药理学教学课件：第一章 药理学总论―绪言

2药理学理论课内容总论：包括绪言、药物代谢动力学、药物效应动力学及影响药物作用因素。各论：分为七大单元，包括传出神经系统药物、中枢神经系统药物、心血管系统药物、作用于血液、呼吸、消化等系统的药物、影响免疫功能药物、内分泌系统药物、化学治疗药物。3

●绪言

●药物代谢动力学

●药物效应动力学

●影响药物效应的因素

总论主要学习内容4

目的要求

掌

掌握药理学基本概念，药动学研究的主要内容和特点，药效学研究的主要内容和特点。熟悉药理学研究方法，新药研究过程，药物消除动力学的特点，药物的作用机制。了解药理学发展史，体内药量-时间关系，受体类型和调节，影响药物作用的因素。第一章药理学总论―绪言

6一、药理学的性质和任务1.基本概念

药物（drug）药理学（pharmacology）2.研究内容药物效应动力学（pharmacodynamics）药物代谢动力学（pharmacokinetics）83.学科任务阐明药物作用和机制研究开发新药为其他生命科学研究提供科学依据和方法

94.

药理学的实验方法：实验药理学方法实验治疗学方法临床药理学方法

105.学习方法和要求理论联系实际重视药理实验分类归纳联系以前知识

11二、药理学的发展简史12古代《神农本草经》我国最早的药书《新修本草》我国和世界最早的药典《本草纲目》《本草纲目拾遗》1500BC,埃及,亚伯斯古医籍（Eberspapyrus）1500BC，印度草医学

13近代1804年德国F.W.Serturner从阿片中提取出吗啡，并在狗身上证明其镇痛作用1820年德国

R.Buchheim写出了第一本药理学教科书1829年法国F.Magendie用青蛙实验确立了士的宁的作用部位在中枢神经系统的脊髓部位1909年德国R.Ehrlich发现砷凡纳能治疗梅毒，开创了应用化学药物治疗传染病的新纪元1935年德国G.Domagk在研究中发现，磺胺药百浪多息能治疗细菌感染1940年，英国H.W.Florey在A.Fleming研究的基础上，从青霉菌培育液中提出了青霉素，从而进入了抗生素的新时代14药理学向微观发展深入研究药物分子与生物大分子之间的相互作用

受体分子结构研究应用DNA重组技术，生产出基因工程药物。

现代15三、新药开发与研究

新药：是指化学结构、药品组分或药理作用不同于现有药品的药物。未曾在中国境内上市销售的药品。已上市药品改变剂型、改变给药途径、增加新适应证亦属新药范围。16第一步：临床前研究动物第二步：临床研究人

Ⅰ期（PhaseI）：初步的人体药理学及安全性评价Ⅱ期（PhaseII）：随机盲法对照试验III期（PhaseIII）：扩大的多中心随机对照临床试验第三步：上市后药物监测

Ⅳ期（PhaseIV）：上市后监测或售后调研

17TheLongRoadtoaNewMedicineTheLongRoadtoaNewMedicine合成筛选I期临床试验II期临床试验III期临床试验临床前安全有效性药物制剂候选化合物初步安全有效性研究设计申请证书上市ideaDrugdevelopmentandapproval

InvitrostudiesPreclinicaltestingAnimaltestingClinicaltrialsAverageyears1to5years2to10years1yearPost-marketingsurveillance(Phase4)Phase1–normalvolunteers:safety,pharmacokinetics

Phase2–selectedpatients:therapeuticefficacy,doserangePhase3–largepopulationsofselectedpatients:therapeuticefficacy,safetyindoubleblindstudiesLong-termtoxicitystudies19国际新药研发现状开发一个新药所需的时间：10-15年开发一个新药的花费：世界各国新药所占的份额：我国自2008年开始重大新药创制科技专项启动预算投入66亿元

年份花费2006$13.18亿2001$8.02亿1987$3.18亿1975$1.38亿国家百分比美国62.5欧洲17.0日本20.020FoodandDrugAdministration(FDA，USA)SinoFoodDrugAdministration(SFDA，China)goodlaboratorypractice

(GLP)goodclinicalpractice(GCP)goodmanufacturepractice(GMP)药品管理与监控第二章药物代谢动力学

pharmacokinetics23第一节

药物分子的跨膜转运第二节药物的体内过程第三节房室模型

第四节药物消除动力学

第五节体内药物的药量-时间关系

第六节药动学重要参数

第七节药物剂量的设计和优化

思考题第一节

药物分子的跨膜转运25一、药物通过细胞膜的方式

（一）滤过

（二）简单扩散

（三）载体转运

26（一）滤过（filtration）

水溶性小分子药物通过细胞膜的水通道，受流体静压或渗透压的影响27（二）简单扩散

脂溶性物质直接溶于膜的类脂相而通过特点：转运速度与药物脂溶度成正比顺浓度差，不耗能。转运速度与浓度差成正比转运速度与药物解离度(pKa)有关

281.被动转运简单扩散，滤过，易化扩散被动转运的特点：顺浓度差不耗能292.pKa是弱酸性药物解离常数的负对数（即药物在溶液中50%离子化时的pH值，各药有固定的pKa值）

303.离子障（iontrapping）

分子极性低，疏水，溶于脂，易通过膜离子极性高，亲水，不溶于脂，不易通过膜pH和pKa决定药物分子解离多少

药物解离型非解离型生物膜

非解离型pKapH32体液pH对弱酸弱碱类药物被动转运的影响弱酸类药物：Handerson-Hasselbalch公式弱碱类药物：33分子型离子型

离子型/分子型血浆pH=7.4胃液pH=1.4[HA]1[A-]10099%[HA]1[A-]0.00010.01%例：某弱酸性药物pKa=5.4344.pH对药物转运的影响

当生物膜两侧的pH不等时，通过改变药物解离型和非解离型的比值而影响其转运某一酸性药是在胃内容易吸收呢？还是在肠道内容易吸收呢？为什么？弱酸性药物在pH为酸性环境中，非解离型多，容易跨膜转运；而在碱性环境中，解离型多，不容易跨膜转运

酸酸碱碱促吸收酸碱碱酸促排泄35（三）载体转运1.主动转运（activetransport）需依赖细胞膜内特异性载体转运逆浓度梯度，耗能特异性（选择性）饱和性竞争性362.易化扩散（facilitateddiffusion）在膜蛋白的帮助下物质从高浓度侧向低浓度侧跨膜转运需特异性载体顺浓度梯度，不耗能37膜动转运

大分子物质转运,有膜的运动1.胞饮2.胞吐38二、影响药物通透细胞膜的因素

1.药物的性质2.药物的解离度和体液的pH3.细胞膜的性质和面积

面积×通透系数通透量=（C1-C2）×--------------------

厚度4.血流量的改变

第二节药物的体内过程40一、吸收(absoption)

（一）口服

1.影响因素：饮水量、是否空腹、胃肠蠕动、pH、药物颗粒大小

2.首关消除（firstpasselimination）

指有些经胃肠道吸收的药物首次通过肝脏时就发生代谢转化，使进入全身血液循环的有效药量减少意义：①首关消除越高，生物利用度越低②舌下、直肠给药可避免首关消除42（二）吸入：气态麻药、治疗性气体、容易气化的药物（三）局部用药：在皮、眼、鼻、咽、阴道等局部用药而产生局部作用。（四）舌下给药：

可避免首过消除，如硝酸甘油

（五）注射给药：iv：intravenousim：intramusculosasc：subcutaneousia：intra-arterial44二、分布(distribution)

（一）药物与血浆蛋白结合

①暂时失去药理活性②分子量大不易转运③有饱和限度④有竞争抑制现象PrA+B→PrB+A

Pr华法林保泰松Pr保泰松＋华法林出血

＋45（二）器官血流量：血流量大易分布；硫喷妥钠的再分布（血→脑→脂肪，故苏醒快）

（三）与组织细胞的结合

I→甲状腺

（四）体液的pH和药物的解离度升高血液的pH可使弱酸性药物由细胞内向细胞外转运。如:弱酸性药物巴比妥中毒

46（五）特殊屏障1.血脑屏障（blood-brainbarrier，BBB）

血-脑、血-脑脊液、脑脊液-脑

2.胎盘屏障(placentalbarrier)3.血眼屏障（blood-eyebarrier）47三、代谢（metabolism）

（一）药物代谢的作用：特点：1.作用降低或消失；2.部分作用或毒性可增高PD，parkinson’sdiseaseL-DOPA----DOPA48（二）代谢部位：主要是肝脏，另外胃肠道、肺等也可代谢药物

（三）代谢方式：氧化、还原、水解、结合

（四）肝药酶：

细胞色素P450

肝药酶诱导剂肝药酶抑制剂4951四、排泄

（一）肾脏排泄①尿液的pH可影响药物的排泄②肾功能受损时（二）消化道排泄：

肝肠循环：（三）其他：乳汁、肺、唾液等

52第三节房室模型

一室模型二室模型

三室模型第四节药物消除动力学

54一级消除动力学（恒比消除）

Ct=C0e-ket

特点：

①药物衰减按恒比衰减②药物浓度越高消除量越大③药物的半衰期恒定不变④经5个半衰期后体内药量基本消除干净55零级消除动力学（恒量消除）

Ct=C0–kt特点：

①药物消除按恒量衰减②药物的半衰期不恒定③少数药物开始可为零级，随后按一级消除第五节体内药物的药量-时间关系

57一、一次给药的药-时曲线下面积

最低有效浓度5859给药途径与药时曲线

60二、多次给药的稳态血浆浓度

稳态浓度Css：进入体药量和从体内消除药量相等时的血浆药物浓度

1.静脉恒速点滴时血药浓度可平稳地达到Css2.定时等量给药时，经4-5个半衰期可达到Css

第六节药动学重要参数

62一、半衰期（halflife，t1/2）

1.t1/2与浓度无关，为恒定值按一级动力学消除t1/2为一常数t1/2=0.693/k零级消除动力学t1/2=C0/2k02.根据t1/2可参考确定给药的间隔时间3.按一级动力学消除的药物，经5个t1/2后体内药物基本消除干净。4.按1个t1/2给药一次，经4-5个t1/2可基本达到稳态血药浓度5.肾功不良者，t1/2可延长63二、清除率

(clearance，CL)

单位时间内多少容积血浆中的药物被清除CL=CL肾脏＋CL肝脏＋CL其它CL=A/AUC

A：体内药物总量64三、表观分布容积（Vd）

当药物在体内分布达平衡时，体内药量和血药浓度之间比例参数

Vd=A/C0

65四、生物利用度

经任何给药途径给予一定剂量的药物后达到全身血循环内的药物相对量和速度

生物利用度（F）=A/D×100%绝对生物利用度：F=(AUC