差，故新辅助化疗最早用于III期病人的试验治疗。346对晚期转移性乳腺癌（MBC），应该选择哪些内分泌治疗？对绝经后MBC，如肿瘤部位对生命不构成威胁，首TAM。如果三苯氧胺治疗有效后复发或转移，可选用二线（孕激素：甲孕酮MPA、甲地孕酮MA，）或三线内分泌治疗（芳香化酶抑制剂：氨基导眠能（AG））如果三苯氧胺治疗无效，则应考虑改用化疗。绝经前MBC：标准内分泌治疗方法：卵巢切除术，必要时可试用三苯氧胺绝经前MBC：黄体生成素释放激素拮抗剂（LHRH）：戈舍瑞林、亮丙瑞林等可能优于TAM和卵巢切除术。达到药物性卵巢切除。 347如何选择芳香化酶抑制剂治疗晚期乳腺癌？第一代芳香化酶抑制剂：氨基导眠能（AG）第二代芳香化酶抑制剂：富美坦第三代芳香化酶抑制剂：瑞宁得，来曲唑抑制肾上腺分泌的雄激素转变为雌激素，从而降低雌二醇水平，达到治疗乳腺癌的目的。不适用于绝经前病人，因其不能显降低这类病人的雌激素水平。348男性乳腺癌的治疗方法与女性乳腺癌相同吗？乳腺癌占全部乳腺癌的1％，约为男性恶性肿瘤的0.1％。ER阳性率较女性高，男性晚期病例应用内分泌治疗，效果比女性乳腺癌为好。传统治疗：双侧睾丸切除，目前应用TAM对腋淋阳性：化疗和内分泌治疗；对腋淋阳性ER阴性：宜用化疗。MBC晚期病例，男性比女性对激素治疗的效果可能更好。353近年来各型肺癌的发生率有变化吗？总体肺癌发病上升，鳞癌比率下降，肺腺癌所占比率上升。355何谓隐性肺癌？临床上如何处理？隐性肺癌是指对原发肿瘤大小无法估计，在支气管分泌物中找到癌细胞，但在影像学或支气管镜检查未发现癌症。356肺癌有无特异的肿瘤标志物？超氧化物歧化酶（SOD）神经特异性烯醇化酶（NSE）：是小细胞肺癌首选标志物，可作为鉴别小细胞肺癌和非小细胞肺癌的指标。NSE既可用于小细胞肺癌的诊断，又用于监测治疗反应。胃泌素：小细胞肺癌的特异性和准确率高，可鉴别非小细胞肺癌。癌胚抗原（CEA）：血清铁蛋白（SF）。鳞状细胞癌抗原（SCC）CYFRAZI－l：非小细胞肺癌首选标记物358基因标志在肺癌诊断中的意义？myc和ras抑癌基因为P53基因、Rb基因407胰腺癌的化疗及姑息治疗原则是什么？FAM方案：5-FU、ADM/或EPI、MMC。SMF方案：STT、MMC、5-FU。408我国恶性淋巴瘤的流行病学特点如何？ML的发病率及死亡率以沿海及中部地区比内地为高。高峰在40岁左右，在欧美诸国则多呈双峰现象。HD占比例约10％，明显低于欧美诸国（40％）。NHL，①滤泡型所占比例很低，弥漫型占绝大多数；③T细胞型淋巴瘤占30％以上，而欧美诸国则较低（7％－ZI％）我国ML中之不利方面较西方国家为多，此对ML的预后，有较大影响。410恶性淋巴瘤的临床分期的演进及应用如何？目前临床医师多使用AnnArbor分期，适当结合Cotsward分期，或结合NCI对NHL中、高度的不利因素。神经胶质瘤最有效的单药及联合方案是什么？BCNU（卡莫司汀，卡氮芥，氯乙亚硝脲）是其最有效的药物。联合化疗方案是PCV（PCB＋CCNU＋VCR）。420骨肉瘤综合治疗的要点是什么？原则上骨肉瘤在早期应尽可能手术切除。手术失败主要原因：很快出现肺转移，辅助化疗：应选择肿瘤在体内负荷很低时开始，这样有可能根除微小转移灶。术前化疗：一般于活检确诊后开始。有以下优点：消灭微小转移有可能防止耐药细胞株的形成缩小肿瘤，便于手术；化疗后临床和病理上的反应情况可判断预后．为进一步选择合适的治疗方法提供依据；降低肿瘤细胞的活力，减少远处播散的机会。目前已有资料说明其远期结果优于单做术后化疗。术前化疗方法有静脉给药和动脉灌注。动脉灌注法的局部药物浓度高，可最大限度地杀伤肿瘤细胞，从而增加原发肿瘤的疗效，对保留肢体，避免截肢有益。术前化疗使骨肉瘤对化疗的反应分为4度：50－95－100I度：化疗后肿瘤破坏＜50％；II度：肿癌破坏50%一95％之间；III度：肿瘤破坏＞95％；IV度：肿瘤破坏达100％。可根据分度以决定术后化疗药物选择及估价预后。凡I、II度属于反应不好，预后差，III、IV度则反应好。421骨肉瘤如何根据术前化疗反应而决定术后化疗方案？对骨肉瘤病人，根据术前化疗对原发肿瘤的组织学反应而决定术后化疗方案的称为Tailoring术后化疗423对软组织肉瘤最有效的单药及联合化疗方案是什么？含蒽环类药（如ADM）和IFO的联合化疗方案：是最有效的方案联合化疗方案：IFO＋VP16最有希望的方案之一。高剂量化疗和全身放疗合并自体骨髓移植（ABMT）。424化疗在尤文肉瘤综合治疗中的作用是什么？尤文肉瘤对放、化疗非常敏感，治疗应采用以化、放疗为主的综合治疗。化疗是主要治疗手段，最有效的药物是CTX、VCR、ADM、ACD。常用三药联合方案：VCR、ACD、CTX，但仍有部分病例发生肺转移。四药方案：VCR、CTX、ACD、ADM明显优于三药方案采用了以化、放疗为主的综合治疗，5年生存率从10％增加至60％以上。426何谓APUD细胞系和APUD瘤？APUD细胞（amineand／oramineprecursoruptakeanddecarboxylationcell）即含胺和／或胺前体摄取和脱羧细胞。起源：胚胎期神经外胚层的神经嵴或神经板，细胞化学：摄取胺前体（5一羟色胺酸、多巴等）、脱羧，功能上：合成和分泌胺类和肽类激素的功能。形态：发达的线粒体和内质网，还有带膜的神经分泌颗粒（含胺或肽类激素）此类细胞广泛分布于各类组织，而以中枢神经系统，内分泌腺及胃肠道最为突出，各种组织中的APUD细胞总称为APUD细胞系（APUDCellLine）。429Welbourn按综合征等对APUD瘤如何分类？正分泌APUD综合征（orthoendocrineAPUDsyndrom）即肿瘤组织分泌正常的细胞产物。如卓－艾氏综合征（胃泌素瘤），WDHA综合征（血管活性肠肽瘤即VIPomd，类癌综合征（类癌即serotoninoma或carcinnoid）等。副分泌APUD综合征（paraendocrineAPUDsyndrom）肿瘤组织分泌非正常部位的胺类或肽类激素，而正常精况下这些激素应由其他特定的ApUD细胞合成、分泌。如异位ACTH综合征。431多发性内分泌肿瘤有何特点？何谓MEN综台征？是具有有明显家族倾向的常染色体显性遗传性病有两个或两个以上内分泌腺功能性肿瘤同时或相继发生，产生多种与所在腺体相同或完全不同的激素或类激素物质，引起非常复杂多变的内分泌症候群――多发性内分泌肿瘤综合征（multipleendocrineneoplasiasyndrom），即MEN综合征。①MEN-I。②MEN-IIa；③MEN-IIb（MEN-III），＠MEN-I、II混合型。MEN－IMEN-IIaMEN-IIb型(MEN-III型）MEN-I、II混合型Wermer综合征甲状旁腺瘤垂体瘤胰岛细胞瘤又称Sipplesyndrom。甲状腺髓样癌、嗜铬细胞瘤甲状旁腺疾患。多发性粘膜神经瘤综合征。甲状腺髓样癌肾上腺嗜铬细胞瘤。多发性粘膜神经瘤嗜铬细胞瘤合并：胰岛细胞瘤垂体腺瘤类癌436什么是肿瘤伴随综合征和异位性内分泌综合征？肿瘤伴随综合征：原来不产生激素的组织所发生的肿瘤，特别是恶性肿瘤，具有产生和分泌“异位激素”或其他生理活性物质的功能，表现出内分泌紊乱的症状及皮肤、神经肌肉、骨关节、胃肠道、血液、免疫等方面的异常。这些症状和体征是谓肿瘤伴随综合征（paraneoplasticsyndrom），又可译为副肿瘤综合征。凡有肿瘤伴随综合征的肿瘤称为功能性肿瘤（functioningtumor）功能性肿瘤也就是产生异位激素或其他生理活性物质（活性胺、酶等）的肿瘤。异位激素综合征：（ectopichormonesyndrome,EHX）广义上又称为“异位性内分泌综合征”。其定义：某些恶性肿瘤除直接侵蚀和转移引起的症状外，还可出现由于非正常部位产生的一种或多种激素或激素样物质所引起的内分泌征候群，该症候群称异位性内分泌综合征（ectopichormonesyndrome,EHX）。这些肿瘤又称产生异位激素的肿瘤（ectopichormoneproducingtumors）448皮肤病损可由哪些内分泌肿瘤引起？黑棘皮病皮肤炎见于肺癌、乳腺癌、胃癌等。449与肿瘤有关的神经肌肉综合征有哪些？肌无力综合征主要见于肺小细胞癌肿瘤伴随神经系统综合征以卵巢癌和肺癌较多见。450与肿瘤有关的骨关节病变有哪些？主要为作状指（趾）、肥大性骨关节病。主要见于肺癌，又称肺原性骨关节增生（HPO）。影响麻醉效果的肿瘤化疗及放疗的毒性反应有哪些？呼吸系统的损害①抗代谢药物：氨甲